RU2268720C2 - Противосудорожные производные, используемые для профилактики развития сахарного диабета и синдрома х - Google Patents
Противосудорожные производные, используемые для профилактики развития сахарного диабета и синдрома х Download PDFInfo
- Publication number
- RU2268720C2 RU2268720C2 RU2003100076/14A RU2003100076A RU2268720C2 RU 2268720 C2 RU2268720 C2 RU 2268720C2 RU 2003100076/14 A RU2003100076/14 A RU 2003100076/14A RU 2003100076 A RU2003100076 A RU 2003100076A RU 2268720 C2 RU2268720 C2 RU 2268720C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- topiramate
- mice
- formula
- day
- glucose
- Prior art date
Links
- 238000011161 development Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title abstract 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 30
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims abstract description 84
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 16
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 65
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 65
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 25
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 abstract description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 20
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 20
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 69
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 34
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 6
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 101000703464 Homo sapiens SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 102100030680 SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100537780 Mus musculus Tpm2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241001415674 Coccoloba rugosa Species 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 101150046735 LEPR gene Proteins 0.000 description 2
- 101150063827 LEPROT gene Proteins 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000011201 multiple comparisons test Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N sulfurazidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097017 topiramate 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 0 CC1(C)O*CO1 Chemical compound CC1(C)O*CO1 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001590997 Moolgarda engeli Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N [(3as,5ar,8ar,8bs)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'-d]pyran-3a-yl]methanol Chemical compound C1O[C@@]2(CO)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N chloro sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCl YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается использования у млекопитающих противосудорожных производных, таких как топирамат, для профилактики развития сахарного диабета 2-го типа и синдрома X, лечения и профилактики кожных повреждений, связанных с этими заболеваниями. Изобретение позволяет предотвратить повышение уровней глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови, независимо от массы тела, и тем самым предотвратить развитие вышеуказанных состояний. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 табл.
Description
По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США Сер. №60/217141, заявленной 07 июля 2000 года, и предварительной заявке на патент США Сер. №60/270022, заявленной 20 февраля 2001 года, содержание которых включено в данное описание в виде ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения формулы (I)
представляют собой структурно новые противосудорожные соединения, которые в опытах на животных проявили высокую эффективность в качестве противосудорожных средств (MARYANOFF B.E., NORTEY S.O., GARDOCKI J.F., SHANK R.P., DODGSON S.P., J. Med. Chem., 1987, 30, 880-887; MARYANOFF B.E., COSTANZO M.J., SHANK R.P., SCHUPSKY J.J., ORTEGON M.E., VAUGHT J.L., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2653-2656; SHANK R.P., GARDOCKI J.F., VAUGHT J.L., DAVIS C.B., SCHUPSKY J.J., RAFFA R.B., DODGSON S.J., NORTEY S.O., MARYANOFF B.E., Epilepsia, 1994, 35, 450-460; MARYANOFF B.E., COSTANZO M.J., NORTEY S.O., GRECO M.N., SHANK R.P., SCHUPSKY J.J., ORTEGON M.P., VAUGHT J.L., J. Med. Chem., 1988, 41, 1315-1343). Данные соединения защищены тремя патентами США: №4513006, №5242942 и №5384327. Одно из этих соединений - сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известный как топирамат (topiramat), - в клинических испытаниях по действию на эпилепсию человека продемонстрировало высокую эффективность в качестве вспомогательного или основного терапевтического средства в лечении простых и психомоторных эпилептических припадков, а также вторичных генерализированных эпилептических припадков (E.FAUGHT, B.J.WILDER, R.E.RAMSEY, R.A.REIFE, L.D.KRAMER, G.W.PLEDGER, R.M.KARIM et al., Epilepsia, 1995, 36 (S4), 33; S.K.SACHDEO, R.C.SACHDEO, R.A.REIFE, P.LIM, G.PLEDGER, Epilepsia, 1995, 36 (S4), 33; T.A.GLAUSER, Epilepsia, 1999, 40(S5), S 71-80; R.C.SACHDEO, Clin. Pharmacokinet., 1998, 34, 335-346) и в настоящее время продается для лечения приступов у пациентов с простой и психомоторной эпилепсией и у пациентов с первичными или вторичными генерализированными эпилептическими припадками в США, Европе и большинстве других стран всего мира.
Первоначально было установлено, что соединения формулы (I) проявляют противосудорожную активность в стандартном тесте приступа максимального электрошока (maximal electroshock seizure - MES) на мышах (SHANK R.P., GARDOCKI J.F., VAUGHT J.L., DAVIS C.B., SCHUPSKY J.J., RAFFA R.B., DODGSON S.J., NORTEY S.O., MARYANOFF B.E., Epilepsia, 1994, 35, 450-460). Последующие исследования показали, что соединения формулы (I) высокоэффективны и в MES-тесте на крысах. Было также установлено, что топирамат также эффективно блокирует эпилептические припадки в некоторых моделях эпилепсии на грызунах (J.NAKAMURA, S.TAMURA, T.KANDA, A.ISHII, K.ISHIHARA, T.SERIKAWA, J.YAMADA, M.SASA, Eur. J.Pharmacol., 1994, 254, 83-89) и в моделях наследственной (kindled) эпилепсии на животных (A.WAUQUIER, S. ZHOU, Epilepsy Res., 1996, 24, 73-77).
Ранее было также установлено, что соединения формулы (I) эффективны для поддержания сниженной массы тела, как описано в WIPO публикации WO 00/61140, для лечения ожирения, как описано в патенте США №6071537 (WO 9800130), для снижения содержания в крови глюкозы, как описано в WIPO публикации WO 00/61139, и для снижения содержания липидов, как описано в WIPO публикации WO 00/61137. В WIPO публикации WO 99/44581 (Thakur et al.) описывается применение топирамата для лечения диабета.
Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет - non-insulin-dependent diabetes mellitus - NIDDM) представляет собой нарушение обмена веществ, вызывающее нарушение метаболизма глюкозы и инсулинорезистентность и последующие отдаленные осложнения, затрагивающие глаза, почки, нервную систему и кровеносные сосуды. Сахарный диабет II типа обычно развивается в зрелом организме (в среднем возрасте или позднее) и описывается либо как неспособность организма вырабатывать достаточное количество инсулина (патология секреции инсулина), либо как неспособность организма эффективно использовать инсулин (невосприимчивость к действию инсулина целевых органов и тканей). Другими словами, у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа, наблюдается относительная инсулиновая недостаточность. То есть у этих пациентов содержание инсулина в плазме имеет абсолютные показатели от нормальных до достаточно высоких, хотя они ниже, чем показатели, предсказанные для того содержания глюкозы в плазме, которое имеет место.
Сахарный диабет II типа характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами: постоянно повышенная концентрация глюкозы в плазме или гипергликемия; полиурия; полидипсия и/или полифагия; хронические капиллярные осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия; сосудистые осложнения, такие как гиперлипидемия и гипертензия, которые могут приводить к слепоте, почечной недостаточности конечной стадии, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.
Синдром Х, называемый также синдромом инсулинорезистентности (Insulin Resistance syndrome - IRS), метаболическим синдромом (Metabolic Syndrome) или метаболическим синдромом Х (Metabolic Syndrome X), является расстройством, которое предоставляет факторы риска развития сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистого заболевания, включая интолерантность к глюкозе, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, глицеридемию, гипертензию и ожирение.
Диагностика сахарного диабета II типа включает оценку симптомов и определение содержания глюкозы в моче и крови. Определение содержания глюкозы в крови является обязательным для точного диагноза. Например, применяемым стандартным способом является определение содержания глюкозы в крови на голодный желудок (натощак). Однако считается, что пероральная проба на толерантность к глюкозе (oral glucose tolerance test - OGTT) является более чувствительным тестом, чем определение содержания глюкозы в крови натощак. Сахарный диабет II типа ассоциируется с ослаблением пероральной толерантности к глюкозе. Следовательно, OGTT может способствовать диагностике сахарного диабета II типа, хотя обычно и не является обязательным тестом для диагноза диабета (Emancipatior K., Am. J. Clin. Pathol., 1999, Nov; 112 (5): 665-74; Type 2 Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc., March 2000). OGTT позволяет оценивать секреторную функцию β-клеток поджелудочной железы и чувствительность инсулина, что помогает диагностировать сахарный диабет II типа и оценить тяжесть или прогрессирование заболевания (например, Caumo A., Bergman R.N., Cobelli C., J. Clin. Endocrinol Metab., 2000, 85 (11): 4396-402). То есть OGTT чрезвычайно полезна при установлении степени гипергликемии у пациентов с множественными граничными содержаниями глюкозы в крови (при определении натощак), которые не были диагностированы как больные диабетом. Кроме того, OGTT полезна при тестировании пациентов с симптомами сахарного диабета II типа, у которых должен быть точно поставлен или подтвержден возможный диагноз патологии углеводного обмена.
Следовательно, ослабленная толерантность к глюкозе диагностируется у пациентов, содержание глюкозы в крови (определение натощак) у которых меньше, чем это необходимо для диагноза сахарного диабета II типа, но ответное содержание глюкозы в плазме в процессе осуществления OGTT, находится в интервале от нормального до диабетического. Ослабление толерантности к глюкозе рассматривается как преддиабетическое состояние, и сниженная толерантность к глюкозе (определенная с помощью OGTT) является серьезным сигналом опасности развития сахарного диабета (Haffner S.M., Diabet. Med. 1997, Aug; 14 Suppl. 3:S 12-8).
Сахарный диабет II типа является прогрессирующим заболеванием, связанным с ослаблением функции поджелудочной железы и/или другими инсулинзависимыми процессами, осложненными повышенным содержанием глюкозы в плазме. Следовательно, сахарный диабет II типа обычно имеет длительную преддиабетическую фазу, и различные патофизиологические механизмы могут приводить к патологической гипергликемии и сниженной толерантности к глюкозе, например, нарушение утилизации и аномальная эффективность использования глюкозы, аномальное действие инсулина и/или его аномальное продуцирование в преддиабетической стадии (Goldberg R.B., Med. Clin. North. Am., 1998, Jul.; 82 (4): 805-21).
Преддиабетическое состояние, связанное с глюкозной интолерантностью, может также ассоциироваться с предрасположенностью к патологическому ожирению, инсулинорезистентностью, гиперлипидемией и высоким кровяным давлением, то есть синдромом Х (Groop L., Forsblom C., Lehtovirta M., Am. J. Hypertens, 1997, Sep.; 10 (9 Pt 2): 172 S - 180 S; Haffner S.M., J. Diabetes Complications, 1997, Mar-Apr,; 11 (2): 69-76; Beck-Nielsen H., Henriksen J.E., Alford F., Hother-Nielson O., Diabet. Med., 1996, Sep.; 13 (9 Suppl. 6): S 78-84).
Следовательно, нарушение углеводного обмена является главным событием патогенеза сахарного диабета II типа и ослабленной толерантности к глюкозе (Dinneen S.F., Diabet. Med., 1997, Aug.; 14 Suppl. 3: S 19-24). Фактически развитие сахарного диабета II типа является продолжением развития ослабленной толерантности к глюкозе и сниженного содержания глюкозы в крови (при определении натощак) (Ramlo-Halsted B.A., Edelman S.V., Prim. Care, 1999, Dec.; 26 (4): 771-89).
Воздействие на пациентов при риске развития сахарного диабета II типа на ранней стадии, направленное на снижение патологической гипергликемии или ослабленной толерантности к глюкозе, может предотвратить или замедлить развитие сахарного диабета II типа и связанных с ним осложнений и/или синдрома Х. Поэтому эффективным лечением ослабленной пероральной толерантности к глюкозе и/или повышенного содержания глюкозы в крови можно предотвратить или ингибировать развитие сахарного диабета II типа или синдрома Х.
Многие противодиабетические лекарственные средства, обычно предписываемые для лечения сахарного диабета II типа и/или синдрома Х, например сульфонилмочевины и тиазолидиндионы, обладают нежелательным побочным действием - вызывают повышение массы тела. Повышенная масса тела у пациентов с преддиабетическим состоянием, с диагностированным сахарным диабетом II типа или синдромом Х приводит к неблагоприятным последствиям ввиду усиления метаболического и эндокринного дисбаланса, и само по себе ожирение является серьезным фактором риска для развития и прогрессирующего ухудшения сахарного диабета II типа. Следовательно, желательно располагать противодиабетическим средством, которое поддерживает постоянную или снижает массу тела.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было установлено, что соединения приведенной ниже формулы (I):
где Х представляет собой О или СН2, и R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные далее, могут использоваться для профилактики развития сахарного диабета II типа и синдрома Х.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Сульфаматы данного изобретения являются соединениями следующей формулы (I):
где
Х представляет собой СН2 или кислород;
R1 представляет собой водород или алкил; и
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или низший алкил и, когда Х представляет собой СН2, R4 и R5 могут представлять собой алкеновые группы, соединенные с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет собой кислород, попарно R2 и R3 и/или R4 и R5 могут представлять собой метилендиоксигруппу следующей формулы (II):
где
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, низший алкил или представляют собой алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца.
R1, в частности, представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил и изопропил. В данном описании термин «алкил» включает прямую и разветвленную алкильную цепь. Алкильные группы, которые представлены R2, R3, R4, R5, R6 и R7, содержат от 1 до 3 атомов углерода и включают метил, этил, изопропил и н-пропил. Когда Х представляет собой СН2, R4 и R5 могут соединяться с образованием бензольного кольца, конденсированного с 6-членным кольцом, содержащим Х, то есть R4 и R5 являются алкатриенильной группой =СН-СН=СН-СН=.
Особую группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых Х представляет собой кислород, и попарно R2 и R3 и R4 и R5 представляют собой метитлендиоксигруппы формулы (II), где R6 и R7 представляют собой алкил, такой как метил. Вторую группу соединений составляют соединения, в которых Х представляет собой СН2, и R4 и R5 соединены с образованием бензольного кольца. Третью группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых R2 и R3 представляют собой водород.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы следующими способами:
(а) Взаимодействие спирта формулы RCH2OH с хлорсульфаматом формулы ClSO2NH2 или ClSO2NHR1 в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия при температуре в интервале примерно от -20 до 25°С в растворителе, таком как толуол, ТГФ или диметилформамид, где R представляет фрагмент приведенной ниже формулы (III):
(b) Взаимодействие спирта формулы RCH2OH с сульфурилхлоридом формулы SO2Cl2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале примерно от -40° до 25°С в растворителе, таком как диэтиловый эфир или метиленхлорид, с получением хлорсульфата формулы RCH2OSO2Cl.
Хлорсульфат формулы RCH2OSO2Cl может затем подвергаться взаимодействию с амином формулы R1NH2 при температуре в интервале примерно от -40° до 25°С в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетононитрил, с получением соединения формулы (I). Условия взаимодействия для способа (b) описаны также в публикации T. Tsuchiua et al., Tetrahedron Lett., 1978, 3365.
(с) Взаимодействие хлорсульфата RCH2OSO2Cl с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, с получением азидосульфата формулы RCH2ISO2N3, как описано в публикации M. Hedayatullah, Tetrahedron Lett., 1975, 2455. Азидосульфат затем подвергается восстановлению каталитическим гидрированием, например, с благородным металлом и H2, или нагреванием с металлической медью, в растворителе, таком как метанол, с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород.
Исходные вещества формулы RCH2OH могут быть коммерчески доступными или могут быть получены известными способами. Например, исходные вещества формулы RCH2OH, где попарно R2 и R3, R4 и R5 являются одинаковыми и имеют формулу (II), могут быть получены способом, описанным в публикации R.F.Brady, Carbohydr. Res., 1970, 14, 35, или взаимодействием простого триметилсилиленольного эфира R6COR7 кетона или альдегида с фруктозой при температуре примерно 25°С в растворителе, таком как хлоруглерод, например, метиленхлорид, в присутствии протонной кислоты, такой как соляная кислота, или кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка. Взаимодействие простого триметилсилиленольного эфира описано в публикации G.L.Larson et al., J. Org. Chem., 1973, 38, 3935.
Кроме того, карбоновые кислоты и альдегиды формул RCOOH и RCHO могут подвергаться восстановлению в соединения формулы RCH2OH стандартными методами восстановления, например, взаимодействием с алюмогидридом лития, борогидридом натрия или комплексом боран-ТГФ, в инертном растворителе, таком как диглим, ТГФ или толуол, при температуре в интервале примерно от 0°С до 100°С, например, как описано в публикации H.O. House, «Moden Synthetic Reactions», 2nd Ed., pp.45-144 (1972).
Соединения формулы (I) также могут быть получены способом, описанным в патентах США: №4513006, 5242942 и 5384327, которые включены в описание в виде ссылок.
Соединения формулы (I) включают различные отдельные изомеры, а также их рацематы, например, различные присоединения R2, R3, R4 и R5 в альфа- и бета-положения 6-членного кольца (то есть присоединенные ниже и выше плоскости рисунка). Предпочтительно, кислород метилендиоксигруппы (II) присоединен с этой же стороны 6-членного кольца.
ПРИМЕР 1
Известно, что, когда мыши ob/ob получают питание «по желанию», у них развиваются патологически высокие уровни содержания в крови инсулина (гиперинсулинемия), глюкозы (гипергликемия), возникают повреждения кожи, проявляется высокий уровень содержания гликозилированного гемоглобина, и все эти признаки являются типичными симптомами сахарного диабета II типа (R.R.HENRY, Ann. Intern. Med., 1996, 124, 97-103; G.W.EDELSON, Clin. Pediatr. Med. Surg., 1998, 15, 41-48; P.R.JONSON, M.R.GREENWOOD, B.A.HORWITZ, J.S.STERN, Annu. Rev. Nutr., 1991, 11, 325-353). Исходя из этого свойства модели мыши ob/ob, для определения влияния соединений формулы (I) на данные модели проводят два исследования.
В первом исследовании однородную популяцию мышей делят на три группы; мышам первой контрольной группы в течение всего периода исследования продолжительностью 120 дней топирамат в пищу не добавляют. Второй группе мышей в пищу добавляют топирамат: в течение 84 дней в количестве, обеспечивающем получение суточной дозы 20 мг/кг, затем в течение 36 дней в количестве, обеспечивающем получение суточной дозы 180 мг/кг. Третьей группе в течение 120 дней в пищу добавляют суточную дозу 60 мг/кг. По истечении 120-дневного периода мышей умерщвляют и полученную кровь подготавливают для последующих анализов на содержание в плазме глюкозы, инсулина и триглицеридов.
Статистический анализ результатов показывает, что содержание глюкозы в обеих группах мышей, которым вводился топирамат, значительно ниже по сравнению с контрольной группой (таблица 1). Уровни содержания инсулина у мышей обоих групп, которым вводился топирамат, также значительно ниже, но различие является статистически значимым только в первой группе (таблица 1).
| Таблица 1 Влияние топирамата на содержание глюкозы, инсулина и триглицеридов в крови на модели мышей ob/ob |
||||
| Группа и вводимое вещество (N) | Доза топирамата (мг/кг/день) | Концентрация в крови указанного маркера | ||
| Глюкоза (мг/дл±SEM) | Инсулин (нг/мл±SEM) | Триглицериды (мг/дл±SEM) | ||
| Контроль (10) | 0:120 дней | 302±36 | 10,2±0,5 | 190±48 |
| Тспирамат | 20:84 дня | 183±33 | 6,4±0,7 | 103±5 (-46%) |
| 1 | (-39%) | (-37%) | ||
| (10) | 180:36 дней | Р=0,02 | Р=0,0004 | Р=0,075 |
| Тспирамат | 60:120 дней | 179±11 | 8,0=0,9 | 113±8 (-41%) |
| 2* | (-41%) | (-21%) | ||
| (10) | Р=0,007 | Р=0,058 | Р-=0,099 | |
| SEM - среднеквадратичное отклонение. | ||||
Р величины вычислены с использованием двустороннего t-теста Стьюдента. Все значения Р получены при сравнении данных групп, получавших топирамат (ТРМ-группы), с данными контрольной группы*.
Массы тел при начале введения топирамата и в конце исследования (то есть после 120 дней введения топирамата с пищей) были примерно равными в контрольной группе и в ТРМ-группах: 48,2±1,1 г в -1 день для контрольной группы и 48,4±0,9 в -1 день для ТРМ - 2-группы; и 62,7±1,4 в 119 день для контрольной группы и 62,2±1,2 в 119 день для ТРМ - 2-группы. Увеличение массы тела для контрольной и ТРМ - 2-группы от -1 до 119 дня было аналогичным. Изменения в процентном выражении, приведенные в круглых скобках, вычислены относительно значений контрольной группы.
Во втором исследовании однородную популяцию мышей делят на две группы. Мышам первой контрольной группы на протяжении всего 118-дневного периода исследования топирамат в пищу не добавляют. Мышам второй группы в пищу добавляют топирамат: в течение 6 дней в количестве, обеспечивающем суточную дозу 60 мг/кг, затем в течение 112 дней в количестве, обеспечивающем суточную дозу 180 мг/кг. В течение всего курса дозировки мышей два раза в неделю обследуют на наличие кожных повреждений. Когда кожные повреждения очевидны, их тяжесть оценивают, исходя из количества и размера повреждений, и присваивают им ранг от «слабые» до «тяжелые» (таблица 2). Состояние здоровья четырех контрольных мышей ухудшилось до такой степени, что они погибли или должны были быть умерщвлены. Три мыши из этих четырех имели повреждения (две мыши - тяжелые, одна мышь - слабые). Кроме четырех контрольных мышей, которые не выжили к концу 118-дневного периода, у других мышей развивались кожные повреждения от «слабых» до «тяжелых» в конце исследования (таблица 2). Для сравнения ни у одной из девяти мышей, обработанных топираматом, не развивались кожные повреждения (таблица 2). По истечении 118-дневного периода всех выживших мышей умерщвляют, получают кровь и подготавливают ее для последующего анализа на содержание в плазме глюкозы и инсулина, а также гликозилированного гемоглобина. В этом втором исследовании у мышей, обработанных топираматом, содержание глюкозы в крови значительно ниже, чем у контрольных мышей (Р<0,005, 276±49 мг/дл - среднее значение ± SEM, n=7 для контрольной группы; и 131±13 мг/дл - среднее значение ± SEM, n=9 для группы, обработанной топираматом - в конце исследования; различие между группами составляет 52%), в то время как содержание инсулина у мышей двух групп не отличаются. Содержание гликозилированного гемоглобина значительно выше у выживших контрольных мышей, чем у мышей, обработанных топираматом (6,09±0,8 (n=7) по сравнению с 3,16±0,1 (n=9) - среднее значение ± SEM, Р<0,01, 48% снижение при обработке топираматом). Кроме того, в течение второго 118-дневного исследования средняя масса тела у мышей двух групп не отличалась, то есть массы тел в день -1 составляли 43,6±0,8 г (n=7) для контрольной группы и 42,8±1,1 (n=9) для группы, обработанной топираматом; и 55,2±2,4 г на 118 день для контрольной группы и 55,1±1,3 г на 118 день для группы, обработанной топираматом. Прирост масс тела в процессе исследования в обеих группах был одинаковым. Следовательно, преимущественное действие топирамата на биологические маркеры заболевания не может быть вторичным к потенциальному преимущественному действию, которое может являться результатом потери массы тела. Данные подтверждают, что топирамат изменяет направление метаболических и эндокринных активностей для облегчения диабетического синдрома у мышей ob/ob, активностей, которые являются зависимыми от действия топирамата на массу тела.
| Таблица 2 Кожные повреждения у контрольных мышей ob/ob и мышей ob/ob, обработанных топираматом |
||||||||
| КОНТРОЛЬ | ТОПИРАМАТ (180 мг/мг/день) | Дни | ||||||
| Тяжелые | Умеренные | Слабые | Всего | Тяжелые | Умеренные | Слабые | Всего | |
| n=7 | N=9 | |||||||
| 1 | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 118 |
| 1 | 1 | 2 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 105 |
| n=8 | N=9 | |||||||
| 2 | 0 | 3 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 97 |
| n=9 | N=9 | |||||||
| 2 | 1 | 3 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 96 |
| 0 | 1 | 3 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 83 |
| n=10 | N=9 | |||||||
| 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 70 |
| n=11 | N=9 | |||||||
| 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 61 |
| 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 53 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 41 |
Для каждой мыши повреждения оценивались следующим образом: не наблюдаются; слабые: одно или два небольших повреждения (менее 5 мм в большем измерении); умеренные: одно или несколько повреждений (свыше 5 мм, но менее 8 мм в большем измерении); тяжелые: множественные повреждения (свыше 8 мм в большем измерении). В графе «дни» указан день в течение 118-дневного периода.
Таким образом, когда мыши ob/ob получают топирамат в смеси с питанием в течение периода продолжительностью четыре месяца, содержание в крови глюкозы и инсулина, а также содержание гликозилированного гемоглобина значительно ниже, чем у контрольных мышей ob/ob, не получавших топирамата. Кроме того, ни у одной из мышей, получавших топирамат в дозе 180 мг/кг, не развиваются повреждения кожи, в то время как у контрольных мышей ob/ob повреждения имеют место. Эти результаты показывают, что топирамат либо снижает, либо предотвращает развитие характерных признаков сахарного диабета II типа на животных моделях с ожирением и диабетом даже в том случае, когда на массу тела воздействие не оказывается. Результаты также подтверждают, что топирамат может снижать клеточную стойкость к инсулину. Это, как известно, является главным фактором в сахарном диабете II типа (R.R.HENRY, Ann. Intern. Med, 1996, 124, 97-103; J.D.McGARRY, Am. J. Clin. Nutr., 1998, 67, 500S - 504S; J.M.OLEFSKY, J.J.NOLAN, Am. J. Clin. Nutr., 1995, 61, 980S - 986S).
Синдром Х, называемый также синдромом инсулинорезистентности (Insulin Resistance Syndrom - IRS), метаболическим синдромом или метаболическим синдромом Х, является заболеванием, которое предоставляет факторы риска для развития сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистого заболевания, включая интолерантность к глюкозе, гиперинсулинемию, инсулинорезистентность и дислипидемию (например, высокое содержание триглицеридов). Когда мыши ob/ob получают топирамат в смеси с пищей в течение периода продолжительностью четыре месяца, содержание в крови глюкозы, инсулина и триглицеридов значительно ниже, чем у контрольных мышей ob/ob, которые топирамата не получали. Эти результаты показывают, что топирамат может снижать или предотвращать проявление патофизиологических признаков, связанных с синдромом Х, и таким образом предотвращать его развитие.
ПРИМЕР 2
Самок мышей вида C57 BLK S/J-m*/*Leprdb (db/db) возраста от 6 до 7 недель и их гетерозиготных самцов закупают в лаборатории The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Мышей выдерживают в условиях карантина в течение 5 дней и помещают парами в небольшие клетки, содержащие подстилку ALPHA-dri® (Shepherd Spesiality Papers, Inc., Kalamazoo, MI). Мышей выдерживают при комнатной температуре от 21 до 23°С с 12-часовым темным и 12-часовым светлым периодом суток и предоставляют доступ к воде и пище «по желанию». Пищевой рацион включает пищевой рацион для крыс и мышей со сниженным содержанием жира, разработанный Национальными институтами здоровья (National Institutes of Helth - NIT), (NIH Rat and Mouse/Auto 6F Reduced Fat Diet №5К52 (PMI Nutrition International Inc., Brentwood, MO)).
Раствор, используемый в качестве контрольного и в качестве растворителя для испытываемых соединений, представляет собой 0,5% раствор метилцеллюлозы в воде. Соединение либо полностью растворяют, либо однородно суспендируют в растворе при введении мышам.
Мышей db/db произвольно делят на пять групп по восемь особей, которые являются гетерозиготными партнерами. Одна из групп является контрольной, каждая из четырех оставшихся групп получает одну из четырех доз топирамата (ТРМ) (10, 30, 100 или 300 мг/кг, соответственно). Топирамат или контрольный раствор, используемый также в качестве растворителя, вводят перорально с помощью зонда один раз в день в течение 8-го часа светлой части светового графика.
В промежутке между 18 и 24 часами после введения последней дозы мышам проводят наркоз с помощью CO2/O2 (70:30), кровь из прокола в ретроглазничной полости собирают в гепаринизированные полипропиленовые пробирки объемом 2 мл с верхним зажимом и помещают их на лед. Плазму отделяют от клеток крови центрифугированием (15 минут при 1600 g). Образцы плазмы, которые не используют для анализа сразу, переносят в 96-ячеечные микропланшеты и замораживают при -70°С.
Содержание глюкозы и триглицеридов определяют, используя стандартные методики клинических лабораторий анализа крови. В частности, образцы анализируют с помощью автоматического автоанализатора Hitachi 717 (Boehringer Mannheim/Hitachi 717 Autoanalyzer, Boehringer Mannheim Laboratory Systems Division, Indianapolis, IN). Статистический анализ данных, полученных данных для групп, принимавших лекарственное средство, в сравнении с группой, принимавшей контрольный раствор, проводят с использованием однонаправленного дисперсионного анализа (ABOVAS) с тестом множественных сравнений Даннетта.
В соответствии с описанной выше методикой влияние топирамата на содержание в плазме глюкозы и триглицеридов определяют для самок больных диабетом мышей db/db и их парных самцов после 11-дневного перорального введения указанных доз, и результаты представлены в таблице 3 и таблице 4. Массы тел приведены в таблице 5. Аббревиатура N означает количество животных в исследуемой группе.
| Таблица 3 Содержание глюкозы в плазме |
||||||
| Введенное вещество и дозировка | Страдающие диабетом гомозиготные мыши | Не страдающие диабетом гетерозиготные мыши | ||||
| N | Конц. в плазме (мг/дл±SEM) | Изменение в % | N | Конц. в плазме (мг/дл±SEM) | Изменение в % | |
| Контрольный раствор | 8 | 525±17 | - | 8 | 147±4 | - |
| Топирамат | 8 | 382146 | -27,4 | 7 | 145±6 | -1,2 |
| 10 мг/кг | Р<0,05 | |||||
| Топирамат | 7 | 344±31 | -34,6 | 7 | 152±6 | +3,8 |
| 30 мг/кг | Р<0,01 | |||||
| Топирамат | 8 | 333±42 | -36,6 | 8 | 148±7 | +0,8 |
| 100 мг/кг | Р<0,01 | |||||
| Топирамат | 7 | 207±41 | -60,5 | 8 | 121±7 | -17,2 |
| 300 мг/кг | Р<0,01 | Р<0,01 | ||||
| SEM = среднеквадратичное отклонение. | ||||||
| Таблица 4 Содержание триглицеридов в плазме |
||||||
| Введенное вещество и дозировка | Страдающие диабетом гомозиготные мыши | Не страдающие диабетом гетерозиготные мыши | ||||
| N | Конц. в плазме (мг/дл±SEM) | Изменение в % | N | Конц. в плазме (мг/дл±SEM) | Изменение в % | |
| Контрольный раствор | 8 | 342±20 | - | 8 | 141±10 | - |
| Топирамат 10 мг/кг | 8 | 277±30 | -18,9 | 7 | 141113 | -0,3 |
| Топирамат 30 мг/кг | 7 | 303±29 | -11,2 | 7 | 116±6 | -17,5 |
| Топирамат | 8 | 227±15 | -33,7 | 8 | 92±6 | -34,8 |
| 100 мг/кг | Р<0,01 | Р<0,01 | ||||
| Топирамат | 7 | 199+16 | -41,7 | 8 | 138±15 | -1,8 |
| 300 мг/кг | Р<0,01 | |||||
| Таблица 5 Массы тел |
||||
| Введенное вещество и дозировка | Страдающие диабетом гомозиготные мыши | Не страдающие диабетом гетерозиготные мыши | ||
| N | Изменение массы тела (г±SEM) | N | Изменение массы тела (г±SEM) | |
| Контрольный раствор | 8 | 2,4±0,5 | 8 | -0,7±0,4 |
| Топирамат 10 мг/кг | 8 | 1,7±0,9 | 7 | 0,5±0,2 |
| Топирамат 30 мг/кг | 7 | 2,6±1,0 | 7 | 0/0±0,3 |
| Топирамат 100 мг/кг | 8 | 1,5±0,7 | 8 | 0,2±0,2 |
| Топирамат 300 мг/кг | 7 | 0,7±2,4 | 8 | -2,2±0,5 |
| Р<0,05 | ||||
Результаты показывают, что топирамат снижает содержание глюкозы в крови зависимым от дозы образом на 27% (Р<0,05 отн. контроля), 35% (Р<0,01 отн. контроля), 37% (Р<0,01 отн. контроля) и 61% (Р<0/01 отн. контроля) в дозах 10, 30, 100 и 300 мг/кг/день, соответственно. В дозе 100 и 300 мг/кг/день топирамат также значительно (Р<0,01) снижает уровни содержания в плазме триглицеридов - на 42% относительно контрольных животных, страдающих диабетом. Результаты показывают, что топирамат значительно облегчает состояние страдающих диабетом гомозиготных мышей и что эта активность топирамата не зависит от снижения массы тела.
ПРИМЕР 3
Страдающих диабетической полнотой самцов крыс вида Zucker (ZDF/Gmi-Fa) закупают в компании Genetic Models, Inc. Indianapolis, Indiana. Крыс размещают в подвесные металлические клетки по 4 животных в каждую при комнатной температуре 68-72°F с 12-часовым темным и 12-часовым светлым периодами суток и предоставляют доступ к воде и пище «по желанию». В качестве нормальных, не страдающих диабетом используют худых контрольных крыс (ZDF/GMI-+/+ или +/fa). Пищевой рацион включает формулу корма LabDiet 5009 (PMI Nutrion Int'l, Brentwood, MO).
Раствор, используемый в качестве контрольного и в качестве растворителя для испытываемых соединений, представляет собой 0,5% раствор метилцеллюлозы в воде. Соединение либо полностью растворяют, либо однородно суспендируют в носителе при введении крысам.
Крыс произвольно делят на четыре группы по восемь особей в каждой. Одна из групп является контрольной, получающей растворитель, каждая из оставшихся трех групп получает одну из трех доз топирамата (ТРМ) (30, 100 или 300 мг/кг, соответственно). Топирамат или контрольный раствор вводят перорально с помощью зонда один раз в день в течение 14 последующих дней в течение 8-го часа светлого периода суток.
В начале исследования у крыс производят отбор крови из хвостовой вены и определяют содержание глюкозы и триглицеридов. В интервале между 18 и 24 часами после введения последней дозы снова отбирают образцы крови из хвостового зажима в 1 день (животные, получавшие питание) и в 14 день (животные, получавшие питание). Плазму собирают в гепаринизированные полипропиленовые пробирки объемом 2 мл с верхним зажимом, которые затем помещают на лед. Плазму отделяют от клеток крови центрифугированием (20 минут при 1800 g). Образцы плазмы, которые сразу не используют для анализа, переносят в 96-ячеечные микропланшеты и замораживают при -70°С.
Массы тел животных определяют в начале исследования и снова после 14 дней пероральной дозировки. Содержание глюкозы и триглицеридов определяют, используя стандартные методики клинических лабораторий исследования крови. В частности, образцы анализируют с помощью автоматического автоанализатора Hitachi 717 (Boehringer Mannheim/Hitachi 717 Autoanalyzer, Boehringer Mannheim Laboratory System Division, Indianapolis, IN). Статистический анализ данных, полученных для групп, принимавших лекарственное средство, в сравнении с группой, принимавшей контрольный раствор, проводят с использованием однонаправленного дисперсионного анализа (ABOVAS) с тестом множественных сравнений Даннетта.
В соответствии с описанной выше методикой влияние топирамата на содержание в плазме глюкозы и триглицеридов определяют для самцов крыс Zucker, которым в течение 14 дней он вводится перорально, и результаты представлены в таблицах 6-8. Аббревиатура N означает количество животных в исследуемой группе.
| Таблица 6 Содержание глюкозы в плазме |
||||
| Вводимое вещество и дозировка | N | Конц. в плазме (мг/дл)±SEM | Изменение относительно диабетического контроля (%) | % от диабетического контроля |
| Диабетический контроль (контрольный раствор) | 8 | 329,6±17,7 | ||
| Топирамат | 8 | 247,4±17,8 | -24,9 | 75,1 |
| 30 мг/кг | Р<0,01 | |||
| Топирамат | 7 | 170,3±14,7 | -47,5 | 52,5 |
| 100 мг/кг | Р<0,01 | |||
| Топирамат | 8 | 166,4+11,1 | -49,5 | 50,5 |
| 300 мг/кг | Р<0,01 | |||
| SEM = среднеквадратичное отклонение | ||||
| Таблица 7 Содержание триглицеридов в плазме |
||||
| Вводимое вещество и дозировка | N | Конц. в плазме (мг/дл)±SEM | Изменение относительно диабетического контроля (%) | диабетического контроля |
| Диабетический контроль (контрольный раствор) | 7 | 635,9±40,1 | ||
| Топирамат | 7 | 482,4±10,5 | -20,4 | 79,6 |
| 30 мг/кг | Р<0,05 | |||
| Топирамат 100 мг/кг | 7 | 498,6±58,8 | -17,7 | 82,3 |
| Топирамат | 8 | 423,0±33,6 | -30,2 | 69,8 |
| 300 мг/кг | Р<0,01 | |||
| Таблица 8 Изменение массы тела (в граммах) |
||
| Вводимое вещество, доза | N | Изменение массы тела г±SEM |
| Диабетический контроль (контрольный раствор) | 8 | +103,0±2,1 |
| Топирамат, 30 мг/кг | 8 | +95,5±7,2 |
| Топирамат, 100 мг/кг | 7 | +75,7±2,7 (Р<0,01) |
| Топирамат, 300 мг/кг | 8 | +64,4±6,0 (Р<0,01) |
Как показывают данные, представленные в таблицах выше, топирамат снижает содержание глюкозы в крови на 25-50% (Р<0,001). Снижение содержания глюкозы в крови при дозе 30 г/кг/день происходит без значительного изменения массы тела. Топирамат в дозах 30 и 300 мг/кг/день также снижает содержание в плазме триглицеридов (20% и 30%; Р<0,05 и Р<0,01, соответственно).
В целом, результаты исследований, проведенных на мышах db/db (пример 3) и крысах Zucker (пример 4), показывают, что топирамат является эффективным лекарственным средством для лечения гипергликемии с преимущественным влиянием на содержание триглицеридов, а также его полезность в лечении характерных симптомов сахарного диабета II типа у людей.
ПРИМЕР 4
Самок мышей db/db (C57BLK S/J-m*/Leprdb Jackson Labs, Bar Harbor, ME) возраста 7-8 недель размещают в клетки по четыре животных, которые расположены на твердой основе. Поддерживают комнатную температуру 68-72°F и влажность 50-65%. Комнатное освещение осуществляют с 12-часовым светлым и 12-часовым темным периодом суток. Мышей кормят пищевым рационом для крыс и мышей с пониженным содержанием жира, разработанным Национальными институтами здоровья (NIH Rat and Mouse/Auto 6F reduced fat diet #5K52 - PMI Nutrion Int'l Inc.). Пища и вода предоставляются в режиме «по желанию».
Испытываемое соединение и растворитель вводят дозированно перорально в виде суспензий в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе (Dow Chemical, Midland, MI). Объем дозы составляет 10 мг/кг массы тела.
Различным группам самок мышей db/db (7-8/группа) перорально ежедневно в течение 11 дней с помощью зонда вводят либо 0,5% метилцеллюлозу в деионизинованной воде (контрольный раствор), либо топирамат в дозе 30 или 100 мг/кг/день, либо сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-L-фруктопиразоны (называемый далее соединением V) в дозе 30 или 100 мг/кг/день. На 10 день животных выдерживают без питания в течение 20 часов перед пероральной пробой на толерантность к глюкозе (oral glucose tolerance - OGT). На 11 день через четыре часа после введения последней дозы каждую группу подвергают пероральной пробе на толерантность к глюкозе (OGTT) при пероральном введении глюкозы в дозе 2 г/кг. Кровь у животных отбирают через хвостовой зажим перед введением глюкозы и через 30, 60 и 120 минут после глюкозной стимуляции. Образцы крови собирают в гепаринизованные CB-микропробирки и затем помещают на лед. Образцы плазмы исследуют на содержание глюкозы с помощью реагента SIGMA DIAGNOSTICS Tringer (Sigma, St. Lous, MO). Статистический анализ выполняют с использованием программного обеспечения (Graphed, Monrova, CA) и однонаправленного дисперсионного анализа (ABOVAS) с тестом множественных сравнений Даннетта.
В соответствии с описанной выше методикой определяют влияние топирамата и соединения V на пероральную толерантность к глюкозе у самок мышей db/db (7 мышей/группа), результаты представлены в таблице 9. Аббревиатура N показывает количество животных в каждой исследуемой группе.
| Таблица 9 Пероральная проба на толерантность к глюкозе (натощак) |
||||
| Вводимое вещество и дозировка | Содержание глюкозы в плазме (мг/мл±SEM) | |||
| 0 мин | 30 мин | 60 мин | 120 мин | |
| Контрольный раствор | 260,5±24,36 | 502,7±45,5 | 448±27 | 270,3±23,8 |
| Топирамат | 188,43±16,7 | 430,7±68,4 | 294,8±31,5 | 124,1±20 |
| 30 мг/кг | Р<0,05 | P<0,01 | ||
| Топирамат | 159,5±12,8 | 454,3±38,5 | 270,8±52,6 | 184,2±32,3 |
| 100 мг/кг | Р<0,01 | Р<0,05 | ||
| Соединение V | 221,33±22,9 | 440,8±35,7 | 244,2±21,6 | 213,2±28,7 |
| 30 мг/кг | Р<0,01 | |||
| Соединение V | 152,3±27,3 | 448,8±42,6 | 319,4±52,7 | 153±33, |
| 100 мг/кг | Р<0,01 | P<0,05 | ||
Результаты показывают, что топирамат и соединение V снижают содержание глюкозы (натощак) и подавляют повышенное содержание глюкозы в крови, индуцированное пероральной глюкозной стимуляцией. Это подтверждает, что топирамат и соединение V улучшают толерантность к глюкозе и могут также повышать чувствительность инсулина.
Самок крыс ZDF также произвольно распределяют на контрольную группу и группы, которым дозировано перорально в течение 16 дней вводят топирамат (30 или 100 мг/кг/день), и тестируют на содержание глюкозы в крови и пероральную толерантность к глюкозе глюкозной стимуляцией в дозе 2 г/кг. Влияние топирамата представлено в таблице 10 (N=8 - количество крыс в каждой обрабатываемой группе).
| Таблица 10 Содержание глюкозы в плазме (мг/дл±SEM) |
||||
| Вводимое вещество и дозировка | Перед глюкозной стимуляцией | Через 60 минут после стимуляции | Через 90 минут после стимуляции | Через 120 минут после стимуляции |
| Контрольный раствор | 177,8±17 | 474±25 | 434±25 | 357±30 |
| Топирамат | 121±13 | 342±32 | 269±32 | 206±26 |
| 30 мг/кг | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | |
| Топирамат | 129±15 | 333±32 | 242±28 | 173±23 |
| 100 мг/кг | Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,01 | |
Полученные результаты показывают, что топирамат улучшает пероральную толерантность к глюкозе через 60, 90 и 120 минут после глюкозной стимуляции в крысах ZDF. Эти результаты также показывают, что пероральное введение топирамата улучшает толерантность к глюкозе и может также повышать чувствительность инсулина.
ПРИМЕР 5
Самцов мыши (ob/ob) возраста от пяти до семи недель закупают в The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine). Мышей выдерживают в условиях карантина в течение пяти дней и помещают отдельно в клетки из проволочной сетки с удобствами размером 2 квадратных дюйма. Мышей содержат при температуре окружающей среды от 21 до 23°С с 12-часовым темным и 12-часовым светлым периодами суток и снабжают водой и порошкообразной пищей «по желанию».
Топирамат вводят перорально в виде небольшой добавки к пище (0,143-2,54 мг/г). Точное количество топирамата тщательно смешивают с известным количеством порошкообразной лабораторной пищи, используя ступку и пестик для растирания лекарственного средства с пищей, после чего содержимое переносят в полиэтиленовую емкость с крышками массой 165 унций и смешивают встряхиванием и вращением емкости. Лабораторная пища (5002M Certified Diet Meal, изготовлена в Brentwood, MO компанией Purina Mills, Inc.) содержит не более 20% белка, 4,5% жира и 64,5% СНО. Количество топирамата, добавленное в пищу, основано на потреблении пищи, определенном в течение предварительного трех-, четырехдневного периода. Порошкообразную пищу помещают в кормушки из нержавеющей стали/алюминия, приспособленные для защиты пищи от просыпания, пролива или загрязнения мышами. Мыши, которые способны просыпать или загрязнять пищу, исключаются из опыта.
Мышей возраста двадцать две недели произвольно делят на три группы: (1) контрольная группа, в которой топирамат не добавляется в пищу, (2) группа, в которой топирамат добавляется в пищу в количестве, обеспечивающем суточную дозу 20 мг/кг в течение 110-дневного периода, и (3) группа, в которой топирамат добавляется в пищу в количестве, обеспечивающем суточную дозу 60 мг/кг в течение всего периода.
В каждой группе контролируется масса тела животных, потребление пищи, содержание в крови глюкозы, HbA1C, инсулина, триглицеридов и наличие физических признаков сахарного диабета II типа или ухудшения здоровья. Масса тела и потребление пищи регистрируется два раза в неделю по графику понедельник/четверг или вторник/пятница в промежутке от 8 до 12-го часа светлого периода суток. Массу тела и потребление пищи регистрируют с использованием шкалы, приспособленной для масс не выше 200 г. Каждый день регистрируют массу тела и обследуют мышей на наличие признаков сахарного диабета II типа (кожные повреждения) и ухудшение общего состояния здоровья (например, сонливость или неприглядный внешний вид). Мышей проверяют на наличие кожных повреждений, и если они наблюдаются, отмечают и регистрируют степень их тяжести. Если общее состояние здоровья мыши ухудшается до крайне тяжелого состояния, мышь умерщвляют.
За несколько часов до умерщвления мышам предоставляют доступ к пище, содержащей топирамат, и через несколько часов их умерщвляют декапитацией. Кровь собирают из шейной раны в воронку, футерованную двойной пленкой. Затем кровь переносят в мензурки, содержащие гепарин. Плазму отделяют от красных кровяных клеток центрифугированием. Плазму замораживают для последующих анализов. Определяют содержание в плазме глюкозы, инсулина и триглицеридов. Также определяют содержание гликозированного гемоглобина. Для определения содержания гликозированного гемоглобина требуется образец цельной крови объемом 50 мкл, который отбирают из воронки перед центрифугированием. Образцы плазмы затем собирают без замораживания. Все образцы помещают на лед и собранные днем образцы собирают для доставки в течение ночи в AniLytics, Inc. (200 Girard St., Suite 200, Gaithersburg, MD 20877). Образцы, переданные в AnyLytics, анализируют в помощью стандартных методик, введенных в практику коммерческими лабораториями исследования крови. Статистический анализ осуществляют для определения достоверности данных (удовлетворяет распределению Гаусса). Установлено, что все группы проходят этот тест и, следовательно, анализируются с использованием метода, подходящего для параметрических данных непарного двустороннего t-теста (Prizm 2.01, Graph Pad Software, Inc.; Saan Diego, CA 92121). Данные для группы, принимавшей топирамат (TPM), сравнивают с данными контрольной группы.
В соответствии с описанной выше методикой определяют влияние топирамата (TPM) на массу тела (BW), содержание глюкозидированного гемоглобина (HbA1C), содержание в крови глюкозы (BG), содержание триглицеридов и инсулина у самцов мышей ob/ob, и полученные результаты представлены в таблице 11. Аббревиатура N представляет количество животных в группе.
| Таблица 11 Масса тела и содержание глюкозы в плазме |
|||
| Контроль (n=5) | TPM 20 мг/кг (n=6) | TPM 60 мг/кг (n=7) | |
| BW (г) | 69,0±4,9 | 65,6±2,8 | 67,5±1,6 |
| HbA1c (%) | 4,7±0,4 | 4,98±0,6 | 3,56±0,4 |
| BG (мг/дл) | 243,2±42,0 | 229,2±46,0 | 144,3±20,0 |
| P<0,05 | |||
| Триглицериды (мг/дл) | 111±7,6 | 104±6,4 | 88±3,2 |
| Инсулин (нг/мл) | 14,8±8,6 | 12,2±1,9 | 11,4±2,1 |
Данные показывают, что животные, принимавшие топирамат (60 мг/кг), имеют в значительной степени более низкое содержание HbA1C и глюкозы в крови (BG) по сравнению с контрольными животными. Эти снижения являются очевидными даже при отсутствии значительных различий в массе тела (BW).
Ввиду того, что мыши в данном исследовании в начале дозированного приема лекарственного средства и контрольного раствора являются старыми животными, имеет место большое количество кожных повреждений. Исходное общее количество случаев наличия кожных повреждений следующее: 47% животных в контрольной группе в начале исследования; 38% животных в группе, принимавшей топирамат в дозе 20 мг/кг, и 47% животных в группе, принимавшей топирамат в дозе 60 мг/кг.
В течение первых 60 дней дозировки общее количество повреждений постепенно увеличивается в контрольной группе и обычно составляет от 57 до 67%. В течение этого периода шесть мышей в контрольной группе погибают или подвергаются умерщвлению. В группе, принимавшей 20 мг/кг топирамата, общее количество случаев кожных повреждений остается почти постоянным в течение первых 60 дней, составляя обычно от 40% до 50%, в течение этого периода четыре мыши в группе, принимавшей 20 кг/кг топирамата, погибли или были умерщвлены. Общее количество случаев повреждения кожи в группе, принимавшей топирамат в дозе 60 мг/кг, постепенно снижается и после первых трех недель дозировки находится в интервале от 15% до 38%. В течение первых 60 дней две мыши в группе, принимавшей 60 мг/кг топирамата, погибают; обе уже перед началом дозировки имели тяжелые кожные повреждения.
В течение периода дозированного приема между 62 и 110 днями общее количество случаев появления кожных повреждений в группе, принимавшей топирамат в дозе 60 мг/мг/день, было ниже, чем в контрольной группе.
Таким образом, данные показывают, что топирамат улучшает гликемический контроль, снижает содержание триглицеридов и может повышать инсулиновую чувствительность без снижения массы тела. Топирамат также уменьшает количество и распространенность кожных повреждений у животных, которые имели эти повреждения перед началом дозированного приема топирамата.
На основании результатов, представленных в приведенных выше примерах, можно сделать вывод о том, что соединения формулы (I) могут использоваться для профилактики развития сахарного диабета у млекопитающих, включая людей.
Для профилактики развития сахарного диабета II типа или синдрома Х соединения формулы (I) могут применяться введением терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В частности, для профилактики развития сахарного диабета II типа или синдрома Х соединение формулы (I) может применяться перорально повторным введением в дозе от примерно 10 до 650 мг в день, более предпочтительно, от примерно 16 до 325 мг один или два раза в день.
Термин «композиция», применяемый в данном изобретении, означает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямо или опосредовано, сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах.
Если не указано другого значения, термин «терапевтически эффективное количество», используемый в данном описании, означает количество активного соединения или фармацевтического средства, вызывающее биологический или медицинский ответ в тканевой системе, животном или человеке, который желает получить исследователь, ветеринар, медицинский доктор или клицинист, и который указывает на облегчение симптомов болезни или расстройства, которая(ое) подлежит лечению.
Оптимальные дозы, которые следует вводить, могут легко определяться квалифицированным специалистом и будут изменяться в зависимости от способа введения, эффективности препарата и развития болезни. Кроме того, такие факторы, связанные с конкретным пациентом, подлежащим лечению, как пол, возраст, масса тела, пищевой рацион, физическая активность, время введения и сопутствующие заболевания и применяемые лекарственные средства, могут приводить к необходимости корректирования дозировки.
При фармацевтическом введении одно или несколько соединений формулы (I) могут вводиться любым подходящим способом, которые будут очевидны для квалифицированного в данной области специалиста. В частности, соединение(я) формулы (I) могут вводиться любым парентеральным способом, включая, но без ограничения указанным перечнем, пероральный, легочный, интраперитонеальный (ip), внутривенный (iv), внутримышечный (im), подкожный (sc), чрескожный, трансбуккальный, назальный, подъязычный, глазной, ректальный и вагинальный. Для квалифицированного специалиста понятно, что любая доза или частота введения, которая обеспечивает терапевтический эффект, описанный в данном изобретении, подходит для применения в данном изобретении.
Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретений одно или несколько сульфаматных производных соединений формулы (I) тщательно смешиваются с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными методами получения фармацевтических препаратов, указанный носитель может быть самого разного вида в зависимости от желаемой формы препарата и желаемого способа введения, например, стерильные препараты для iv введения будут приготавливаться с использованием подходящих солибилизирующих агентов. Стандартная лекарственная доза будет содержать от примерно 10 до 200 мг активного ингредиента. Топирамат в настоящее время доступен для перорального введения в таблетках округлой формы, содержащих 25 мг, 100 мг или 200 мг активного ингредиента. Таблетки содержат некоторые или все перечисленные далее неактивные ингредиенты: лактоза водная, предварительно желатинированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, натрий крахмал гликолят, стеарат магния, очищенная вода, карнаубский воск, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана, полиэтиленгликоль, синтетический оксид железа и полисорбат 80.
Хотя приведенное выше описание раскрывает принципы данного изобретения с приведенными с целью иллюстрации примерами, следует представлять, что практическое применение данного изобретения включает все обычные изменения, приспособления и/или модификации, которые составляют объем приведенной далее формулы изобретения, и их эквиваленты.
Claims (14)
1. Способ профилактики развития сахарного диабета II типа у нуждающихся в этом млекопитающих терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I):
где
Х представляет собой СН2 или кислород;
R1 представляет собой водород или алкил;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или низший алкил, и, когда Х представляет собой CH2, R4 и R5 могут представлять собой алкеновые группы, соединенные с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет собой кислород, R2 и R3 и/или R4 и R5 вместе могут представлять собой метилендиоксигруппу следующей формулы (II):
где
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, низший алкил, или представляют собой алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца.
2. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой топирамат.
3. Способ по п.1, где терапевтически эффективное количество составляет от 10 до 650 мг в день.
4. Способ по п.1, где указанное количество составляет от 16 до 325 мг один или два раза в день.
5. Способ профилактики развития синдрома Х (синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома или метаболического синдрома X) у нуждающихся в этом млекопитающих терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I):
где
Х представляет собой СН2 или кислород;
R1 представляет собой водород или алкил;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или низший алкил, и, когда Х представляет собой CH2, R4 и R5 могут представлять собой алкеновые группы, соединенные с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет собой кислород, R2 и R3 и/или R4 и R5 вместе могут представлять собой метилендиоксигруппу следующей формулы (II):
где
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, низший алкил, или представляют собой алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца.
6. Способ по п.5, где соединение формулы (I) представляет собой топирамат.
7. Способ по п.5, где терапевтически эффективное количество составляет от 10 до 1000 мг в день.
8. Способ по п.5, где терапевтически эффективное количество составляет от 10 до 650 мг в день.
9. Способ по п.5, где указанное количество составляет от 16 до 325 мг один или два раза в день.
10. Способ лечения или профилактики развития кожных повреждений, связанных с сахарным диабетом II типа или синдромом X, у нуждающихся в этом млекопитающих терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I):
где
Х представляет собой СН2 или кислород;
R1 представляет собой водород или алкил;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или низший алкил, и, когда Х представляет собой СН2, R4 и R5 могут представлять собой алкеновые группы, соединенные с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет собой кислород, R2 и R3 и/или R4 и R5 вместе могут представлять собой метилендиоксигруппу следующей формулы (II):
где
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, низший алкил, или представляют собой алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца.
11. Способ по п.10, где соединение формулы (I) представляет собой топирамат.
12. Способ по п.10, где терапевтически эффективное количество составляет от 10 до 1000 мг в день.
13. Способ по п.10, где терапевтически эффективное количество составляет от 10 до 650 мг в день.
14. Способ по п.10, где указанное количество составляет от 16 до 325 мг один или два раза в день.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21714100P | 2000-07-07 | 2000-07-07 | |
| US60/217,141 | 2000-07-07 | ||
| US27002201P | 2001-02-20 | 2001-02-20 | |
| US60/270,022 | 2001-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003100076A RU2003100076A (ru) | 2004-04-27 |
| RU2268720C2 true RU2268720C2 (ru) | 2006-01-27 |
Family
ID=26911655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003100076/14A RU2268720C2 (ru) | 2000-07-07 | 2001-07-06 | Противосудорожные производные, используемые для профилактики развития сахарного диабета и синдрома х |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6852701B2 (ru) |
| EP (1) | EP1309324B1 (ru) |
| JP (1) | JP4920163B2 (ru) |
| CN (1) | CN101404993A (ru) |
| AR (1) | AR032465A1 (ru) |
| AT (1) | ATE320805T1 (ru) |
| AU (1) | AU2001280486A1 (ru) |
| BR (1) | BR0112519A (ru) |
| CA (1) | CA2415093A1 (ru) |
| DE (1) | DE60118206T2 (ru) |
| DK (1) | DK1309324T3 (ru) |
| ES (1) | ES2260261T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0302307A3 (ru) |
| IL (1) | IL153713A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03000136A (ru) |
| MY (1) | MY126897A (ru) |
| NO (1) | NO20030064L (ru) |
| NZ (1) | NZ523531A (ru) |
| PL (1) | PL365680A1 (ru) |
| PT (1) | PT1309324E (ru) |
| RU (1) | RU2268720C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002003984A2 (ru) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7674776B2 (en) * | 1999-06-14 | 2010-03-09 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
| US20080103179A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Tam Peter Y | Combination Therapy |
| US20080255093A1 (en) * | 1999-06-14 | 2008-10-16 | Tam Peter Y | Compositions and methods for treating obesity and related disorders |
| AU2003297639A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-06-23 | University Of Florida | Treatments for benign tumors, cancers, neoplasias, and/or other inflammatory disorders or diseases |
| AR049646A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| EP1794143B8 (en) * | 2004-08-24 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
| BRPI0610864A2 (pt) * | 2005-05-20 | 2010-08-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | processo para preparação de derivados de sulfamida |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US8492431B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070191449A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression |
| US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191453A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191459A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels |
| US8853263B2 (en) | 2006-05-19 | 2014-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| WO2008027557A2 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| AU2007319141B2 (en) | 2006-11-17 | 2013-01-10 | Supernus Pharmaceuticals Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
| CN102218044A (zh) * | 2006-12-04 | 2011-10-19 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
| NO2106260T3 (ru) | 2007-01-25 | 2018-05-05 | ||
| US20090076128A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia Llc | Deuterium-enriched topiramate |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| US8580298B2 (en) | 2008-06-09 | 2013-11-12 | Vivus, Inc. | Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof |
| US20090304789A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-10 | Thomas Najarian | Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders |
| CA2729056A1 (en) | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| CN104220064B (zh) | 2012-03-23 | 2017-10-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种含辛弗林和托吡酯的联合产品 |
| CN103316026B (zh) | 2012-03-23 | 2016-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
| CN102579367B (zh) | 2012-03-23 | 2014-03-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途 |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| US10278948B1 (en) | 2015-09-03 | 2019-05-07 | Tian Xia | Method for transnasal delivery of anticonvulsant and therapeutic treatments |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| IL103172A (en) * | 1991-09-19 | 1997-01-10 | Mcneilab Inc | Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol |
| US5242942A (en) * | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
| US5384327A (en) * | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| DE69715631T2 (de) | 1996-06-28 | 2003-05-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Antikonvulsive sulfamatderivate zur behandlung von fettleibigkeit |
| UA65607C2 (ru) * | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтическая композиция (варианты) и способ ее приготовления |
| CN100548290C (zh) | 1999-02-24 | 2009-10-14 | 辛辛那提大学 | 氨基磺酸酯衍生物用于治疗冲动控制障碍的用途 |
| NZ514811A (en) | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
| NZ514810A (en) | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids |
| WO2000061140A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss |
| AU770068B2 (en) * | 1999-06-14 | 2004-02-12 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
-
2001
- 2001-07-06 MX MXPA03000136A patent/MXPA03000136A/es active IP Right Grant
- 2001-07-06 ES ES01958878T patent/ES2260261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 DK DK01958878T patent/DK1309324T3/da active
- 2001-07-06 PL PL01365680A patent/PL365680A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 WO PCT/US2001/021404 patent/WO2002003984A2/en not_active Ceased
- 2001-07-06 EP EP01958878A patent/EP1309324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 NZ NZ523531A patent/NZ523531A/en unknown
- 2001-07-06 CN CNA018151590A patent/CN101404993A/zh active Pending
- 2001-07-06 AU AU2001280486A patent/AU2001280486A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 JP JP2002508438A patent/JP4920163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 DE DE60118206T patent/DE60118206T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 PT PT01958878T patent/PT1309324E/pt unknown
- 2001-07-06 CA CA002415093A patent/CA2415093A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 HU HU0302307A patent/HUP0302307A3/hu unknown
- 2001-07-06 AT AT01958878T patent/ATE320805T1/de active
- 2001-07-06 BR BR0112519-2A patent/BR0112519A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 US US09/900,567 patent/US6852701B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 MY MYPI20013235 patent/MY126897A/en unknown
- 2001-07-06 RU RU2003100076/14A patent/RU2268720C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 IL IL15371301A patent/IL153713A0/xx unknown
- 2001-07-10 AR ARP010103263A patent/AR032465A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-06 NO NO20030064A patent/NO20030064L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-11 US US10/843,134 patent/US7109174B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Клиническая эндокринология. Рук. для врачей под ред. проф. Н.Т.Старковой. - М.: Медицина, 1991, с.193 абзац 2, с.197 абзац 3, с.198 абзац 1-2, с.199 абз.5. БАЛАБОЛКИН М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000, с.222-223, 234-235, 290-293. * |
| описание. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101404993A (zh) | 2009-04-08 |
| NO20030064D0 (no) | 2003-01-06 |
| AR032465A1 (es) | 2003-11-12 |
| DE60118206D1 (de) | 2006-05-11 |
| DE60118206T2 (de) | 2006-12-14 |
| NZ523531A (en) | 2005-07-29 |
| EP1309324B1 (en) | 2006-03-22 |
| JP4920163B2 (ja) | 2012-04-18 |
| MXPA03000136A (es) | 2004-09-13 |
| ES2260261T3 (es) | 2006-11-01 |
| US7109174B2 (en) | 2006-09-19 |
| JP2004510700A (ja) | 2004-04-08 |
| WO2002003984A3 (en) | 2003-03-06 |
| EP1309324A2 (en) | 2003-05-14 |
| IL153713A0 (en) | 2003-07-06 |
| NO20030064L (no) | 2003-03-06 |
| DK1309324T3 (da) | 2006-06-12 |
| ATE320805T1 (de) | 2006-04-15 |
| BR0112519A (pt) | 2004-03-30 |
| AU2001280486A1 (en) | 2002-01-21 |
| US20020037861A1 (en) | 2002-03-28 |
| MY126897A (en) | 2006-10-31 |
| PL365680A1 (en) | 2005-01-10 |
| US6852701B2 (en) | 2005-02-08 |
| PT1309324E (pt) | 2006-06-30 |
| HUP0302307A2 (hu) | 2003-10-28 |
| HUP0302307A3 (en) | 2007-05-29 |
| WO2002003984A2 (en) | 2002-01-17 |
| CA2415093A1 (en) | 2002-01-17 |
| US20040209824A1 (en) | 2004-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2268720C2 (ru) | Противосудорожные производные, используемые для профилактики развития сахарного диабета и синдрома х | |
| US6686337B2 (en) | Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents | |
| US20030055008A1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating psychosis | |
| CZ20023121A3 (cs) | Farmaceutické prostředky pro léčení diabetických komplikací a neuropatie a jejich použití | |
| US12274689B2 (en) | Compound for the management of feline diabetes | |
| CN101252924A (zh) | 通过血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(rbp)和/或血清视黄醇-rbp调节治疗眼部疾病的方法和组合物 | |
| US20240024279A1 (en) | Methods for reducing the weight loss or increasing the weight of a feline in need thereof | |
| CN109195597B (zh) | 治疗胰岛素抵抗的壬二酸酯 | |
| EP4342476A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus in animal of family canidae, comprising enavogliflozin | |
| DE60007078T2 (de) | Verwendung von antikonvulsiven derivaten zur behandlung von bulimia nervosa | |
| ZA200301044B (en) | Anticonvulsant derivatives useful for preventing the development of Type II diabetes mellitus and Syndrome X. | |
| KR20250076353A (ko) | 글루콘산 아연염 및 사이클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 비만 및 당뇨병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| RU2702117C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабетической нефропатии | |
| AU2004210246A1 (en) | Combination of antidiabetic drugs | |
| Morcos et al. | Diabetische Nephropathie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070707 |