RU2268889C2 - Применение производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина g - Google Patents
Применение производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина g Download PDFInfo
- Publication number
- RU2268889C2 RU2268889C2 RU2001103647/15A RU2001103647A RU2268889C2 RU 2268889 C2 RU2268889 C2 RU 2268889C2 RU 2001103647/15 A RU2001103647/15 A RU 2001103647/15A RU 2001103647 A RU2001103647 A RU 2001103647A RU 2268889 C2 RU2268889 C2 RU 2268889C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydroimidazo
- oxo
- thiopropyl
- pyrazine
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 title description 7
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 claims description 6
- 230000008827 biological function Effects 0.000 claims description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 claims description 6
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 6
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000036737 immune function Effects 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 claims description 6
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 claims description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 abstract 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 13
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 10
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 10
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 6
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 4
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGAXELQRATLJP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)CBr XMGAXELQRATLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BOTPEONKTLJMSH-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanal Chemical compound SC[C@H](N)C=O BOTPEONKTLJMSH-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTZBRWWGJFKDB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CN(CCNC2CCO)C2=N1 MMTZBRWWGJFKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 0 CCCC[C@@](C1)N(CCNC2(SC)SCC(*)C2=O)CCN1C(c1c(cccc2)c2ccc1)=O Chemical compound CCCC[C@@](C1)N(CCNC2(SC)SCC(*)C2=O)CCN1C(c1c(cccc2)c2ccc1)=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=NC=CN21 MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- MASXKPLGZRMBJF-MVSGICTGSA-N mastoparan Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O MASXKPLGZRMBJF-MVSGICTGSA-N 0.000 description 1
- 108010019084 mastoparan Proteins 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/88—Lyases (4.)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается применения производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G, к новым производным цистеина и фармкомпозиции на их основе. Производные цистеина, в частности, включают: бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин]-дисульфид, бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(1-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-7-ил]дисульфид. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G. Такими заболеваниями являются, в частности, заболевания, связанные со следующими биологическими функциями или нарушениями: обоняние, вкусовые ощущения, световое восприятие, нейротрансмиссия, нейродегенерация, функционирование эндокринных и экзокринных желез, аутокринная и паракринная регуляция, артериальное кровяное давление, эмбриогенез, доброкачественная клеточная пролиферация, онкогенез, вирусная инфекция, иммунологические функции, диабет, ожирение, и доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания.
Протеины G фактически представляют собой структурную ассоциацию трех различных субъединиц, называемых α, β и γ, однако функционируют как диссоциирующие частицы, образованные, с одной стороны, субъединицами α и, с другой стороны, димерами β/γ.
Протеины G участвуют в передаче сигналов с поверхности клетки за счет своего взаимодействия с рецепторами семи трансмембранных доменов к внутренней части через посредство различных эффекторов, включающих аденилатциклазу, фосфолипазу С или ионные каналы. Фермент аденилатциклаза генерирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) (см. Gilman A.G., Biosci. Rep., 15, 65-97 (1995)). Также известно, что для активации аденилатциклазы необходимо, чтобы протеины G временно находились в гетеротримерной форме, т.е. форме, в которой мономер, образованный субъединицей α, ассоциирован с димером, образованным субъединицами β и γ. Только в этом состоянии сигнал с поверхности клетки может активировать субъединицу а протеина G, которая после диссоциации может модулировать аденилатциклазу и модулировать продукцию цАТФ.
Также известно, что димеры β/γ могут активировать непосредственно эффекторы, приводящие к активации киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERKs), или МАР-киназ. Было показано наличие прямой связи между субъединицами β/γ и киназами src или src like (см. Gut kind J.S., J.Biol. Chem., 273, 1839-1842 (1998)).
Кроме того, показано, что бактериальные токсины, такие как Vibrio cholera и Bortella pertussis, пептиды, такие как мастопаран и сурамин, непосредственно модулируют активность протеинов G (см., Freissmuth M., Boehm S., Beindl W. и др., Mol. Pharmacol., 49, 602-611 (1996); Boehm S., Huck S., Motejlek А., и др., Journal of Neurochemistry, 66, 1019-1026 (1966); Cachero T.G., Rigual R., Rocher А. и Gonzaiez С., Eur. J. Neurosci., 8, 2320-2327 (1996); Danilenko M., Worland P., Carlson В., Sausviile E.A. и Sharoni Y., Biochem. Biophys. Res. Commun., 196, 1296-1302 (1993); Beindl W., Mitterauer Т., Hohenegger M., Ijzerman A. P., Nanoff С. и Freissmuth M., Mol. Pharmacol., 50, 415-423 (1996)).
Холерный токсин, например, модифицирует субъединицу αs протеина G за счет присоединения аденозиндифосфатрибозы (АДФ-рибозы), происходящей от никотинамид-аденин-динуклеотида (НАД), к специфичному аргининовому акцепторному сайту. Это полностью блокирует активность гуанозинтрифосфатазы (GTPase), что провоцирует продолжительную стимуляцию ее следующего эффектора, аденилатциклазы, и приводит к сверхпродукции цАМФ.
Негативный эффект повышенного количества цАМФ также известен и, в частности, он проявляется на уровне следующих биологический функций и нарушений: обоняние, вкусовые ощущения, световое восприятие, нейротрансмиссия, нейродегенерация, функционирование эндокринных и экзокринных желез, аутокринная и паракринная регуляция, артериальное кровяное давление, эмбриогенез, доброкачественная клеточная пролиферация, онкогенез, вирусная инфекция и иммунологические функции, диабет и ожирение.
Заявитель в настоящее время нашел, что некоторые производные цистеина, а именно соединения общей формулы (А):
соответствующей частичным формулам (А1) и (А2)
в которых:
Х означает R12 и Y означает R8, или Х и Y входят в состав шестичленного цикла, причем совокупность X-Y означает радикал -СН(R8)-CH(R9)-;
R1 означает Н, низший алкил или низшую алкилтиогруппу;
R2 и R3 независимо означают Н или низший алкил;
R4 означает Н2 или О;
R5 означает Н или один из следующих радикалов: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, низший арилалкил, гетероциклический или низший алкилгетероциклический радикал, причем эти радикалы в случае необходимости могут быть замещены радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из низшего алкила, -О-R10, -S(O)mR10 (где m означает 0, 1 или 2), -N(R10)(R11), -N-C(O)-R10, -NH-(SO2)-R10, -CO2-R10, C(O)-N(R10)(R11) и -(SO2)-N(R10)(R11);
R6 и R7 независимо означают Н, радикал -С(О)-NH-CHR13-CO2R14 или один из следующих радикалов: низший алкил, арил, низший арилалкил, гетероциклический или низший алкилгетероциклический радикал, причем эти радикалы в случае необходимости могут быть замещены радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из ОН, низшего алкила или алкоксила, N(R10)(R11), COOH, CON (R10)(R11) и галогена;
или R6 и R7 вместе образуют арил или гетероциклический радикал;
R8 и R9 независимо означают Н или один из следующих радикалов: низший алкил, арил, низший арилалкил, гетероциклический или низший алкилгетероциклический радикал, причем эти радикалы в случае необходимости могут быть замещены радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из ОН, низшего алкила или алкоксила, N(R10) (R11), COOH, CON(R10)(R11) и галогена;
или R8 и R9 вместе образуют арил или гетероциклический радикал;
R10 и R11 независимо означают Н, арил или гетероциклический радикал, или низший алкил, низший арилалкил или низший алкилгетероциклический радикал;
R12 означает NR9, S или О;
R13 означает низший алкил, возможно замещенный радикалом, выбираемым среди следующих радикалов: низший алкил, -OR10, -S(O)mR10 (где m означает 0, 1 или 2) и -N(R10)(R11);
R14 означает Н или низший алкил;
или соединения общей формулы (В):
в которой:
W1 означает остаток, происходящий от цистеина в восстановленной или невосстановленной форме;
Ar означает радикал, происходящий от аминобензойной кислоты, ароматическое ядро которой может быть замещено;
W2 означает остаток аминокислоты, предпочтительно алифатической аминокислоты;
или соединения общей формулы (С):
в которой:
Z1 означает низший алкил;
Z2 и Z3 оба означают Н или же Z2 и Z3 вместе образуют цепь из 2-4 звеньев, выбираемых среди радикалов -С(О)-, -CH2-, -CH(NH2)-и -S-, при условии, что два последовательных звена не могут одновременно являться -С(O)-;
при условии, что соединения общей формулы (С) также могут находиться в форме димеров, когда радикал Z2 означает атом водорода, который может быть удален путем окисления;
или фармацевтически приемлемая соль соединения общей формулы (А), (В) или (С);
могут быть использованы для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G.
Под низшим алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под гетероциклическим радикалом понимают радикал, образованный одним или несколькими циклами и включающий по крайней мере один гетероатом. Под низшим арилалкилом, алкилгетероциклическим радикалом, алкилтиогруппой или алкоксилом понимают радикалы, алкильная часть которых имеет вышеуказанное значение.
Радикал Ar, входящий в формулу (В), предпочтительно может быть замещен алкилом с 1-6 атомами углерода или арилом, причем эти алкильный и арильный радикалы сами по себе также могут быть предпочтительно замещены алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фтором, хлором, бромом. Арил, предпочтительно фенил, сам также может быть замещен алкилом.
Соединения общей формулы (В) предпочтительно еще являются такими, в которых Ar означает радикал, происходящий от аминобензойной кислоты, ароматическое ядро которой замещено фенилом, и W2 означает остаток алифатической аминокислоты.
Для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G, в особенности могут быть использованы следующие соединения:
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-бутил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(1-метилпропил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 1-[2(R)-амино-3-меркаптопропил]-2(S)-н-бутил-4-(1-нафтоил)пиперазин;
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(метоксифенил)-8-(1-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин]дисульфид;
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин]дисульфид;
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(1-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-7-ил]дисульфид;
- соединение формулы (VII):
- соединение формулы:
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилметокси)метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(1-фенилметокси)этил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]-пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин в димерной форме;
- и 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилсульфонилэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]-пиразин;
или фармацевтически приемлемая соль одного из этих соединений.
Предпочтительно используют одно из следующих соединений согласно изобретению:
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин]дисульфид (I);
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(1-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-7-ил]дисульфид (II);
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин (III);
- соединение формулы (IV):
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-бутил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин (V);
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(метоксифенил)-8-(1-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо-[1,2а]пиразин]дисульфид (VI);
- соединение формулы (VII):
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(1-метилпропил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 1-[2(R)-амино-3-меркаптопропил]-2(S)-н-бутил-4-(1-нафтоил)пиперазин;
- или фармацевтически приемлемую соль одного из этих соединений.
Более предпочтительно используют одно из следующих соединений согласно изобретению:
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимида-зо[1,2а]пиразин]дисульфид (I);
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(1-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-7-ил]дисульфид (II);
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин (III);
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-бутил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин (V);
- соединение формулы (VII):
- или фармацевтически приемлемую соль одного из этих соединений.
Наконец, в высшей степени предпочтительными являются следующие соединения:
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин]дисульфид (I);
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(1-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-7-ил]дисульфид (II);
- или фармацевтически приемлемая соль одного из этих соединений.
Изобретение, следовательно, относится прежде всего к применению соединений общей формулы (А), (В) или (С), таких, как указанные выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G. В частности, изобретение относится к применению вышеуказанных ингибиторов для получения лекарственных средств в целях лечения заболеваний, связанных со следующими биологическими функциями или нарушениями: обоняние, вкусовые ощущения, световое восприятие, нейротрансмиссия, нейродегенерация, функционирование эндокринных и экзокринных желез, аутокринная и паракринная регуляция, артериальное кровяное давление, эмбриогенез, вирусная инфекция, иммунологические функции, диабет и ожирение.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединений общей формулы (А), (В) или (С) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения холеры, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), диареи путешественника и наследственного мужского преждевременного полового созревания.
Предметом изобретения также являются новые продукты общей формулы (А) под номерами 1-7 и описанные ниже в примерах, а именно:
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилметокси)метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(1-фенилметокси)этил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]-пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин в димерной форме;
- и 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилсульфонилэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2а]пиразин.
Предметом настоящего изобретения являются также вышеуказанные новые продукты или их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарственных средств, а также их применение для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G. В особенности, изобретение относится к применению вышеуказанных продуктов для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных со следующими биологическими функциями или нарушениями: обоняние, вкусовые ощущения, световое восприятие, нейротрансмиссия, нейродегенерация, функционирование эндокринных и экзокринных желез, аутокринная и паракринная регуляция, артериальное кровяное давление, эмбриогенез, доброкачественная клеточная пролиферация, онкогенез, вирусная инфекция, иммунологические функции, диабет, ожирение и доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания.
Для применения согласно изобретению особенно предпочтительными продуктами являются, таким образом, следующие:
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин]дисульфид;
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(1-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-7-ил]дисульфид;
- соединение формулы:
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,1,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилметокси)метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(1-фенилметокси)этил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]-пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин в димерной форме;
- и 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил) -8-(фенилсульфонилэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин;
- или фармацевтически приемлемая соль одного из этих соединений.
Точно также изобретение относится в особенности к применению вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения холеры, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), диареи путешественника и наследственного мужского преждевременного полового созревания.
Соединения общей формулы (А) и их получение описываются в Международной заявке на патент 97/30053 или в нижеприводимых примерах. Соединения общей формулы (В) и их получение описываются в Международной заявке на патент 96/21456. Наконец, получение соединений общей формулы (С) описывается в Международной заявке на патент РСТ 95/00497 за исключением соединения формулы (VII), синтез которого описывается в экспериментальной части настоящей заявки.
Фармацевтические композиции, включающие соединение согласно изобретению, могут быть в форме твердых веществ, например, порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиториев. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин и воск.
Фармацевтические композиции, включающие соединение согласно изобретению, также могут находиться в жидкой форме, например, в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси, в различных соотношениях, в воде.
Лекарственное средство согласно изобретению можно вводить топическим путем, перорально, парентерально, путем инъекции (внутримышечной, подкожной, внутривенной и т.д.), и т.д. Путь введения зависит, разумеется, от типа заболевания.
Предусматриваемая для лекарственного средства согласно изобретению вводимая доза составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа патологии.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, обычно понимаемые специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. Точно также все публикации, заявки на патенты, все патенты и все другие указанные здесь ссылки включены в настоящее описание в виде ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин: 1
Соединение 1 получают согласно нижеприводимой схеме синтеза:
Схема 1
1.а) Карбобензилокси-L-циклогексилаланин
10,0 г (60,6 ммоль) L-Фенилаланина смешивают с 430 мг PtO2 в 60 мл уксусной кислоты и смесь гидрируют при давлении водорода 1,38-3,45 бар в течение ночи. К смеси добавляют водный 5%-ный раствор HCl для получения прозрачного раствора и гидрирование продолжают вплоть до прекращения потребления водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают метанолом и водой и значение рН устанавливают равным 4,4 путем добавления 10%-ного раствора NaOH. Полученный продукт извлекают путем отфильтровывания и используют без дополнительной очистки.
60,6 ммоль L-Циклогексилаланина суспендируют в 100 мл воды, добавляют 8,36 г (60,6 ммоль) К2СО3, затем раствор 15,1 г (60,6 ммоль) N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида в 150 мл CH3CN и полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 45 минут. Смесь концентрируют до получения объема около 100 мл и промывают с помощью 100 мл диэтилового эфира, затем подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагируют 2 раза по 50 мл этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 17,27 г (93%) прозрачного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6 [гексадейтеродиметилсульфоксид]), δ (м.д.): 7,5-7,6 (д, 1Н); 7,2-7,5 (м, 5Н); 5,0-5,1 (с, 2Н); 3,9-4,1 (м, 1Н); 0,7-1,8 (м, 13Н).
1.b) 2-(1-(S)-((Фенилметокси)карбонил)амино-2-(циклогексил)метил)-4-(2-метилфенил)имидазол
4,58 г (15,0 ммоль) Cbz-(L)-Циклогексилаланина и 2,44 г (7,50 ммоль) Cs2СО3 вносят в 75 мл смеси диметилформамида с водой в соотношении 2:1. Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет гомогенной. Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 60 мл диметилформамида и добавляют 3,20 г (15,0 ммоль) 2-бром-2'-метилацетофенона в 30 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сложный кетоэфир растворяют в 100 мл смеси ксилолов и добавляют 19,5 г (0,25 моль) ацетата аммония.
Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно трех часов при удалении избыточного ацетата аммония и высвободившейся воды при использовании ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 100 мл насыщенного раствора NaCl. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле при использовании смеси хлороформа с метанолом в соотношении 98:2 в качестве элюента. Содержащие чистый продукт фракции объединяют и концентрируют, получая 2,52 г (40%) продукта в виде слегка коричневого цвета пены, который используют без дополнительной очистки в следующей стадии.
1.с) 2-(1-(S)-((Фенилметокси)карбонил)амино-2-(циклогексил)метил)-1-((2-этокси-2-оксо)этил)-4-(2-метилфенил)имидазол
2,52 г (6,0 ммоль) Промежуточного соединения 1.b) растворяют в 20 мл диметилформамида, обрабатывают с помощью 1,67 г (12,1 ммоль) К2СО3 и добавляют 1,34 мл (12,5 ммоль) этилбромацетата. Полученную смесь нагревают при температуре 45°С в течение полутора часов. Смесь разбавляют с помощью 50 мл диэтилового эфира и раствор промывают с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем с помощью 50 мл насыщенного раствора NaCl. Эфирный слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая масло, которое используют без дополнительной очистки в следующей стадии.
Масс-спектрометрия: 504,3 МН+.
1.d) 8-(Циклогексилметил)-6-оксо-2-(2-метилфенил)имидазо[1,2а]пиразин
Сырое промежуточное соединение, полученное в стадии 1.с, растворяют в 50 мл уксусной кислоты, содержащих 152 мг 10%-ного палладия-на-угле в качестве катализатора, затем гидрируют при давлении водорода 3,45 бар в течение 18 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат нагревают при температуре 70°С в течение двух часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в 100 мл дихлорметана и промывают с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO3. Дихлорметановый слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая вязкое масло, которое используют без дополнительной очистки в следующей стадии.
Масс-спектрометрия: 324,3 МН+.
1.е) 8-(Циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин
Сырое промежуточное соединение, полученное в стадии 1.d, растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и при комнатной температуре, обрабатывают с помощью 25 мл 1М раствора ВН3 в тетрагидрофуране в течение получаса, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают на бане со льдом и при температуре 0°С прикапывают 40 мл 4 н. соляной кислоты. Смесь доводят до комнатной температуры, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагируют три раза по 50 мл дихлорметаном. Дихлорметановые фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 1,63 г (выход составляет 87% по отношению к стадиям 1.c, 1.d и 1.e) масла слегка коричневого цвета.
Масс-спектрометрия: 310,3 МН+.
1.f) 8-(Циклогексилметил)-7-[2-(((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино)-1-оксо-3-((трифенилметил)тио)пропил]-2-(2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[1,2-а]-пиперазин
908 мкл (5,80 ммоль) Диизопропилкарбодиимида и 5,37 г (11,6 ммоль) BocCys(trt)-ОН растворяют в 25 мл дихлорметана, полученную смесь перемешивают в течение 45 минут. Затем добавляют 1,63 г (5,27 ммоль) 8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный продукт очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле при использовании смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 98:2 в качестве элюента. Чистые фракции концентрируют, получая вязкое масло, которое используют без дополнительной очистки в следующей стадии.
Масс-спектрометрия: 755,6 МН+.
1.g) 7-(2-Амино-1-оксо-3-(меркаптопропил))-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[1,2а]пиперазиы: 1:
3,54 г (4,69 ммоль) Полученного в стадии 1.f промежуточного соединения растворяют в 80 мл трифторуксусной кислоты (ТФУК), содержащих 1,92 мл (9,38 ммоль) триизопропил-силана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение часа. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют путем порошкования с водным 0,1%-ным раствором трифторуксусной кислоты (6 раз по 65 мл) и отфильтровывают. Сырой продукт очищают путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке с C18, используя градиент 0-20% СН3CN в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты, в течение 30 минут. Чистые фракции продукта объединяют и лиофилизируют. Первоначальный продукт лиофилизируют два раза из разбавленного раствора HCl, получая продукт в виде его гидрохлорида (740 мг; 32%).
Масс-спектрометрия: 413,2 МН+.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.): 8,5-9,0 (д уш., 3Н); 7,8-8,0 (с, 1Н); 7,5-7,7 (д, 1Н); 7,2-7,5 (м, 3Н); 5,8-6,1 (м, 1Н); 4,65-4,8 (с, 1Н); 4,5-4,7 (д, 1Н); 4,1-4,4 (м, 2Н); 3,8-4,0 (м, 1H); 3,2-3,7 (Н2O); 2,8-3,1 (м, 2Н); 2,35-2,5 (с, 3Н); 2,0-2,2 (м, 1H); 1,8-2,05 (м, 2Н); 1,25-1,4 (с уш., 4Н); 1,3-0,9 (м, 6Н).
Пример 2
7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин: 2:
Соединение 2 получают согласно схеме 1, стадии b-g, по методике, аналогичной таковой примера 1, заменяя в стадии b) 2-бром-2'-метилацетофенон на 2-бромацетофенон.
Масс-спектрометрия: 399,2 МН+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.): 8,5-8,9 (д уш., 3Н); 8,0-8,2 (с, 1H); 7,8-8,0 (д, 2Н); 7,45-7,56 (т, 2Н); 7,35-7,5 (т, 1H); 5,9-6,05 (с уш., 1H); 4,65-4,8 (с, 1H); 4,5-4,65 (д, 1H); 4,1-4,35 (м, 2Н); 3,8-4,0 (м, 1H); 3,2-3,8 (H2O); 3,25-3,4 (т, 1H); 2,8-3,05 (м, 2Н); 2,05-2,2 (д, 1H); 1,85-2,05 (т, 2Н); 1,55-1,75 (с уш., 4Н); 1,15-1,3 (с уш., 1H); 1,2-0,9 (м, 5Н).
Пример 3
7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилметокси)метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин: 3:
Соединение 3 получают согласно схеме 1, стадии b-g, по методике, аналогичной таковой примера 1, заменяя в стадии b) Cbz-(L)-циклогексилаланин на Boc-(L)-Ser(Bzl)-ОН и заменяя стадию d) стадией удаления защитной группы при использовании трифторуксусной кислоты и триизопропилсилана, согласно методике, аналогичной таковой стадии 1.g. Продукт получают в виде пары диастерероизомеров в соотношении 2:3.
Масс-спектрометрия: 453,2 МН+.
Времена удерживания для диастереоизомеров составляют соответственно 6,58 и 7,07 минут в следующей системе ВЭЖХ:
| элюент: | 30-50% СН3CN/0,1%-ная ТФУК |
| продолжительность элюирования: | 24 минуты |
| детекция: | 254 нм |
| колонка: | протеин Vydac и пептид C18 |
Пример 4
7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(1-фенилметокси)этил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]-пиразин: 4:
Соединение 4 получают согласно схеме 1, стадии b-g, по методике, аналогичной таковой примера 3, заменяя в стадии b) Boc-(L)-Ser(Bzl)-OH на Boc-(L)-Thr(Bzl)-ОН. Масс-спектрометрия: 467,3 МН+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.): 8,5-8,9 (д уш., 3Н); 8,0-8,1 (с, 1Н); 7,95-8,1 (д, 2Н); 7,4-7,5 (т, 1Н); 7,15-7,3 (д, 1Н); 7,0-7,2 (м, 3Н); 6,9-7,05 (м, 2Н); 5,85-5,95 (д, 1Н); 4,75-4,85 (с уш., 1Н); 4,65-4,8 (с уш., 1Н); 4,35-4,65 (м, 3Н); 4,1-4,25 (к, 2Н); 3,9-4,0 (с, 3Н); 2,8-3,1 (м, 2Н); 1,2-1,4 (д, 3Н).
Пример 5
7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин: 5:
Соединение 5 получают согласно нижеприводимой схеме синтеза:
Схема 2
5.h) 2-(1-(S)-((Фенилметокси)карбонил)амино-2-(2-оксо-2-(фенилметокси)этил)-4-(2-метоксифенил)имидазол
5,00 г (14,0 ммоль) Cbz-(L)-Asp(Obzl)-ОН и 2,28 г (7,00 ммоль) Cs2СО3 смешивают с 75 мл смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1. Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет гомогенной. Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 60 мл диметилформамида и добавляют 3,21 г (14,0 ммоль) 2-бром-2'-метоксиацетофенона в 30 мл диметилформамида. Полученную смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре, затем отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сложный кетоэфир порошкуют со смесью диэтилового эфира с гексаном (2 раза по 40 мл), затем суспендируют в 100 мл смеси ксилолов. Добавляют 17,5 г (0,23 моль) ацетата аммония и смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно полутора часов при удалении избыточного количества ацетата аммония и высвободившейся воды, используя ловушку Дина-Старка. Реакционную смесь промывают с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO3, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, получая 6,66 г (98%) целевого продукта.
Масс-спектрометрия: 486,3 МН+.
5.i) 2-(1-(S)-((Фенилметокси)карбонил)амино-2-((2-фенилметокси-2-оксо)этил)-1-((2-этокси-2-оксо)этил)-4-(2-метоксифенил)имидазол
Промежуточное соединение 5.i получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 1.c.
Масс-спектрометрия: 572,3 МН+.
5.j) (6-Оксо-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил)-уксусная кислота
Промежуточное соединение 5.j получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 1.d.
Масс-спектрометрия: 302,2 МН+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.): 8,35-8,5 (д уш., 1Н); 8,0-8,1 (дд, 1Н); 7,45-7,55 (с, 1Н); 7,15-7,25 (м, 1Н); 7,0-7,1 (м, 1Н); 6,9-7,0 (м, 1Н); 4,85-5,0 (с уш., 1Н); 4,55-4,75 (к, 2Н); 3,85-3,95 (с, ЗН); 2,8-2,95 (д, 2Н).
5.k) 8-Гидроксиэтил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин
Промежуточное соединение 5.k получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 1.е за исключением того, что используют молярное соотношение ВН3 по отношению к субстрату, составляющее 6:9.
Масс-спектрометрия: 274,3 МН+.
5.1) 7-((1,1-Диметилэтокси)карбонил)-8-гидроксиэтил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин
1,36 г (5,0 ммоль) Промежуточного соединения 5.k суспендируют в 5 мл воды и добавляют смесь 1,20 г (5,5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 10 мл п-диоксана. Реакционную смесь интенсивно перемешивают и поддерживают при значении рН, составляющем 8,0-8,4, путем добавления по каплям 2,5 н. раствора NaOH вплоть до окончания реакции (за протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с гексанами в соотношении 3:2). Сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гексанами в соотношении 3:2 в качестве элюента (система Biotage, предварительно заполненные колонки размером 4×15 см). Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая 1,60 г (86%) белой пены.
Масс-спектрометрия: 374,3 МН+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.): 7,95-8,05 (дд, 1Н); 7,45-7,55 (с, 1Н); 7,10-7,25 (м, 1Н); 7,0-7,1 (м, 1Н); 6,9-7,05 (м, 1Н); 5,05-5,15 (т, 1Н); 4,25-4,35 (т, 1Н); 4,05-4,2 (с уш., 1Н); 4,0-4,1 (м, 1Н); 3,9-4,0 (с, 3Н); 3,9-4,0 (м, 1Н); 3,25-3,35 (м, 2Н); 1,9-2,1 (м, 2Н); 1,15-1,25 (с, 9Н).
5.m) 7-((1,1-Диметилэтокси)карбонил)-8-феноксиэтил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин
746 мг (2,00 ммоль) Промежуточного соединения 5.1 растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, содержащих 550 мг (2,1 ммоль) трифенилфосфина и 198 мг (2,1 ммоль) фенола. Смесь охлаждают до температуры 0°С в атмосфере азота и добавляют по каплям в течение 10 минут 330 мкл (2,1 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь затем перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь снова охлаждают до температуры 0°С и добавляют 275 мг (1,05 ммоль) трифенилфосфина и 99 мг (1,05 ммоль) фенола. Затем в течение 10 минут добавляют по каплям 166 мкл (1,05 ммоль) диэтилазодикарбоксилата, после чего смесь перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле при использовании смеси этилацетата с гексанами в соотношении 3:2 в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют в вакууме. После перекристаллизации из этилацетата и гексанов получают 863 г (96%) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектрометрия: 450,4 МН+.
5.n) 7-(2-(((1,1-Диметилэтокси)карбонил)амино)-1-оксо-3-((трифенилметил)тио)-пропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[1,2а]пиперазин
850 мг (1,89 ммоль) Промежуточного соединения 5.т обрабатывают с помощью смеси 10 мл трифторуксусной кислоты, содержащей 387 мкл (1,89 ммоль) триизопропилсилана, при комнатной температуре в течение 20 минут. Растворители удаляют при пониженном давлении и сырой продукт распределяют между 15 мл этилацетата и 15 мл насыщенного раствора NaHCO3. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Продукт, из которого удалена защитная группа, связывают с Boc-(L)-Cys(Trt)-ОН согласно методике, аналогичной таковой стадии 1.f (1,26 г; 84%).
5.о) 7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[1,2-а]-пиперазин
Продукт 5 получают из промежуточного соединения 5.n согласно методике, аналогичной таковой стадии 1.g.
Масс-спектрометрия: 274/3 МН+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6 при температуре 90°С), δ (м.д.): 8,5-9,2 (с уш., 3Н); 7,95-8,1 (д, 1Н); 7,85-8,0 (с, 1Н); 7,35-7,5 (м, 1Н); 7,15-7,35 (м, 3Н); 7,0-7,15 (т, 1Н); 6,85-7,0 (м, 3Н); 5,9-6,1 (с уш., 1Н); 4,5-4,8 (м уш., 2Н); 4,15-4,45 (м уш., 3Н); 3,9-4,0 (с, 3Н); 3,75-4,0 (муш., 1Н); 2,8-3,05 (м уш., 2Н); 2,55-2,75 (муш., 2Н).
Пример 6
7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(феноксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин в виде димера: 6:
467 мг (0,687 ммоль) Соединения 5.0 растворяют в 25 мл воды и значение рН раствора устанавливают равным 7,2 путем добавления водного разбавленного раствора NH4OH. Добавляют ацетонитрил, получая прозрачный раствор, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищают путем препаративной ВЭЖХ на колонке с C18, используя градиент 15-40% ацетонитрила в 0,1%-ной трифторук-сусной кислоте, в течение 50 минут. Чистые фракции продукта объединяют и лиофилизируют. Первоначальный продукт лиофилизируют два раза из разбавленного раствора HCl, получая продукт в виде гидрохлорида (161 мг; 45%).
Масс-спектрометрия: 903,5 МН+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6 при температуре 90°С), δ (м.д.): 8,7-9,3 (с уш., 3Н); 7,95-8,1 (д, 1Н); 7,85-8,0 (с, 1Н); 7,35-7,5 (т, 1Н); 7,1-7,3 (м, 3Н); 7,0-7,15 (т, 1Н); 6,8-7,0 (м, 3Н); 5,85-6,1 (с уш., 1Н); 4,7-4,9 (с уш., 1Н); 4,45-4,7 (м уш., 1Н); 4,1-4,5 (м уш., 4Н); 3,85-4,0 (с, 4Н); 3,3-3,5 (м уш., 2Н); 2,5-2,8 (м уш., 2Н).
Пример 7
7-(2-Амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилсульфонилэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]-пиразин: 7:
Соединение 7 получают согласно нижеприводимой схеме синтеза:
Схема 3
7.p) 7-((1,1-Диметилэтокси)карбонил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилтиоэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]-пиразин
1,23 г (3,30 ммоль) Промежуточного соединения 5.1, 1,64 мл (6,60 ммоль) три-н-бутилфосфина и 1,44 г (6,60 ммоль) фенилдисульфида смешивают в 10 мл тетрагидро-фурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 4-х часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле при использовании смеси этилацетата с гексанами в соотношении 1:1 в качестве элюента, Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая 1,43 г (93%) продукта в виде белой пены.
Масс-спектрометрия: 466/3 МН+.
7.q) 7-((1,1-Диметилэтокси)карбонил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилсульфонилэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин
650 мг (1,40 ммоль) Промежуточного продукта 7.р растворяют в 10 мл дихлорметана и в виде нескольких порций в течение периода 10 минут добавляют 483 мг (2,80 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь вносят в колонку с диоксидом кремния и элюируют смесью гексанов с этилацетатом в соотношении 7:3, затем смесью гексанов с этилацетатом в соотношении 1:1, получая 220 мг (32%) чистого продукта.
Масс-спектрометрия: 498,3 МН+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6 при температуре 30°С), δ (м.д.): 7,9-8,0 (м, 3Н); 7,7-7,85 (м, 1Н); 7,6-7,75 (м, 2Н); 7,45-7,55 (с, 1Н); 7,15-7,25 (м, 1Н); 6,9-7,1 (м, 2Н); 5,1-5,25 (т, 1H); 4,1-4,3 (д уш., 1Н); 4,0-4,15 (м, 1Н); 3,8-4,0 (м, 1H); 3,85-3,95 (с, 3Н); 3,6-3,8 (м, 1H); 3,4-3,6 (м, 1H); 3,2-3,4 (H2O плюс размытый сигнал); 1,9-2,3 (м, 2Н); 1,3-1,5 (с, 9Н).
Стадия 7.n)
Стадию 7.n осуществляют согласно методике, аналогичной стадии 5.n. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей стадии.
Стадия 7.о)
Стадию 7.о осуществляют согласно методике, аналогичной стадии 5.o.
Масс-спектрометрия: 501,3 МН+.
Получение соединения формулы (VII):
Это соединение, близкое к описанным в Международной заявке на патент РСТ 97/30053 соединениям, может быть получено согласно нижеприводимой схеме синтеза:
где
R'=H или СН3;
Cys=цистеин; Cys-al=цистеиналь;
Pen=пеницилламин; Pen-al=пеницилламинилаль;
Boc=трет-бутоксикарбонил;
EDC=N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид;
HOBT=гидроксибензотриазол;
Trt=трифенилметил.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
С целью пояснения полезности изобретения изучают эффект обработки линии человеческих клеток MCF-7 с помощью следующих соединений:
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин]дисульфид, обозначаемый в этой части как соединение (I);
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(3-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-7-ил]дисульфид, обозначаемый в этой части как соединение (II);
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин, обозначаемый в этой части как соединение (III);
- соединение формулы:
обозначаемое в этой части как соединение (IV);
- 7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-бутил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2а]пиразин, обозначаемый в этой части как соединение (V);
- бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(метоксифенил)-8-(1-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин]дисульфид, обозначаемый в этой части как соединение (VI);
- соединение формулы:
обозначаемое в этой части как соединение (VII).
Методики
Клеточная линия
Клеточные линии MCF-7 (плевральные человеческие клетки; рак молочной железы) были приобретены из Американской коллекции тканевых культур (Роквилл, Мериленд, США).
Определение внутриклеточного количества цАМФ в случае клеток MCF-7
Клетки MCF-7 (2·104 клеток на лунку), посев которых производили в 24-луночные планшеты, культивировали в течение 5 дней в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), дополненной с помощью 10% инактивированной путем нагревания фетальной телячьей сыворотки (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), 50000 единиц/л пенициллина и 50 мг/л стрептомицина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), и 2 ммоль глутамина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция). Культуральную среду заменяли после двух промывок средой без сыворотки, дополненной или нет определенными агентами во время, указанное на различных фигурах. Затем при температуре 37°С добавляли агенты, активирующие продуцирование цАМФ. Реакцию прекращали по истечении 30 минут путем удаления среды и быстрого добавления 100 мкл 0,1н. раствора HCl. Эти экстракты замораживали при температуре -80°С до их использования. Концентрацию цДМФ определяли при использовании продажного набора для измерения (номер NEK033 NEN, Les Ulis, Франция), следуя инструкции изготовителя. Радиоактивность определяли с помощью гамма-счетчика (Gamma Master-1277, LKB, Turku, Финляндия).
Определение клеточной пролиферации in vitro
Клетки MCF-7 (3000 клеток на лунку) культивировали в 96-луночных планшетах в 80 мкл модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), дополненной с помощью 10% инактивированной путем нагревания фетальной телячьей сыворотки (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), 50000 единиц/л пенициллина и 50 мг/л стрептомицина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), и 2 ммоль глутамина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), производили посев в 96-луночный планшет в день 0. Клетки обрабатывали в день 1 в течение 96 часов возрастающими концентрациями вплоть до 50 мкмоль каждого из тестируемых соединений. По окончании этого периода количественную оценку клеточной пролиферации осуществляли путем колориметрического теста, базируясь на расщеплении соли тетразолия WST1 митохондриальными дегидрогеназами в жизнеспособных клетках, приводящем к образованию формазана (Boehringer Mannheim, Милан, Франция). Эти тесты осуществляли при двукратном повторении с 8 определениями на тестируемую концентрацию. Для каждого тестируемого соединения учитывали включенные в линейную часть сигмоида значения для анализа путем линейной регрессии и использовали для определения ингибирующей концентрации (ИК50).
Определение активности МАР-киназы
Клетки MCF-7 (5105 клеток на лунку) культивировали в шестилуночных планшетах в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), дополненной с помощью 10% инактивированной путем нагревания фетальной телячьей сыворотки (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), смесью антибиотиков из 50000 единиц/л пенициллина и 50 мг/л стрептомицина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция) и 2 ммоль глутамина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция). После культивирования в течение 24 часов клетки инкубировали в течение 48 часов в среде, не содержащей сыворотки, для приведения клеток в состояние покоя. Клетки тогда обрабатывали в течение 1 часа либо соединением (I), либо PD98059 (Calbiochem, France Biochem, Meudon, Франция), специфическим ингибитором активации МАР-киназы. Клетки затем стимулировали (или нет) в течение 5 минут с помощью 12,5 нг/мл эпидермального фактора роста (EGF). Реакцию прекращали путем двух промывок с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), не содержащим ни кальция, ни магния, при температуре 4°С и путем добавления 150 мкл буфера для лизиса при температуре 4°С, состав которого следующий: 10 ммоль Трис, 150 ммоль NaCl, 2 ммоль этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты, 2 ммоль дитиотреитола, 1 ммоль фенил-метилсульфонилфторида, 2 ммоль ортованадата, 10 мкг/мл лейпептина и 10 мкг/мл апротинина. Количество протеинов, содержащихся в экстрактах, определяли методом Бредфорда (реактивы Biorad, Ivry-Sur-Seine, Франция). Эти экстракты замораживали при температуре -80°С до их использования. Активность МАР-киназы определяли с помощью продажного набора для измерения (номер RPN 84, Amersham, Life Science, Les Ulis, Франция), следуя инструкциям изготовителя. Радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика фирмы Паккард (Tricarb 5000 СА).
Материал
Вазоинтестинальный пептид (VIP) был приобретен у фирмы Bachem (Voisins le Bretonneux, Франция). Холерный токсин, форсколин, изопротеренол, простагландин E2 и PD 98059 были приобретены у фирмы Calbiochem (France Biochem, Meodon, Франция). Соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) были предоставлены фирмой Biomeasure Inc. (Milford, МА, США). Все эти соединения были использованы в соответствии с рекомендациями их изготовителей.
Результаты
На фигуре 1 показано, что активация аденилатциклазы холерным токсином (200 нг/мл) или форсколином (10 мкмоль) приводит к очень значительному повышению количества цАМФ. Предварительная обработка клеток в течение 30 минут с помощью 30 мкмоль соединения (I) не изменяет продукцию цАМФ, индуцированную прямым активатором аденилатциклазы, форсколином. В то же время продукция цДМФ, стимулированная прямым активатором субъединицы, холерным токсином, сильно ингибируется соединением (I). Это показывает, что аденилатциклаза сама по себе не модифицирована соединением (I) и что оно препятствует образованию гетеротримерного комплекса.
VIP представлен как внеклеточный лиганд рецептора, связанного с протеином G, который стимулирует синтез цАМФ в человеческих клетках рака молочной железы. На фигуре 2 показано, что обработка с помощью VIP человеческих клеток рака молочной железы MCF-7 повышает внутриклеточное количество цАМФ зависящим от концентрации образом. Концентрацию VIP, составляющую 10 нмоль, которая вызывает почти оптимальную продукцию цДМФ, используют для следующих тестов. Эта концентрация согласуется с уже опубликованными данными, касающимися линии человеческих клеток рака молочной железы T47D.
На фигуре 3 показано, что предварительная обработка в течение 30 минут клеток MCF-7, происходящих от культур in vitro, соединением формулы (I) является достаточной для ингибирования зависящим от концентрации образом аккумуляции цАМФ, стимулированной с помощью VIP. Почти полное ингибирование было достигнуто при концентрции 100 мкмоль соединения формулы (I). Эти результаты показывают, что обработка соединением (I) является достаточной для блокирования трансдукции сигнала, на пути прохождения которого используются гетеротримерные протеины G в качестве медиаторов.
На фигуре 4 показано, что обработка в течение часа соединением формулы (I) является достаточной для модификации ответа на VIP. Обработки в течение более длительного времени (8 часов и 24 часа) продолжают ингибировать цАМФ, но основной эффект достигается очень быстро.
Соединение (I) также способно ингибировать образование цАМФ, индуцированное другими агентами, которые стимулируют рецепторы семи трансмембранных доменов. В клетках MCF-7, например, активность аденилатциклазы, очень сильно повышаемая простагландином Е2, ингибируется путем обработки в течение 30 минут соединением (I). Это позволяет предположить, что обработка клеток соединением (I) модифицирует гетеротримерную форму протеинов G за счет диссоциации субъединицы димера β/γ.
Ингибирование стимуляции с помощью VIP не было уменьшено соединениями структуры, аналогичной таковой соединения формулы (I). Как это показано в таблице I, соединения (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII), тестируемые при использовании одной и той же модели, также способны снижать индуцированное с помощью VIP количество цАМФ.
Совокупность этих результатов позволяет предположить, что тестируемые соединения модулируют активность аденилатциклазы за счет модификации гетеротримерной формы протеинов G. Однако известно, что димеры β/γ могут непосредственно активировать эффекторы, приводящие к активации киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERKs), или МАР-киназ.
На фигуре 6 показано, что обработка клеток в течение 1 часа соединением (I) повышает вдвое базальную активность МАР-киназы. Это позволяет предположить, что путем препятствования образованию гетеротримерного комплекса соединение (I) высвобождает гетеродимер, который сам остается связанным с мембраной и активирует путь ras. Однако на фигуре 7 показано, что после стимуляции в течение 5 минут МАР-киназы эпителиальным фактором роста (EGF) активность фермента увеличивается примерно в 7 раз. Предварительная обработка в течение 1 часа клеток либо соединением (I), либо с помощью PD98059, специфического ингибитора активации МАР-киназы, уменьшает в 2 раза активность МАР-киназы. Эти результаты позволяют предположить, что соединение (I) стимулирует в базальном состоянии путь ras и ингибирует этот же самый путь, если он стимулирован, проявляя таким образом свое антипролиферативное действие.
Действительно, в таблице II показано, что соединения (I), (II), (III) и (IV) способны ингибировать пролиферацию in vitro человеческих опухолевых клеток MCF-7.
| Таблица I Воздействия соединений (I), (II), (III) и (IV), инкубируемых в течение 30 минут, на стимулированную с помощью VIP продукцию цДМФ в клетках MCF-7 |
|
| Соединение | Ингибирование при концентрации 30 мкмоль |
| (I) | 86% |
| (II) | 71% |
| (III) | 59% |
| (IV) | 52% |
| (V) | 68% |
| (VI) | 52% |
| (VII) | 65% |
Клетки инкубировали в течение 30 минут в присутствии или нет соединений (I), (II), (III) и (IV) в концентрации 30 мкмоль, которые затем стимулировали с помощью 10-8 моль VIP. Количество цАМФ определяли путем радиоиммунологического анализа. Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение (n=5 для контроля и n=1 для различных соединений).
| Таблица II Ингибирование роста in vitro клеток MCF-7 соединениями (I), (II), (III) и (IV) |
|
| Тестируемое соединение | ИК50 (мкмоль) |
| соединение (I) | 9,4 |
| соединение (II) | 15,0 |
| соединение (III) | 16,1 |
| соединение (IV) | 34,6 |
Результаты ИК50 выражены в мкмоль и представляют собой среднее значение из двух экспериментов.
ФИГУРЫ
Фигура 1: Действие соединения (I) на стимулированную холерным токсином или форсколином продукцию цАМФ в клетках MCF-7.
Клетки инкубировали в течение 30 минут в присутствии или нет соединения (I) в концентрации 30 мкмоль и затем стимулировали либо холерным токсином (200 нг/мл) в течение 90 минут, либо форсколином (10-5 моль) в течение 30 минут. Количество цАМФ определяли путем радиоиммунологического анализа. Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение (n=3).
Фигура 2: Действие возрастающих концентраций VIP на продукцию цДМФ в клетках MCF-7.
Клетки стимулировали в течение 30 минут с помощью VIP в указанных концентрациях. Количество цАМФ определяли путем радиоиммунологического анализа.
Фигура 3: Действие различных концентраций соединения (I) на стимулированную с помощью VIP продукцию цАМФ в клетках MCF-7.
Клетки инкубировали в течение 24 часов в присутствии возрастающих концентраций соединения (I) и стимулировали затем в течение 30 минут с помощью 10-8 моль VIP. Количество цАМФ определяли путем радиоиммунологического анализа. Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение (n=3).
Фигура 4: Влияние времени инкубации клеток MCF-7 в присутствии соединения (I) на стимулированную с помощью VIP продукцию цАМФ.
Клетки инкубировали в течение 1, 8 или 24 часов в присутствии или нет соединения (I) в концентрации 30 мкмоль и стимулировали затем с помощью 10-8 моль VIP. Количество цАМФ определяли путем радиоиммунологического анализа. Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение (n=1).
Фигура 5: Действие соединения (I) на стимулированную с помощью VIP, изопротеренола или простагландина E2 продукцию цАМФ в клетках MCF-7.
Клетки инкубировали в течение 30 минут в присутствии или нет соединения (I) в концентрации 30 мкмоль и стимулировали затем в течение 30 минут либо с помощью 10-8 моль VIP, либо с помощью 10-6 моль изопротеренола, либо с помощью 10-6 моль простагландина Е2. Количество цАМФ определяли путем радиоиммунологического анализа. Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение (n=3).
Фигура 6: Действие соединения (I) на базальную активность МАР-киназы в клетках MCF-7.
Клетки, лишенные сыворотки в течение 48 часов, обрабатывали в течение 1 часа соединением (I) (10 и 50 мкмоль). Активность МАР-киназы определяли в клеточных лизатах и выражали в пмоль включенного Pi в минуту и на 4 мкг протеина (n=3 для контрольных образцов и n=2 для обработанных соединением (I) клеток).
Фигура 7: Действие соединения (I), сравниваемого с PD98059, на активность МАР-киназы в клетках MCF-7.
Клетки, лишенные сыворотки в течение 48 часов, обрабатывали в течение 1 часа либо соединением (I) (10 и 50 мкмоль), либо с помощью PD98059 (10 и 50 мкмоль). Клетки затем стимулировали путем добавления 12,5 нг/мл эпидермального фактора роста в течение 5 минут. Активность МАР-киназы определяли в клеточных лизатах и выражали в пмоль включенного Pi в минуту и на 4 мкг протеина (n=4).
Claims (6)
1. Применение соединений общей формулы
или
в которых R1 означает циклогексилметил, 2-метилпропил, бутил, 1-метилпропил;
R2 означает 2-метоксифенил, 1-нафтил, 2-метилфенил;
R3 означает атом водорода или группу
или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина, выбранных среди патологий, связанных со следующими биологическими функциями или нарушениями: обоняние, вкусовые ощущения, световое восприятие, нейротрансмиссия, нейродегенерация, функционирование эндокринных и экзокринных желез, аутокринная и паракринная регуляция, артериальное кровяное давление, эмбриогенез, вирусная инфекция, иммунологические функции, диабет и ожирение.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что используемое соединение выбирают из одного из следующих соединений:
7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-бутил-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]пиразин;
бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(метоксифенил)-8-(1-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]пиразин]дисульфид;
бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]пиразин]дисульфид;
бис-1,1'-[7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(1-нафтил)-8-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]пиразин-7-ил]дисульфид.
3. Продукт, представляющий собой одно из следующих соединений:
7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-8-(циклогексилметил)-2-(2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]пиразин;
7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилметокси)метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]пиразин;
7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(1-фенилметокси)этил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]-пиразин;
7-(2-амино-1-оксо-3-тиопропил)-2-(2-метоксифенил)-8-(фенилсульфонилэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2а]пиразин,
или фармацевтически приемлемую соль одного из этих соединений.
4. Продукт по п.3 или фармацевтически приемлемая соль этого продукта в качестве лекарственного средства для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G.
5. Продукт по п.4, отличающийся тем, что патология связана с одной из следующих биологических функций или нарушений: обоняние, вкусовые ощущения, световое восприятие, нейтротрансмиссия, нейродегенерация, функционирование эндокринных и экзокринных желез, аутокринная и паракринная регуляция, артериальное кровяное давление, эмбриогенез, доброкачественная клеточная пролиферация, онкогенез, вирусная инфекция, иммунологические функции, диабет, ожирение, и доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания.
6. Фармацевтическая композиция для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина G, включающая в качестве действующего начала соединение по пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9808731 | 1998-07-08 | ||
| FR9808731A FR2780974B1 (fr) | 1998-07-08 | 1998-07-08 | Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001103647A RU2001103647A (ru) | 2002-12-20 |
| RU2268889C2 true RU2268889C2 (ru) | 2006-01-27 |
Family
ID=9528405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001103647/15A RU2268889C2 (ru) | 1998-07-08 | 1999-07-05 | Применение производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина g |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6544995B1 (ru) |
| EP (1) | EP1100801B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002520327A (ru) |
| AR (1) | AR019908A1 (ru) |
| AT (1) | ATE459625T1 (ru) |
| AU (1) | AU756268B2 (ru) |
| CA (1) | CA2336846C (ru) |
| DE (1) | DE69942095D1 (ru) |
| ES (1) | ES2341404T3 (ru) |
| FR (1) | FR2780974B1 (ru) |
| MY (1) | MY122419A (ru) |
| NO (1) | NO319633B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ509789A (ru) |
| RU (1) | RU2268889C2 (ru) |
| TW (1) | TW561156B (ru) |
| WO (1) | WO2000002881A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200101061B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2388474C2 (ru) * | 2004-12-17 | 2010-05-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли |
| RU2523543C2 (ru) * | 2009-03-05 | 2014-07-20 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2780974B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique |
| US7084135B1 (en) | 1998-12-31 | 2006-08-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Prenyl transferase inhibitors |
| PT1140942E (pt) * | 1998-12-31 | 2004-05-31 | Conseils De Rec Appl Scient S | Inibidores da prenil-transferase |
| DE10112925A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Erich Eigenbrodt | Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen zur Modulation von Transaminasen und/oder der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase |
| DE10112926B4 (de) * | 2001-03-13 | 2005-11-10 | Schebo Biotech Ag | Verwendung von Aminooxyacetat zur Tumorbehandlung |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| CA2508947A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| FR2921658A1 (fr) * | 2007-09-27 | 2009-04-03 | Sod Conseils Rech Applic | Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g |
| JO3156B1 (ar) | 2009-07-09 | 2017-09-20 | Novartis Ag | ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا |
| WO2018198021A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8h)-yl)ethanone and combinations thereof |
| CN112480122B (zh) * | 2020-11-24 | 2022-03-22 | 中山大学 | 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2736638A1 (fr) * | 1995-07-12 | 1997-01-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1997030053A1 (en) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Biomeasure Incorporated | Farnesyl transferase inhibitors |
| RU2097378C1 (ru) * | 1991-03-26 | 1997-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ |
| US5705686A (en) * | 1993-05-18 | 1998-01-06 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyl transferase |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2075630T3 (es) * | 1991-10-11 | 1995-10-01 | Squibb & Sons Inc | Uso de inhibidores de la proteina-farnesil transferasa para la preparacion de un medicamento para bloquear la transformacion neoplastica de celulas inducidas por oncogenes ras. |
| GB9226065D0 (en) * | 1992-12-14 | 1993-02-10 | Ici Plc | Peptides |
| EP0703905A1 (en) * | 1993-06-18 | 1996-04-03 | Merck & Co. Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| EP0758392A1 (en) * | 1994-04-26 | 1997-02-19 | Cadus Pharmaceutical Corporation | Functional expression of mammalian adenylyl cyclase in yeast |
| CA2159850A1 (en) * | 1994-11-03 | 1996-05-04 | Yadagiri Pendri | Phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitor salts and method |
| JP3929069B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2007-06-13 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ | プレニルトランスフェラーゼの阻害剤 |
| US20020034725A1 (en) * | 1996-04-15 | 2002-03-21 | W. Gillies Mckenna | Sensitization of cells to radiation and and chemotherapy |
| US5935812A (en) * | 1996-09-18 | 1999-08-10 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human GTP binding protein gamma-3 |
| RU2201931C2 (ru) * | 1996-11-20 | 2003-04-10 | Биомежер Инкорпорэйтед | Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы |
| FR2780974B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique |
-
1998
- 1998-07-08 FR FR9808731A patent/FR2780974B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-05 DE DE69942095T patent/DE69942095D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 EP EP99929394A patent/EP1100801B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 RU RU2001103647/15A patent/RU2268889C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 ES ES99929394T patent/ES2341404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 JP JP2000559111A patent/JP2002520327A/ja active Pending
- 1999-07-05 NZ NZ509789A patent/NZ509789A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 US US09/743,208 patent/US6544995B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-05 WO PCT/FR1999/001609 patent/WO2000002881A2/fr not_active Ceased
- 1999-07-05 AT AT99929394T patent/ATE459625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 AU AU46222/99A patent/AU756268B2/en not_active Ceased
- 1999-07-05 CA CA2336846A patent/CA2336846C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-07 MY MYPI99002848A patent/MY122419A/en unknown
- 1999-07-08 AR ARP990103337A patent/AR019908A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-17 TW TW088111517A patent/TW561156B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-03 NO NO20010029A patent/NO319633B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 ZA ZA200101061A patent/ZA200101061B/xx unknown
-
2003
- 2003-02-03 US US10/356,862 patent/US7034025B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-09 US US11/222,601 patent/US20060035899A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2097378C1 (ru) * | 1991-03-26 | 1997-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ |
| US5705686A (en) * | 1993-05-18 | 1998-01-06 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyl transferase |
| FR2736638A1 (fr) * | 1995-07-12 | 1997-01-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1997030053A1 (en) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Biomeasure Incorporated | Farnesyl transferase inhibitors |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2388474C2 (ru) * | 2004-12-17 | 2010-05-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли |
| RU2523543C2 (ru) * | 2009-03-05 | 2014-07-20 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2336846A1 (en) | 2000-01-20 |
| US20060035899A1 (en) | 2006-02-16 |
| FR2780974B1 (fr) | 2001-09-28 |
| CA2336846C (en) | 2010-03-16 |
| AU4622299A (en) | 2000-02-01 |
| NO20010029L (no) | 2001-01-08 |
| MY122419A (en) | 2006-04-29 |
| ATE459625T1 (de) | 2010-03-15 |
| TW561156B (en) | 2003-11-11 |
| WO2000002881A3 (fr) | 2000-03-16 |
| US6544995B1 (en) | 2003-04-08 |
| WO2000002881A2 (fr) | 2000-01-20 |
| ES2341404T3 (es) | 2010-06-18 |
| AU756268B2 (en) | 2003-01-09 |
| EP1100801B1 (fr) | 2010-03-03 |
| US7034025B2 (en) | 2006-04-25 |
| NZ509789A (en) | 2004-01-30 |
| NO20010029D0 (no) | 2001-01-03 |
| FR2780974A1 (fr) | 2000-01-14 |
| NO319633B1 (no) | 2005-09-05 |
| US20030162786A1 (en) | 2003-08-28 |
| EP1100801A2 (fr) | 2001-05-23 |
| AR019908A1 (es) | 2002-03-20 |
| DE69942095D1 (de) | 2010-04-15 |
| ZA200101061B (en) | 2002-10-02 |
| JP2002520327A (ja) | 2002-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2268889C2 (ru) | Применение производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина g | |
| US5962684A (en) | Method of preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| BR112020013237A2 (pt) | derivados de amino-metilpiperidina como iniciador quinase | |
| KR20010033049A (ko) | 포스포디에스테라아제 ｉｖ 억제 작용을 하는 퓨린 유도체 | |
| HU201329B (en) | Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them | |
| NZ256589A (en) | Condensed azepine analogues and medicaments (where a is c, o or s and b is o or s) | |
| US5364881A (en) | S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof | |
| Kisliuk et al. | Diastereoisomers of 5, 10-methylene-5, 6, 7, 8-tetrahydropteroyl-D-glutamic acid | |
| US4840948A (en) | 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| WO1997043307A1 (en) | Compounds inhibiting the association of the pdgf receptor and phosphatidylinositol 3-kinase and their use | |
| EP0670317B9 (en) | Epoxycyclohexenedione derivative | |
| AU721261B2 (en) | Peptide inhibitors of hematopoietic cell proliferation | |
| US5567703A (en) | Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| JPH029819A (ja) | 抗血管レン縮剤および血管弛緩剤 | |
| AU2006342055B2 (en) | Metabolites of wortmannin analogs and methods of using the same | |
| JP2003503412A (ja) | 海洋放線菌に由来する新規のインドロカルバゾールアルカロイド | |
| US5175292A (en) | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| MXPA00007381A (es) | Nuevos macrolidos conteniendo tris(oxazol) citotoxicos. | |
| US5705492A (en) | 3'-O-aminoacyl ARA uridines, method of making, and antiviral activity | |
| US20040214789A1 (en) | Therapeutics | |
| CN117126161A (zh) | 苯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| HK40024621B (en) | Amino-methyl piperidine derivative as kinase inhibitor | |
| EP0299413A1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity | |
| JPWO1995008546A1 (ja) | エポキシシクロヘキセンジオン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110706 |