ES2260261T3 - Derivados anticonvulsivos utiles para la prevencion del desarrollo de diabetes mellitus tipo ii y del sindrome x. - Google Patents
Derivados anticonvulsivos utiles para la prevencion del desarrollo de diabetes mellitus tipo ii y del sindrome x.Info
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Abstract
La utilización de un compuesto de fórmula I donde: X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1 a C3 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): R6 O R7 O (II) donde: R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo de C1 a C3; o son alquilo y se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo, en la manufactura de un medicamento para prevenir el desarrollo de diabetes mellitus Tipo II en mamíferos.
Description
Derivados anticonvulsivos útiles para la
prevención del desarrollo de diabetes mellitus Tipo II y del
Síndrome X.
Los compuestos de fórmula (I):
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son compuestos antiepilépticos
estructuralmente nuevos que son anticonvulsivantes muy eficaces en
ensayos con animales (MARYANOFF, B.E., NORTEY, S.O., GARDOCKI, J.F.,
SHANK, R.P. y DODGSON, S,P., J. Med. Chem. 1987, 30,
880-887; MARYANOFF, B.E., CONSTANZO, M.J., SHANK,
R.P., SCHUPSKY, J.J. ORTEGON, M.E. y VAUGHT J.L. Bioorganic Med
Chem. Lett. 1993, 3, 2653-2656; SHANK, R.P
GARDOCKI, J.F, VAUGHT J.L, DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J, RAFFA, R.B.,
DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., MARYANOFF, B.E. Epilepsia 1994,
35, 450-460;, MARYANOFF BE, CONSTANZO MJ, NORTEY SO,
GRECO MN, SHANK RP, SCHUPSKY JJ, ORTEGON MP, VAUGHT JL, J. Med.
Chem. 1998, 41, 1315-1343). Estos compuestos
están cubiertos por tres Patentes estadounidenses: No. 4.513.006,
No. 5.242.942 y No. 5.384.327. Uno de estos compuestos, sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa,
conocido como topiramato, ha mostrado su eficacia en pruebas
clínicas de epilepsia humana como terapia conjunta o como
monoterapia, en el tratamiento de ataques parciales simples y
complejos y ataques secundarios generalizados (E. FAUGHT, B.J.,
WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER,
R.M.KARIM y col. Epilepsia 1995 36 (S4) 33; S.K. SACHDEO,
R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM Y G. PLEDGER, Epilepsia
1995, 36 (S4) 33, T.A. GLAUSER, Epilepsia 1999, 40 (S5),
S71-80; R.C. SACHDEO, Clin. Pharmacokinet.
1998, 34, 335-346) y está comercializado
actualmente para tratamiento de ataques en pacientes con epilepsia
parcial simple y compleja y ataques en pacientes con ataques
primarios o secundarios generalizados, en los Estados Unidos,
Europa y una mayoría de mercados en todo el
mundo.
Inicialmente, se encontró que los compuestos de
Fórmula (I) poseian actividad anticonvulsivante en el ensayo de
ataque por electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones.
(SHANK, R,P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SHUPSKY,
J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., Y MARYANOFF, B.E.,
Epilepsia 1994, 35 450-460). Estudios
subsiguientes han revelado que los compuestos de Fórmula I son
también muy eficaces en el ensayo MES en ratas. Más recientemente
se ha encontrado que el topiramato bloquea eficazmente ataques en
diversos modelos de roedores de epilepsia (J. NAKAMURA, S. TAMURA,
T., KANDA, A. ISHII, K.ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA Y M. SASA,
Eur. J. Pharmacol. 1994, 254, 83-89), y en un
modelo animal de epilepsia inflamada (A. WAUQUIER y S. ZHOU,
Epilepsy Res. 1996, 24 73-77).
Más recientemente, se ha encontrado que los
compuestos de fórmula (I) son eficaces para mantener la pérdida de
peso, como se describe en la publicación WIPO WO 00/61140, para
tratamiento de la obesidad, como se describe en la Patente
estadounidense No. 6.071.537 (WO 9800130), para rebajar los niveles
de glucosa en sangre, como describe en la publicación WIPO WO
00/61139, y para rebajar los lípidos como se describe en la
publicación WIPO WO00/61137. Thakur y col. en la publicación WIPO WO
99/44581 describen el uso de topiramato para tratamiento de la
diabetes
La diabetes mellitus Tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina o NIDDM) es un trastorno metabólico que
supone la desregulación del metabolismo de glucosa y resistencia a
insulina, y complicaciones a largo plazo que envuelven los ojos,
riñones, nervios y vasos sanguíneos. La diabetes mellitus Tipo II se
desarrolla normalmente en la edad adulta (mitad de la vida o más
tarde) y está descrita como la incapacidad del organismo para
producir suficiente insulina (secreción anormal de insulina) o su
incapacidad para la utilización eficaz de la insulina (resistencia
a la acción de la insulina en órganos y tejidos diana). Más en
particular, los pacientes que sufren diabetes mellitus Tipo II
tienen una deficiencia relativa de insulina. Es decir, en estos
pacientes los niveles de insulina en plasma son de normales a altos
en términos absolutos, aunque son más bajos que los predichos para
el nivel de glucosa en plasma que está presente.
La diabetes mellitus Tipo II se caracteriza por
los siguientes signos clínicos o síntomas: concentración de glucosa
en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria;
polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas
tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones
macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión que puede
conducir a ceguera, enfermedad renal de estadio final, amputación
de miembros e infarto de miocardio.
El Síndrome X llamado también Síndrome de
Resistencia a Insulina (IRS), Síndrome Metabólico, o Síndrome X
metabólico, es un trastorno que presenta factores de riesgo para el
desarrollo de diabetes mellitus Tipo II y enfermedad cardiovascular
que incluye intolerancia a la glucosa, hiperinsulemia y resistencia
a insulina, hipertrigliceridemia, hipertensión y obesidad.
El diagnóstico de diabetes mellitus Tipo II
incluye valoración de síntomas y medida de la glucosa en orina y
sangre. La determinación del nivel de glucosa en sangre es necesaria
para un diagnóstico preciso. Más específicamente, la determinación
del nivel de glucosa en sangre en ayunas es un método normalizado
empleado. Sin embargo, el ensayo de tolerancia a glucosa oral (OGTT)
se considera más sensible que el nivel de glucosa en ayunas. La
diabetes mellitus Tipo II va asociada con tolerancia a glucosa oral
impedida (OGT). EL ensayo OGTT puede ayudar así en el diagnóstico de
diabetes mellitus Tipo II, aunque por lo general no necesariamente
para el diagnóstico de diabetes (Emancipator K., Am. J. Clin.
Pathol 1999 Nov.; 112 (5): 665-74; Tipo 2
Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc., marzo 2000). El OGTT
permite una estimación de la función secretora de células beta
pancreáticas y sensibilidad a insulina, que ayuda al diagnóstico de
la diabetes mellitus Tipo II y evaluación de la gravedad o progreso
de la enfermedad (por ejemplo, Caumo, A, Bergman RN, Cobell C.,
J. Clin. Endocrinol Metab 2000, 85(11):
4396-402). Más en particular el OGTT es muy útil en
el establecimiento del grado de hiperglucemia en pacientes con
niveles de glucosa en sangre de límite múltiple que no han sido
diagnosticados como diabéticos. Además, el OGTT es útil en el
ensayo de pacientes con síntomas de diabetes mellitus Tipo II donde
ha de ser claramente establecido o refutado el posible diagnóstico
de metabolismo anormal de hidratos de carbono.
Según esto, se diagnostica tolerancia a la
glucosa impedida en individuos que tienen niveles de glucosa en
sangre en ayunas inferiores a los requeridos para un diagnóstico de
diabetes mellitus Tipo II pero tienen una respuesta de glucosa en
plasma durante el ensayo OGTT entre normal y diabética. La
tolerancia a la glucosa impedida se considera un estado
prediabético, y la tolerancia a glucosa impedida (tal como queda
definida por el OGTT) es un fuerte predictor del desarrollo de
diabetes mellitus Tipo II (Haffner S M, Diabet Med 1997
agosto; 14 Suppl 3:
S12-8.
S12-8.
La diabetes mellitus Tipo II es una enfermedad
progresiva asociada con la reducción de la función pancreática y/u
otros procesos relacionados con insulina, agravada por niveles
incrementados de glucosa en plasma. Según esto, la diabetes
mellitus Tipo II tiene normalmente una fase prediabética prolongada
y existen varios mecanismos patofisiológicos que pueden conducir a
hiperglucemia patológica y tolerancia a la glucosa impedida, por
ejemplo anormalidades en la utilización y efectividad de glucosa,
acción de insulina y/o producción de insulina en el estado
prediabético (Goldberg RB, Med. Clin. North Am.) 1998 julio;
82(4): 805-21).
El estado prediabético asociado con intolerancia
a glucosa puede asociarse también con la predisposición a obesidad
abdominal, resistencia a insulina, hiperlipidemia, y elevada presión
en sangre, es decir Sindrome X (Groop, L., Forsblom C, Lehtovirta M,
Am. J. Hypertens 1997 Sep; 10(9 Pt 2):
172S-180S; Haffner SM, J. Diabetes
Complications 1997 marzo-abril;
11(2):69-76; Beck-Nielsen H,
Henriksen JE, Alford F, Hother-Nielson O, Diabet
Med 1996 sept; 13(9 Suppl. 6):
S78-84).
Según esto, un metabolismo de hidratos de
carbono defectuoso es la base de apoyo de la patogénesis de
diabetes mellitus Tipo II e impide la tolerancia a la glucosa
(Dinneen SF, Diabet Med 1997 agosto; 14 Suppl 3;
S19-24). Existe en realidad una continuidad entre
la tolerancia a la glucosa impedida y la glucosa en ayunas impedida
para definir si existe diabetes mellitus Tipo II
(Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, Prim Care 1999 dic.;
26(4); 771-89).
Una intervención temprana en individuos con
riesgo de desarrollar diabetes mellitus Tipo II, enfocando a la
reducción de la hiperglucemia patológica o tolerancia a glucosa
impedida puede evitar o retrasar la progresión hacia diabetes
mellitus Tipo II y complicaciones asociadas y/o Sindrome X. Por
tanto, por tratamiento eficaz de tolerancia de glucosa oral
impedida y/o niveles elevados de glucosa en sangre, se puede
prevenir o impedir la progresión del trastorno hacia diabetes
mellitus Tipo II o sindrome X.
Muchos agentes anti-diabéticos
prescritos típicamente para el tratamiento de diabetes mellitus de
Tipo II y/o Sindrome X, por ejemplo sulfonilureas y
tiazolidindionas, tienen un efecto secundario indeseado de
incremento del peso del cuerpo. El peso del cuerpo incrementado en
los pacientes con estado prediabético o diagnosticados con diabetes
mellitus Tipo II o Sindrome X da lugar a efectos deletéreos debido a
la acentuación de la desregulación metabólica y endocrina, y la
obesidad en sí misma es un factor de riesgo fundamental para el
desarrollo y progresivo empeoramiento de diabetes mellitus Tipo II.
Según esto, es deseable contar con un agente
anti-diabético que mantenga o rebaje el peso
corporal.
La Patente WO 00/76493 A1, cuya referencia es
Artículo 54(3) EPC, describe una terapia de combinación que
comprende topiramato y un agente simpatomimético para efectuar la
pérdida de peso en un sujeto.
La Patente WO 99/44581 describe una composición
farmacéutica de topiramato que es útil para el tratamiento de
epilepsia.
La Patente WO 98/00130 describe derivados de
sulfamato anticonvulsivantes que son útiles en el tratamiento de la
obesidad.
En FASEB JOURNAL, FED. OF AMERICAN Soc. for
experimental biology. Bethesda, MD, EE.UU vol 14(4), D.A..
York y col. informan sobre los efectos del topiramato sobre el
desarrollo de la obesidad en ratas Osborne-Mendel
alimentadas con una dieta alta en grasas. Solamente una alta dosis
de topiramato reducía la ganancia de peso corporal.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la
siguiente fórmula (I)
donde X es O ó CH_{2}, y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se definen
después, son útiles en la prevención de diabetes mellitus Tipo II
en
mamíferos
Los sulfamatos de la invención son los de la
siguiente fórmula (I):
donde:
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{3} y,
cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno
unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno,
R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser grupo
metilendioxi de la siguiente fórmula (II):
donde:
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son
hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{3}; o son alquilo y se unen
para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.
R_{1}, en particular, es hidrógeno o alquilo
de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo e
isopropilo. Alquilo en toda esta memoria descriptiva incluye alquilo
de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo para R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de aproximadamente
1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y
n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5}
pueden combinarse para formar un anillo de benceno condensado al
anillo de 6 miembros que contienen X, es decir, R_{4} y R_{5}
se definen como grupo alcatrienilo
=C-CH=CH-CH=.
Un grupo particular de compuestos de fórmula (I)
es aquel en que X es oxígeno y tanto R_{2} y R_{3} como R_{4}
y R_{5}, juntos, son grupos metilendioxi de la fórmula (II), donde
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
de C_{1} a C_{3} o son alquilo y se unen para formar un anillo
de espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular donde R_{6} y
R_{7} son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de
compuestos es aquel en que X es CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen
para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de
fórmula (I) es aquel en que R_{2} y R_{3} son hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
sintetizar por los siguientes métodos:
(a) Reacción de un alcohol de la fórmula
RCH_{2}OH con un clorosulfamato de la fórmula ClSO_{2}NH_{2} o
ClSO_{2}NHR_{1} en presencia de una base tal como
t-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a 25ºC y en un disolvente tal
como tolueno, THF o dimetilformamida donde R es un radical de la
siguiente fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Reacción de un alcohol de la fórmula
RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula SO_{2}Cl_{2}
en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una
temperatura de aproximadamente -40º a 25ºC en un disolvente tal
como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un
clorosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.
El clorosulfato de la fórmula
RCH_{2}OSO_{2}Cl se puede hacer reaccionar entonces con una
amina de la fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de
aproximadamente 40º a 25ºC en un disolvente tal como cloruro de
metileno o acetonitrilo que produce un compuesto de la fórmula (I).
Las condiciones de reacción para (b) están descritas también por T.
Tsuchiya en Tetraedron Letters, 1978, p.3365.
(c) Reacción del clorosulfato
RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida metálica tal como azida sódica
en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo que
conduce a un sulfato de azida de la fórmula
RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como describe M. Hedatatullah en
Tetraedron Letters, 1975, p.2455. El sulfato de azida se
reduce entonces a un compuesto de fórmula (I) conde R_{1} es
hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal
noble y H_{2} o por calentamiento con metal cobre en un disolvente
tal como metanol.
Los materiales de partida de fórmula RCH_{2}OH
se pueden encontrar en el comercio u obtenerse como es conocido en
la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de fórmula
RCH_{2}OH en los que R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} son
idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener por el método
de R.F. Brady en Carbohidr. Research, 1970, 14, 35 o por
reacción del éter trimetilsililenólico de una cetona o aldehido
R_{6}COR_{7} con fructosa a una temperatura de aproximadamente
25ºC, en un disolvente tal como hidrocarburo halogenado tal como
cloruro de metileno en presencia de un ácido prótico tal como ácido
clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. La
reacción de éter trimetilsilil enólico está descrita por G.L. Larson
y col. en J. Org. Chem. Vol. 1973, 38, 3935.
Además, los ácidos carboxílicos y los aldehidos
de las fórmulas RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la
fórmula RCH_{2}OH por técnicas de reducción convencionales, por
ejemplo, por reacción con hidruro de litio y aluminio, borohidruro
de sodio o complejo borano-THF en un disolvente
inerte tal como diglime, THF o tolueno a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a 100ºC, por ejemplo como describe H.O. House en
"Modern Synthetic Reactions", 2ª edición, páginas 45 a 144
(1972).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden producir
también por el procedimiento descrito en las Patentes
estadounidenses No. 4.513.006, No. 5.242.942 y No. 5.384.327.
Los compuestos de fórmula I incluyen varios
isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por
ejemplo, las diversas uniones alfa y beta, es decir debajo y encima
del plano del dibujo, de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} sobre
el anillo de seis eslabones. Preferiblemente, los oxígenos del grupo
metilendioxi (II) van unidos en el mismo lado del anillo de 6
eslabones.
Los siguientes Ejemplos se dan para ayudar a la
comprensión de la invención.
Es conocido que cuando a los ratones
ob/ob se les deja comer ad libitum, desarrollan
niveles en sangre anormalmente altos de insulina
(hiperinsulinemia), glucosa (hiperglucemia), lesiones de la piel, y
un alto nivel de hemoglobina glicosilada, todo lo cual son signos
característicos de diabetes mellitus de Tipo II (R.R. HENRY, Ann
Intern. Med. 1996, 124, 97-103; G.W. EDELSON,
Clin. Pediatr. Med. Surg, 1998, 15, 41-48;
P.R. JOHNSON, M.R., GREENWOOD, B.A. HORWITZ y J.S. STERN, Annu.
Rev. Nutr. 1991, 11, 325-353). Basándose en este
conocimiento del modelo de ratón ob/ob, se han diseñado dos
estudios para determinar el efecto de compuestos de fórmula (I) en
este modelo de ratones.
En el primer estudio, se dividió en tres grupos
una población uniforme de ratones; al alimento de un grupo, ratones
de control, no se añadió topiramato durante los 120 días que duró
el estudio. En un segundo grupo, se añadió topiramato al alimento
en cantidades suficientes para dar una dosis diaria de 20 mg/kg
durante 84 días, luego una dosis diaria de 180 mg/kg durante 36
días. Un tercer grupo recibió una dosis diaria de 60 mg/kg durante
el total de los 120 días. Después de completado el período de 120
días, se sacrificaron los ratones y se les extrajo sangre para
preparar el subsiguiente análisis de glucosa, insulina y
triglicéridos en plasma.
Un análisis estadístico de los resultados reveló
que la glucosa era significativamente más baja en ambos grupos de
ratones tratados con topiramato que en el grupo control (Tabla 1).
Los niveles de insulina eran también más bajos en ambos grupos de
ratones tratados con topiramato pero la diferencia era
estadísticamente significativa solamente en el primer grupo (Tabla
1)
| Grupo de tratamiento | Dosis TPM | Concentración del marcador específicado en sangre | ||
| (N) | (mg/kg/día) | |||
| Glucosa | Insulina | Triglicéridos | ||
| (mg/dl \pm SEM) | (ng/ml \pm SEM) | (mg/dl \pm SEM) | ||
| Control (10) | 0:120 días | 302 \pm 36 | 10,2 \pm 0,5 | 190 \pm 48 |
| TPM 1 (10) | 20:84 días | 183 \pm 33 (-39%) | 6,4 \pm 0,7 (-37%) | 103 \pm 5 (-46%) |
| 180:36 días | P=0,02 | P=0,0004 | P=0,075 | |
| TPM 2* (10) | 60:120 días | 179 \pm 11 (-41%) | 8,0 \pm 0,9 (-21%) | 113 \pm 8 (-41%) |
| P=0,007 | P=0,058 | P=0,099 |
Los valores P se calcularon utilizando el ensayo
t de doble seguimiento de Student. Todos los valores P se
obtuvieron por comparación de grupos tratados con topiramato (TPM)
con los grupos control *. Los pesos corporales al comienzo de la
administración de topiramato y al final del estudio (es decir
después de los 120 días de tratamiento con topiramato en el
alimento) eran similares en los grupos control y tratados con
topiramato: 48,2 \pm 1,1 g en el día -1 para el grupo de control
y 48,4 \pm 0,9 el día -1 para el grupo de TPM 2; y 62,7 \pm
1,4 g en el día 119 para el grupo de control y 62,2 \pm 1,2 el
día 119 para el grupo TPM 2. La ganancia de peso corporal para los
grupos control y TPM 2 del día -1 al día 119 era también similar.
Las diferencias de porcentajes entre paréntesis son frente a
valores de control.
En el segundo estudio, se dividió una población
uniforme de ratones en dos grupos. En el grupo de ratones de control
no se añadió topiramato a la comida en el período completo de 118
días. En un segundo grupo, se añadió topiramato al alimento en
cantidades suficientes para dar una dosis diaria de 60 mg/kg durante
6 días, luego una dosis diaria de 180 mg/kg durante 112 días.
Durante el transcurso del período de dosificación se examinaron los
ratones dos veces por semana en cuanto a lesiones en la piel. Cuando
las lesiones en la piel fueron evidentes, la gravedad estimada se
basó en el número y tamaño de las lesiones, dándoles una puntuación
que variaba desde leves a graves (Tabla 2). La salud de cuatro de
los ratones de control se deterioró hasta el punto de que murieron
o fueron sometidos a eutanasia. Tres de estos cuatro ratones de
control tenían lesiones (las de dos ratones fueron clasificadas de
graves y las de un ratón de leves). Además de los cuatro ratones de
control que no sobrevivieron el período de 118 días, otros ratones
desarrollaron lesiones en la piel que variaban de leves a graves al
final del estudio (Tabla 2). Al comparar se vió que ninguno de los
nueve ratones tratados con topiramato habían desarrollado lesiones
de la piel (Tabla 2). Al cabo del período de 118 días, se
sacrificaron todos los ratones supervivientes, se extrajo la sangre
y se preparó para el subsiguiente análisis de glucosa e insulina en
plasma, y hemoglobina glicosilada. En este segundo estudio, el nivel
de glucosa en sangre era significativamente más bajo en los ratones
tratados con topiramato respecto a los ratones de control
(P<0,05, 276 \pm 49 mg/dl de media \pm SEM, n = 7 para el
grupo control y 131 \pm 13 mg/dl de media \pm SEM, n = 9
para el grupo tratado con topiramato al final del estudio; la
diferencia entre grupos es del 52%), mientras que los niveles de
insulina no diferían entre los dos grupos. La hemoglobina
glucosilada era significativamente más alta en los ratones de
control supervivientes que en los ratones tratados con topiramato
(6,09 \pm 0,8 (n=7) frente a 3,16 \pm 0,1 (n=9) media
\pm SEM, P<0,01, 48% de reducción con tratamiento con
topiramato). Además, al cabo de los 118 días del estudio 2, el peso
corporal medio de los dos grupos de ratones no diferían, es decir,
el día -1 los pesos eran 43,6 \pm 0,8 g (n=7) para el grupo de
control y 42,8 \pm 1,1 g (n=9) para el grupo tratado con
topiramato; y 55,2 \pm 2,4 g el día 118 para el grupo de control y
55,1 \pm 1,3 g el día 118 para el grupo tratado con topiramato.
La ganancia de peso corporal era similar en los dos grupos a lo
largo de todo el estudio. Por lo tanto, los efectos beneficiosos del
topiramato sobre los marcadores biológicos de la enfermedad no
pueden ser secundarios al efecto beneficioso potencial que puede
aparecer por una pérdida de peso corporal. Los datos sugieren que el
topiramato re-dirige las actividades metabólica y
endocrina para mejorar el síndrome diabético en los ratones
ob/ob, actividades que son independientes del efecto de
topiramato sobre el peso corporal.
| Control | Topiramato (180 mg/kg/día) | |||||||
| Grave | Moderadas | Leves | Total | Graves | Moderadas | Leves | Total | Día |
| n = 7 | N = 9 | |||||||
| 1 | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 118 |
| 1 | 1 | 2 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 105 |
| n = 8 | N = 9 | |||||||
| 2 | 0 | 3 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 97 |
| n = 9 | n = 9 | |||||||
| 2 | 1 | 3 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 96 |
| 0 | 1 | 3 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 83 |
| n = 10 | N = 9 | |||||||
| 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 70 |
| n = 11 | N = 9 | |||||||
| 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 61 |
| 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 53 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 41 |
| Las lesiones se clasificaron, para cada ratón, como sigue: |
| \hskip0,3cm No observadas |
| \hskip0,3cm Leves: una o dos pequeñas lesiones (menos de 5 mm en la dimensión más larga) |
| \hskip0,3cm Moderadas: una lesión o múltiples lesiones (de más de 5 mm pero menos de 6 mm en la dimensión más larga) |
| \hskip0,3cm Graves: múltiples lesiones (más de 8 mm en la dimensión más larga) |
| Día indica el día durante el período de 118 días. |
Por tanto, cuando a los ratones ob/ob se
les dió topiramato mezclado con el alimento a lo largo de un período
de cuatro meses, los niveles de glucosa e insulina y el nivel de
hemoglobina glicosilada eran significativamente más bajos que en
los ratones ob/ob de control a los que no se les había dado
topiramato. Además, ninguno de los ratones que había recibido
topiramato a una dosis de 180 mg/kg desarrolló lesiones de la piel,
mientras los ratones ob/ob de control desarrollaron lesiones.
Estos resultados demuestran que el topiramato reducía o prevenía el
desarrollo de todos los síntomas características de la diabetes
mellitus Tipo II en un modelo animal
obeso-diabético, aún cuando el peso del cuerpo no
quedaba afectado. Los resultados sugieren también que el topiramato
puede reducir la resistencia celular a insulina. Se sabe que esto es
un factor primario en diabetes mellitus Tipo II (R.R.HENRY, Ann.
Intern. Med. 1996, 124, 97-103; J.D. McGARRY,
Am. J. Clin. Nutr. 1998, 67, 500S-504S; J.M.
OLEFSKY y J.J. NOLAN Am. J. Clin. Nutr. 1995, 61,
980S-986S).
El Síndrome X, llamado también Sindrome de
Resistencia a Insulina (IRS), Sindrome Metabólico o Síndrome
Metabólico X, es un trastorno que presenta factores de riesgo para
el desarrollo de diabetes mellitus Tipo 2 y enfermedad
cardiovascular que incluye la intolerancia a glucosa, hiperinsulemia
y resistencia a insulina, y dislipidemia (por ejemplo tiglicéridos
altos). Cuando se les dio a ratones ob/ob topiramato mezclado
con el alimento a lo largo de un período de cuatro meses, los
niveles en sangre de la glucosa, insulina y triglicéridos eran
significativamente más bajos que en los ratones ob/ob de
control a los que no se había dado topiramato. Estos resultados
demuestran que el topiramato puede reducir o evitar síntomas
patofisiológicos asociados al Síndrome X y evitar así su
desarrollo.
Ejemplo comparativo
2
Se adquirieron ratones hembra C57 BLK
S/J-m+/+ Lepr^{db} (db/db) de seis a siete
semanas de edad y ma-
chos heterozigóticos correspondientes en Jackson Laboratory (Bar Harbor ME). Cuando llegaron los ratones,
se tuvieron éstos en cuarentena durante 5 días y se enjaularon en parejas en jaulas de cajas de zapatos que conte-
nían lecho de ALPHA-dri® (Shepherd Speciality Papers, Inc., Kalamazoo, MI). Los ratones se mantuvieron a temperatura ambiente de 21 a 23ºC con un esquema de luz-oscuridad de 12 horas-12 horas y se les proporcionó
acceso a agua y alimento ad libitum. La dieta consistió en comprimido de NIH (National Institutes of
Health) Rat and Mouse/Auto 6F Reduced Fat Diet No. 5K52 (PMI Nutrition International Inc., Brentwood,
MO).
chos heterozigóticos correspondientes en Jackson Laboratory (Bar Harbor ME). Cuando llegaron los ratones,
se tuvieron éstos en cuarentena durante 5 días y se enjaularon en parejas en jaulas de cajas de zapatos que conte-
nían lecho de ALPHA-dri® (Shepherd Speciality Papers, Inc., Kalamazoo, MI). Los ratones se mantuvieron a temperatura ambiente de 21 a 23ºC con un esquema de luz-oscuridad de 12 horas-12 horas y se les proporcionó
acceso a agua y alimento ad libitum. La dieta consistió en comprimido de NIH (National Institutes of
Health) Rat and Mouse/Auto 6F Reduced Fat Diet No. 5K52 (PMI Nutrition International Inc., Brentwood,
MO).
El vehículo, utilizado como referencia y para
compuestos de ensayo, era metilcelulosa disuelta en agua al 0,5%.
Los compuestos estaban disueltos por completo o suspendidos
uniformemente en el vehículo al ser administrados a los
ratones.
Se distribuyeron al azar los ratones
db/db en cinco grupos de ocho, como los machos
heterocigóticos. Los grupos fueron los siguientes: un grupo control
al que se dio vehículo y cuatro grupos que recibieron, cada uno,
cuatro dosis de topiramato (TMP) (10, 30, 100 o 300 mg/kg,
respectivamente). El topiramato o el vehículo se administraron por
vía oral por sonda una vez al día durante la 8ª hora de la porción
de luz del ciclo luz-oscuridad.
Entre 18 y 24 horas después de administrada la
última dosis, los ratones se anestesiaron con CO_{2}/O_{2}
(70:30) y se les extrajo sangre por punción en el seno
retro-orbital y se recogió en tubos de propileno de
cerrado automático heparinizados, que se colocaron en hielo.
Se separó el plasma de las células de la sangre
por centrifugación (15 minutos a 1600 G). Para las muestras no
ensayadas inmediatamente, el plasma se pasó a placas de 96 pocillos
y se congeló a -70ºC.
Se ensayaron la glucosa y los triglicéridos
utilizando procedimientos normalizados para la sangre por
laboratorios clínicos. Específicamente se analizaron las muestras
con el autoanalizador automático Hitachi 717 (Boehringer
Mannheim/Hitachi 717 Autoanalyzer, Boehringer Mannheim Laboratory
Systems Division, Indianápolis, IN). Se llevó a cabo un análisis
estadístico de datos para los grupos tratados con fármaco
comparados con los datos para el grupo de solo vehículo empleando
análisis de varianza de una vía (ANOVA) con el ensayo de
Comparaciones Múltiples de Dunnett.
Siguiendo el procedimiento antes descrito, se
determinó el efecto de topiramida sobre glucosa en plasma y los
niveles de triglicérido para ratones db/db hembra diabéticos
y los machos correspondientes, después de 11 días de dosificación
por vía oral, con los resultados mostrados en la Tabla 3 y Tabla 4.
Los pesos corporales están en la Tabla 5. La abreviatura N
representa el número de animales por grupo del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | Ratones diabéticos homo-zigóticos | Ratones no-diabéticos hetero-zigóticos | ||||
| N | Conc. en plasma | % Cambio | N | Conc. en plasma | % Cambio | |
| (mg/dl \pm SEM) | (mg/dl \pm SEM) | |||||
| Vehículo | 8 | 525 \pm 17 | - | 8 | 147 \pm 4 | - |
| Topiramato | 8 | 382 \pm 46 | -27,4 | 7 | 145 \pm 6 | -1,2 |
| 10 mg/kg | P<0,05 | |||||
| Topiramato | 7 | 344 \pm 31 | -34,6 | 7 | 152 \pm 6 | -3,8 |
| 30 mg/kg | P<0,01 | |||||
| Topiramato | 8 | 333 \pm 42 | -36,6 | 8 | 148 \pm 7 | +0,8 |
| 100 mg/kg | P<0,01 | |||||
| Topiramato | 7 | 207 \pm 41 | -60,5 | 8 | 121 \pm 7 | -17,2 |
| 300 mg/kg | P<0,01 | P<0,01 |
| Tratamiento | Ratones diabéticos homo-zigóticos | Ratones no-diabéticos hetero-zigóticos | ||||
| N | Conc. en plasma | % Cambio | N | Conc. en plasma | % Cambio | |
| (mg/dl \pm SEM) | (mg/dl \pm SEM) | |||||
| Vehículo | 8 | 342 \pm 20 | - | 8 | 141 \pm 10 | - |
| Topiramato | 8 | 277 \pm 30 | -18,9 | 7 | 141 \pm 13 | -10,3 |
| 10 mg/kg | ||||||
| Topiramato | 7 | 303 \pm 29 | -11,2 | 7 | 116 \pm 6 | -17,5 |
| 30 mg/kg | ||||||
| Topiramato | 8 | 227 \pm 15 | -33,7 | 8 | 92 \pm 6 | -34,8 |
| 100 mg/kg | P<0,01 | P<0,01 | ||||
| Topiramato | 7 | 199 \pm 16 | -41,7 | 8 | 138 \pm 15 | -1,8 |
| 300 mg/kg | P<0,01 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ratones diabéticos homo-zigóticos | Ratones no-diabéticos hetero-tzigóticos | |||
| Tratamiento | N | Cambio en el Peso corporal | N | Cambio en el Peso corporal |
| (g \pm SEM) | (g \pm SEM) | |||
| Vehículo | 8 | 2,4 \pm 20 | 8 | -0,7 \pm 0,4 |
| Topiramato | 8 | 1,7 \pm 0,9 | 7 | 0,5 \pm 0,2 |
| 10 mg/kg | ||||
| Topiramato | 7 | 2,6 \pm 1,0 | 7 | 0,0 \pm 0,3 |
| 30 mg/kg | ||||
| Topiramato | 8 | 1,5 \pm 0,7 | 8 | 0,2 \pm 0,2 |
| 100 mg/kg | ||||
| Topiramato | 7 | 0,7 \pm 2,4 | 8 | -2,2 \pm 05 |
| 300 mg/kg | P<0,05 |
Los resultados muestran que el topiramato reduce
la glucosa en sangre de forma dependiente de la dosis en 27%
(P<0,05 frente al control), 35% (P<0,01 frente al control),
37% (P<0,01 frente al control), y 61% (P<0,01 frente al
control para niveles de dosis de 10, 30, 100 y 300 mg/kg/día,
respectivamente. La dosificación de topiramato a 100 y 300
mg/kg/día reducía también significativamente (P<0,01) los
niveles de triglicérido en plasma en hasta 42% frente a los
controles diabéticos. Estos resultados, según la presente
invención, demuestran que el topiramato mejora significativamente el
estado diabético de los ratones homozigóticos diabéticos y que esta
actividad de topiramato no depende de una reducción del peso
corporal.
Ejemplo comparativo
3
Se adquirieron ratas macho gordas diabéticas
Zucker (ZDF/Gmi-Fa) en Genetic Models Inc.,
Indianápolis, Indiana. Las ratas se enjaularon en grupos de cuatro
en jaulas metálicas colgantes, a una temperatura ambiente de
68-72ºC, con un esquema de 12 horas de luz 12 horas
de oscuridad y se les dejó acceso a agua y a alimento ad
libitum. Se utilizaron ratas magras (ZDF/GMI -+/+ o +/fa) como
controles no-diabéticos, normales. La dieta
consistió en la fórmula para reproducción LabDiet 5008 (PMI
Nutrition Int'l, Brentwood, MO).
El vehículo, utilizado como referencia y para
compuestos de ensayo, era metilcelulosa disuelta en agua al 0,5%.
Los compuestos estaban disueltos por completo o suspendidos
uniformemente en el vehículo cuando se administraron a los
ratones.
Se distribuyeron las ratas al azar en grupos de
ocho. Los grupos eran como sigue: un grupo de control que recibe
vehículo y tres grupos que reciben una de las tres dosis de TPM (30,
100, ó 300 mg/kg, respectivamente). El topiramato o el vehículo se
administraron por vía oral por sonda una vez al día, durante 14
días consecutivos, durante la hora 8ª hora de la porción de luz del
ciclo luz-oscuridad.
Al comenzar el estudio, las ratas se sangraron a
través de la vena caudal y se determinaron los niveles de glucosa y
triglicéridos en plasma. Entre 18 y 24 horas después de la última
dosis administrada, se tomaron otra vez muestras de sangre vía
pinzado caudal el día 1 (animales alimentados) y día 14 (animales
alimentados). El plasma se recogió en tubos de propileno
heparinizados, de 2 ml, de tapón automático que se colocaron
entonces en hielo. Se separó el plasma de las células de la sangre
por centrifugación (20 minutos a 1800 g). Para las muestras no
ensayadas inmediatamente, el plasma se pasó a placas de 96 pocillos
y se congeló a -70ºC.
Se pesaron los animales al comenzar el estudio y
de nuevo al cabo de 14 días de dosificación oral. Se ensayaron la
glucosa y triglicéridos utilizando procedimientos normalizados para
laboratorios clínicos de sangre. Específicamente, las muestras se
analizaron utilizando un autoanalizador automático Hitachi 717
(Boehringer Mannheim/Hitachi 717 Autoanalyzer, Boehringer Mannheim
Laboratory Systems Division, Indianápolis, IN). Se llevó a cabo un
análisis estadístico de datos para los grupos tratados con fármaco
comparados con los datos para el grupo de solo vehículo empleando
análisis de varianza de una sola vía (ANOVA) con el ensayo de
Comparaciones Múltiples de
Dunnett.
Dunnett.
Siguiendo el procedimiento antes descrito, se
determinó el efecto de topiramato en los niveles de glucosa y
triglicéridos en plasma y cambios de peso corporal para ratas
Zucker, a las que se habían dado dosis durante 14 días, dándose los
resultados en las Tablas 6-8. La abreviatura N
representa el número de animales por grupo de estu-
dio.
dio.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | N | Conc. en plasma | % Cambio en el | % en el control |
| (mg/dl) \pm SEM | control diabético | diabético | ||
| Vehículo Diabético | 8 | 329,6 \pm 17,7 | ||
| Control | ||||
| Topiramato | 8 | 247,4 \pm 17,8 | -24,9 | 75,1 |
| 30 mg/kg | P<0,01 | |||
| Topiramato | 7 | 170,3 \pm 14,7 | -47,5 | 52,5 |
| 100 mg/kg | P<0,01 | |||
| Topiramato | 8 | 166,4 \pm 11,1 | -49,5 | 50,5 |
| 300 mg/kg | P<0,01 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | N | Conc. en plasma | % Cambio en el | % en el control |
| (mg/dl) \pm SEM | control diabético | diabético | ||
| Control diabético | 7 | 605,9 \pm 40,1 | ||
| Topiramato | 7 | 482,4 \pm 10,5 | -20,4 | 79,6 |
| 30 mg/kg | P<0,05 | |||
| Topiramato | 7 | 498,6 \pm 58,8 | -17,7 | 82,3 |
| 100 mg/kg | ||||
| Topiramato | 8 | 423,0 \pm 33,6 | -30,2 | 69,8 |
| 300 mg/kg | P<0,01 |
| Tratamiento | N | Cambio en el peso corporal |
| (gramos \pm SEM) | ||
| Control diabético con vehículo | 8 | +103,0 \pm 2,1 |
| Topiramato, 30 mg/kg | 8 | +95,5 \pm 7,2 |
| Topiramato 100 mg/kg | 7 | +75,7 \pm 2,7 (P<0,01) |
| Topiramato 300 mg/kg | 8 | +64,4 \pm 6.0 (P<0,01) |
Como indican los datos de las tablas anteriores,
el topiramato reduce los niveles de glucosa en sangre en
25-50% (P<0,01). La reducción de los niveles de
glucosa en sangre a 30 mg/kg/día tenía lugar sin cambio
significativo en el peso corporal. El topiramato a 30 y 300
mg/kg/día reducía los niveles de triglicéridos en plasma (20% y 30%;
P<0,05 y P<0,01, respectivamente).
Colectivamente, los resultados de ratones
db/db (Ejemplo 3) y ratas Zucker (Ejemplo 4) indican que el
topiramato es un agente eficaz para el tratamiento de hiperglucemia,
con efectos beneficiosos sobre triglicéridos, y la utilidad en el
tratamiento de los síntomas de diabetes mellitus Tipo II en
humanos.
Se enjaularon ratones db/db hembras
(C57BLK S/J-m*/+Lepr^{db} Jackson Labs, Bar
Harbor, ME) de 7-8 semanas de edad, cuatro por jaula
en jaulas de cajas de zapatos con el suelo sólido. La temperatura
ambiente se mantuvo a 68-72ºF
(31-33ºC) y la humedad a 50-65%. La
iluminación del local era en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de
oscuridad. Los ratones se mantuvieron a dieta baja en grasa NIH Rat
y Mouse/Auto 6F #5K52 (PMI Nutrition Int'l Inc.). Se les suministró
alimento y agua ad libitum.
El compuesto de ensayo y el vehículo se
administraron por vía oral y se prepararon como suspensiones en
hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (Dow Chemical, Midland, MI). El
volumen de dosificación fue de 10 ml/kg de peso corporal.
Diferentes grupos de ratones hembra db/db
(7-8/grupo) se administraron por sonda oral durante
11 días con metilcelulosa al 0,5% en H_{2}Od (vehículo),
topiramato a 30 ó 100 mg/kg/día o sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-metilenetiliden)-\beta-L-fructopiranosa
(citado en adelante como Compuesto V) a 30 ó 100 mg/kg/día. El día
10 se dejaron los animales en ayunas durante 20 horas antes de ser
ensayados en cuanto a tolerancia de glucosa oral (OGT). El día 11,
cuatro días después de la dosis final para cada grupo, se llevó a
cabo un ensayo de tolerancia a glucosa oral (OGTT) por
administración de 2 g/kg de glucosa por vía oral. Se sangraron los
animales por pinzado en la cola en los minutos 0 (antes de la
glucosa), 30, 60 y 120 minutos después de dar la glucosa. Se
recogieron las muestras de sangre en microcubetas CB heparinizadas
y se colocaron luego sobre hielo. Las muestras de plasma se
ensayaron en cuanto a determinación de glucosa en plasma utilizando
reactivo Trinder de SIGMA DIAGNOSTICS (Sigma, St Louis, MO). Se
llevaron a cabo análisis estadísticos utilizando el programa Instat
(Graphpad, Monrovia, CA) y se realizó ANOVA de una vía con un
ensayo de comparación múltiple de Dunnett.
Siguiendo el procedimiento antes descrito, se
determinó el efecto de topiramato y compuesto V sobre la tolerancia
a glucosa oral en ratones hembra db/db, 7 ratones/grupo, con los
resultados que se recogen en la Tabla 9. La abreviatura N representa
el número de animales por grupo de estudio.
| Glucosa en plasma (mg/ml \pm SEM) | ||||
| Tratamiento | 0 minutos | 30 minutos | 60 minutos | 120 minutos |
| Vehículo | 260,5 \pm 24,36 | 502,7 \pm 45,5 | 448 \pm 27 | 270,3 \pm 23,8 |
| Topiramato 30 mg/kg | 188,43 \pm 16,7 | 400,7 \pm 68,4 | 294,8 \pm 31,5 P<0,05 | 124,1 \pm 20 P<0,01 |
| Topiramato 100 mg/kg | 159,5 \pm 12,8 P<0,01 | 454,3 \pm 38,5 | 270,8 \pm 52,6 P<0,05 | 184,2 \pm 32,3 |
| Compuesto V 30 mg/kg | 221,33 \pm 22,9 | 440,8 \pm 35,7 | 244,2 \pm 21,6 P<0,01 | 213,2 \pm 28,7 |
| Compuesto V 100 mg/kg | 152,3 \pm 27,3 P<0,01 | 448,8 \pm 42,6 | 319,4 \pm 52,7 | 153 \pm 33 P<0,05 |
Los resultados muestran que el topiramato y el
compuesto V reducen los niveles de glucosa en ayunas y suprimen
los niveles de glucosa en sangre elevados inducidos por
administración de glucosa oral. Esto sugiere que el topiramato y el
compuesto V mejoran, cada uno, la tolerancia a la glucosa y pueden
aumentar también la sensibilidad a insulina.
Se distribuyeron al azar también ratas ZDF
hembras en grupo de control y grupos tratados con topiramato (30 ó
100 mg/kg/día), administrados por dosis orales durante 16 días, y se
ensayaron en cuanto a niveles de glucosa en sangre y tolerancia de
glucosa oral después de la administración de 2 g/kg de glucosa. El
efecto de topiramato era como se recoge en la Tabla 10 (N = 8 ratas
por grupo de tratamiento).
| Tratamiento | Tiempo=0 | 60 minutos tras | 90 minutos tras | 120 min. tras |
| administración | administración | administración | ||
| Control | 177,8 \pm 17 | 474 \pm 25 | 434 \pm 25 | 357 \pm 30 |
| con vehículo | ||||
| Topiramato | 121 \pm 13 | 342 \pm 32 | 269 \pm 32 | 206 \pm 26 |
| 30 mg/kg | P<0,05 | P<0,01 | P<0,01 | |
| Topiramato | 129 \pm 15 | 333 \pm 32 | 242 \pm 28 | 1173 \pm 23 |
| 100 mg/kg | P<0,01 | P<0,01 | P<0,01 |
Estos resultados indican que el topiramato
mejora la tolerancia a glucosa oral a 60, 90 y 120 minutos después
de dar glucosa a ratas ZDF. Estos datos muestran también que la
administración oral de topiramato mejora la tolerancia a glucosa y
puede aumentar también la sensibilidad a insulina.
Se adquirieron ratones macho (ob/ob) de
cinco a siete semanas de edad en The Jackson Laboratory (Bar Harbor,
Maine). Al llegar los ratones, se les tuvo en cuarentena durante
cinco días y se les enjauló individualmente en jaulas de malla de
alambre con "pequeños nidos" de 2 pulgadas cuadradas (6,25
cm^{2}). Los ratones se mantuvieron a temperatura ambiente de 21
a 23ºC en un esquema de 12 horas de luz-12 de
oscuridad y tenían acceso ad libitum a agua y pienso
pulverizado.
El topiramato se administró por vía oral como
constituyente traza del alimento (0,143 a 2,54 mg/g). Se mezcló
a fondo una cantidad precisa de topiramato en una cantidad conocida
de pienso de laboratorio pulverizado utilizando un mortero y su
mango para triturar el fármaco en el pienso, después de lo cual se
colocó el contenido en un recipiente de polietileno, con tapa, de
165 onzas (4.676 gramos) y se mezcló por sacudida y rotación del
recipiente. El pienso de labotatorio (Alimento de dieta certificado
5002 M, fabricado en Brentwood, MO por Purina Mills, Inc.) tenía no
menos del 20% de proteína, 4,5% de grasa, y 64,5% de CHO. La
cantidad de topiramato añadida al alimento se basaba en el consumo
del pienso registrado durante un periodo de tres a cuatro días
previos. El alimento pulverizado se puso en alimentadores de
acero/aluminio diseñados para que los ratones no dispersaran,
derramaran o contaminaran el alimento. Los ratones que podían
dispersar o ensuciar la comida se excluyeron del estudio.
Se distribuyeron al azar treina ratones de dos
semanas en tres grupos: (1) un grupo de control en que no se añadía
topiramato al alimento, y (2) un grupo en que se añadió el
topiramato al alimento en cantidades suficientes para dar una dosis
diaria de 20 mg/kg durante el período completo de dosificación de
110 días, y (3) un grupo en el que se añadía el topiramato al
alimento en cantidades suficientes para dar una dosis diaria de 60
mg/kg durante el periodo completo de dosificación.
Se hizo el seguimiento de los animales de cada
grupo en cuanto a peso corporal, consumo de alimento, glucosa en
sangre, HbA1C, insulina, triglicéridos y síntomas físicos de
diabetes mellitus Tipo II o salud pobre. El peso corporal y el
consumo de alimento se registraron dos veces por semana en un
esquema de lunes/jueves o martes/viernes 8 a 12 horas en la porción
de luz del ciclo luz-oscuridad. El peso corporal y
el consumo de alimento se registraron utilizando una balanza
diseñada para pesos por debajo de 200 g. El peso corporal se
registró cada día, los ratones se observaron en cuanto a síntomas de
diabetes mellitus Tipo II (lesiones de la piel) o pobre salud
general (por ejemplo letargia o aspecto decaído). Se comprobó si
había lesiones en la piel de los ratones y, en caso afirmativo, el
grado de gravedad de las mismas que se anotó y registró. Si la salud
general del ratón se había deteriorado hasta un grado que
amenazaba su vida, el ratón se sometió a eutanasia.
Se permitió el acceso de los ratones al alimento
que contenía topiramato hasta unas cuantas horas antes de ser
sacrificados por decapitación. Se recogió la sangre de la herida del
cuello en un embudo forrado de parafina. Se pasó entonces la sangre
a vasos de precipitados que contenían heparina. Se separó el plasma
de las células rojas de la sangre por centrifugación. Se congeló el
plasma para subsiguiente análisis Se determinaron cuantitativamente
en el plasma los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos. Se
midió también la hemoglobina glicada. La hemoglobina glicada
requería una muestra de 50 \mul de la sangre total, que se separó
del embudo antes de la centrifugación. Las muestras de plasma se
recogieron entonces sin congelar. Todas las muestras se empaquetaron
con hielo y se enviaron el día de recogida de la sangre para ser
suministradas durante toda la noche AniLytics, Inc (200 Girad St
Suite 200, Gaithersburg, MD 20877). Las muestras analizadas por
AniLytics se ensayaron utilizando procedimientos normalizados
establecidos por laboratorios comerciales que realizan análisis
químicos de sangre. Se llevaron a cabo análisis estadísticos para
determinar si los datos pasaban la prueba de normalidad (ajuste de
una distribución de Gauss). Se encontró que todos los grupos pasaban
este ensayo y por eso se analizaron además utilizando un ensayo
apropiado para datos paramétricos, un ensayo t de diseño doble impar
(Prizm 2,01, Graph Pad Software, Inc; San Diego, CA 92121). Se
compararon los datos de un grupo de ratones tratados con TPM con el
grupo de control.
Siguiendo el procedimiento antes descrito, se
determinaron el efecto de topiramato (TPM) sobre el peso corporal
(BW), hemoglobina glicada (HbA1C), niveles de glucosa en sangre
(BG), niveles de triglicéridos e insulina en ratones ob/ob
macho, con los resultados que se dan en la Tabla 11. La abreviatura
N representa el número de animales por grupo.
| Control | TPM 20 mg/kg (n=6) | TPM 60 mg/kg (n=7) | |
| (n=5) | |||
| BW (g) | 69,0 \pm 4,9 | 65,6 \pm 2,8 | 67,5 \pm 1,6 |
| HbA1c (%) | 4,7 \pm 0,4 | 4,98 \pm 0,6 | 3,56 \pm 0,4 |
| BG (mg/dl) | 243,2 \pm 42,0 | 229,2 \pm 46,0 | 144,3 \pm 20,0 P<0,05 |
| Triglicéridos (mg/dl) | 111 \pm 7,6 | 104 \pm 6,4 | 88 \pm 3,2 |
| Insulina (ng/ml) | 14,8 \pm 8,6 | 12,2 \pm 1,9 | 11,4 \pm 2,1 |
Los datos muestran que los animales tratados con
topiramato (60 mg/kg) tenían niveles más bajos de HbA1C y glucosa en
sangre (BG) al compararlos con los animales del grupo control.
Estos decrecimientos eran evidentes incluso sin diferencias
significativas del peso corporal (BW).
Debido a que los ratones en este estudio eran
viejos cuando se iniciaba la administración había ya una elevada
incidencia de lesiones. La incidencia total inicial de lesiones de
la piel era como sigue: 47% de animales en el grupo control cuando
se inició el estudio; 38% de animales en el grupo de 20 mg/kg de
topiramato, y 47% de animales en grupo de 60 mg/kg de TPM.
Durante los primeros 60 días de administración,
aumentó gradualmente la incidencia total de lesiones en el grupo de
control y varió usualmente entre 57% y 67%. Durante este período,
murieron seis ratones del grupo de control o hubo que aplicarles
eutanasia. En el grupo que recibió 20 mg/kg de topiramato, la
incidencia total de lesiones permaneció casi constante durante los
primeros 60 días, variando normalmente entre 40% y 50%. Durante
este período murieron cuatro ratones del grupo tratado con 20 mg/kg
topiramato o tuvieron que ser sometidos a eutanasia. La incidencia
total de lesiones en el grupo tratado con 60 mg/kg de topiramato
declinaban gradualmente y, después de las tres primeras semanas de
dosis variaban entre 15% y 38%. Del grupo tratado con 60 mg/kg de
topiramato murieron dos ratones durante los primeros 60 días de
dosificación; ambos tenían lesiones severas que ya existían ante de
iniciar la dosificación.
Durante el período de dosificación entre 62 y
110 días, la incidencia total de lesiones en el grupo tratado con 60
mg/kg/día era inferior que en el grupo de control.
Según esto, los datos muestran que el topiramato
mejoraba el control glucémico, reducía los triglicéridos, y podía
incrementar la sensibilidad a insulina en ausencia de disminución
del peso corporal. El topiramato reducía también la incidencia y
prevalencia de lesiones en la piel en animales que presentaban
lesiones antes de iniciar la administración de topiramato.
Basándose en los resultados de los Ejemplos
anteriores, se puede llegar a la conclusión de que los compuestos de
la fórmula (I) son útiles en la prevención del desarrollo de
diabetes mellitus Tipo II en mamíferos incluidos los humanos.
Para prevenir el desarrollo de diabetes mellitus
Tipo II se puede emplear el compuesto de fórmula (I) por
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
de fórmula (I). Más en particular, para prevenir el desarrollo de
diabetes mellitus Tipo II se puede emplear un compuesto de fórmula
(I) por administración repetida de dosis orales en el intervalo de
10 a 1000 mg diarios, preferiblemente en el intervalo de 10 a 650 mg
diarios, más preferiblemente en el intervalo de 16 a 325 mg una o
dos veces al día.
Tal como aquí se emplea, el término
"composición" abarca productos que comprenden los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier
producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de
los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Tal como aquí se emplea, a menos que se diga
otra cosa, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se
refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que
elicita la respuesta terapéutica o medicinal en un sistema de tejido
animal o humano que está siendo buscada por un investigador,
veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el
alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está
tratando.
Las dosis óptimas para ser administradas se
pueden determinar fácilmente por cualquier especialista en esta
técnica y variarán con el modo de administración, la concentración
de la preparación y el avance del estado de la enfermedad. Además,
resultará necesario, para ajustar las dosis, tener en cuenta
factores asociados al paciente particular que está siendo tratado
tales como género del paciente, su edad, peso, dieta, actividad
física, el tiempo de administración y enfermedades y medicaciones
concomitantes.
Para la administración farmacéutica, se puede
administrar uno o más de los compuestos de fórmula (I) por cualquier
medio adecuado, como quedará de manifiesto para cualquier
especialista. Más en particular, el(los) compuesto(s)
de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método
parenteral, incluyendo, pero no limitándose solo a ellas, la
administración oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa
(iv), intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica, bucal,
nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Cualquier especialista
deducirá fácilmente la dosis que es adecuada para utilizar en la
presente invención o la frecuencia de administración que proporcione
el efecto terapéutico aquí descrito.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos
sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico según las
técnicas de composición de la práctica farmacéutica convencional,
vehículo que puede tener variedad de formas dependiendo de la forma
de la preparación deseada que se va a administrar, por ejemplo,
las formulaciones inyectables estériles para administración i.v. se
prepararán utilizando disolventes apropiados. Una dosis unitaria
contendrá aproximadamente 10 a 200 mg del ingrediente activo. El
topiramato está disponible actualmente para administración oral en
tabletas redondeadas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente
activo. Las tabletas contienen algunos o todos de los siguientes
agentes inactivos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado,
celulosa microcristalina, glicolato de almidón sodio, estearato de
magnesio, agua purificada, cera de carnauba,
hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol,
óxido de hierro sintético y polisorbato 80.
Claims (5)
1. La utilización de un compuesto de fórmula
I
donde:
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{3} y,
cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno
unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno,
R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser grupo
metilendioxi de la siguiente fórmula (II):
donde:
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son
hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{3}; o son alquilo y se unen
para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo, en la
manufactura de un medicamento para prevenir el desarrollo de
diabetes mellitus Tipo II en mamíferos.
2. La utilización según la reivindicación 1
donde el compuesto de fórmula (I) es topiramato.
3. La utilización según la reivindicación 2,
donde el medicamento está adaptado para proporcionar de 10 a 1000
mg del compuesto diariamente.
4. La utilización según la reivindicación 2,
donde el medicamento está adaptado para proporcionar 10 a 650 mg del
compuesto diariamente.
5. La utilización según la reivindicación 2,
donde el medicamento está adaptado para proporcionar de 16 a 325 mg
del compuesto una o dos veces diariamente.
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