[go: up one dir, main page]

RU2263662C2 - Перфторированные циклосодержащие третичные амины как основа газопереносящих эмульсий (варианты) и способ их получения - Google Patents

Перфторированные циклосодержащие третичные амины как основа газопереносящих эмульсий (варианты) и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2263662C2
RU2263662C2 RU2003123103/04A RU2003123103A RU2263662C2 RU 2263662 C2 RU2263662 C2 RU 2263662C2 RU 2003123103/04 A RU2003123103/04 A RU 2003123103/04A RU 2003123103 A RU2003123103 A RU 2003123103A RU 2263662 C2 RU2263662 C2 RU 2263662C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tertiary amines
emulsions
perfluorinated
general formula
cycle
Prior art date
Application number
RU2003123103/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003123103A (ru
Inventor
Л.Л. Гервиц (RU)
Л.Л. Гервиц
К.Н. Макаров (RU)
К.Н. Макаров
Е.И. Маевский (RU)
Е.И. Маевский
Г.Р. Иваницкий (RU)
Г.Р. Иваницкий
С.Ю. Пушкин (RU)
С.Ю. Пушкин
И.А. Масленников (RU)
И.А. Масленников
Original Assignee
Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан" filed Critical Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан"
Priority to RU2003123103/04A priority Critical patent/RU2263662C2/ru
Publication of RU2003123103A publication Critical patent/RU2003123103A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2263662C2 publication Critical patent/RU2263662C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A01N1/12—Chemical aspects of preservation
    • A01N1/122—Preservation or perfusion media
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/37—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/27—Halogenation
    • C25B3/28—Fluorination
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым перфторированным циклосодержащим третичным аминам общей формулы (1)
Figure 00000001
где n=1; m=2 или 3, X является
Figure 00000002
или
Figure 00000003
,
и к смеси перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (1), где n=1; m=2 или 3,
X является
Figure 00000002
или
Figure 00000004
где при n=1 Y=CF3, а при n=2 Y=F, в качестве основы газопереносящих эмульсий. Соединения настоящего изобретения являются близкими по физико-химическим свойствам, в частности по критической температуре растворения в гексане. Благодаря свойствам соединений удается достигнуть большей однородности фторуглеродной фазы эмульсий и повысить стабильность частиц эмульсий, стабилизированных блоксополимером окиси этилена и окиси пропилена, при отсутствии токсичности для мелких и крупных животных. Изобретение также относится к способу получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (1) электрохимическим фторированием п-пиперидиногептафтортолуола в безводном фтористом водороде. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химии фторорганических соединений и фармацевтической химии, а точнее к группе новых перфорированных циклосодержащих третичных аминов (ПФЦТА). Наиболее эффективно изобретение может быть использовано в качестве основы для создания газопереносящих сред, предназначенных для консервации органов, кровезамещения и лечения патологий, связанных с нарушением регионального кровотока.
Уровень техники
Известен перфторированный циклический третичный амин перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидин, имеющий следующую формулу
Figure 00000010
обладающий липофобными свойствами и используемый в качестве основы газопереносящих сред как самостоятельно, так и в сочетании с липофильными перфторорганическими соединениями (ПФОС), например перфтордекалином (ПФД) [см. С.И.Воробьев, Г.Р.Иваницкий, К.Н.Макаров, В.В.Мороз, В.П.Кутышенко // Перфторуглеродные эмульсии, стабилизированные неионогенными блоксополимерами. // В сб. «Перфторуглеродные активные среды для медицины и биологии (новые аспекты исследования)» Пущино, 1993, с.33-46].
В описании изобретения к патенту РФ №2088217, опубликованному в Бюлл. «Изобретения... (заявки...)» №24, 27.08.1998, показано, что введение в состав липофильной фторуглеродной фазы эмульсии липофобного ПФЦТА перфтор-N-(4-метициклогексил)-пиперидина обеспечивает ликвидацию у эмульсий токсичности для крупных животных, свойственную газопереносящим эмульсиям, содержащим липофильные быстровыводящиеся ПФОС. Однако при всех положительных свойствах эмульсий, полученных на основе липофильных ПФОС и липофобного перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидина, частицы такой эмульсии недостаточно стабильны. Их нестабильность при замораживании-оттаивании во время хранения и при попадании в кровоток обусловлена, согласно расчетам и модельным экспериментам [Г.Р.Иваницкий, С.И.Воробьев, А.А.Деев // «Жизнь» перфторуглеродной эмульсии. // В сб. «Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника)» Пущино, 1995, с.5-32], тем, что резко различающиеся по липофильности ПФОС, в частности по температуре критического растворения в гексане, образуют во фторуглеродной фазе неоднородные кластеризованные структуры, характеризующиеся постоянным турбулентным движением внутри частиц эмульсии, нарушающим стабильность адсорбционного слоя поверхностно-активного компонента.
Кроме того, использование индивидуального перфтор-К-(4-метилциклогексил)-пиперидина затруднено ввиду высокой трудоемкости его получения и связанной с этим высокой стоимостью этого соединения. Все это накладывает существенные ограничения на получение этого вещества в промышленных масштабах и на широкое использование газопереносящих сред биомедицинского назначения.
Сущность изобретения
Задачей изобретения является получение новых перфторированных циклосодержащих третичных аминов, близких по физико-химическим и биологическим свойствам к перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидину, не токсичных для крупных животных и улучшающих стабильность эмульсий при замораживании-оттаивании и попадании в кровоток.
Другой задачей изобретения является упрощение и ускорение технологического процесса получения ПФЦТА, пригодных для использования в качестве основы для производства газопереносящих сред и обладающих улучшенным комплексом полезных свойств.
Поставленные задачи решаются тем, что в качестве основы для газопереносящих эмульсий предлагается использовать группу перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (1)
Figure 00000011
(значение X и n см. далее).
Указанную группу соединений получают электрохимическим фторированием п-пиперидиногептафтортолуола. Эта группа содержит соединения, имеющие близкие физико-химические свойства, обусловливающие их успешное применение в смеси:
- два изомера перфторметилпропил(метилциклопентил)амина,
- цис/транс-перфторметилпропил(4-метилциклогексил)амин,
- перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)амин,
- цис/транс-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидин,
- цис/транс-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидин.
Критическим параметром, который определяет возможность использования продуктов электрохимического фторирования п-пиперидиногептафтортолуола, является отсутствие недофторированных продуктов - водородсодержащих или непредельных соединений, обусловливающих токсичность. По параметрам токсичности индивидуальный перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидин и смесь ПФЦТА практически совпадают как в виде жидкостей, так и в составе эмульсий (табл.1, 2).
Все соединения этой группы ПФЦТА близки по липофильно-липофобным свойствам и по критической температуре растворения в гексане (КТРГ в диапазоне 34-36°С при растворении 25 мол.%). В смеси они образуют ряд соединений с градуально меняющимися характеристиками. Благодаря этому удается достигнуть большей однородности фторуглеродной фазы эмульсий, получаемых как на основе только данной группы соединений, так и в сочетании их с липофильными перфторорганическими соединениями, и тем самым повысить стабильность адсорбционного слоя частиц эмульсии, стабилизированных блоксополимером окиси этилена и окиси пропилена (табл.3). Эмульсии, получаемые на основе группы ПФЦТА, также, как и эмульсии, содержащие индивидуальный перфтор-N-(4-метициклогексил)-пиперидин, не токсичны для крупных животных (табл.2). Помимо этого они обладают лучшим комплексом свойств, проявляющихся в большей стабильности получаемых эмульсий (табл.3). Все это позволяет использовать их в качестве перфузионных сред и кровезамещающих составов.
Электрохимическое фторирование проводят в электролизере, куда загружают электролит, содержащий 10-25% исходного п-пиперидиногептафтортолуола в безводном фтористом водороде. Температуру поддерживают в интервале 20-25°С. Плотность тока варьируют от 200 до 400 А/м2 при напряжении 5-6 В. Процесс проводят в течение 10-12 часов с периодической подпиткой реакционной смеси более концентрированным раствором исходного вещества в безводном фтористом водороде. В зависимости от условий реакции выход продуктов фторирования составляет от 61 до 78% от исходного продукта. После удаления недофторированных (водородсодержащих и ненасыщенных) продуктов получают ряд перфторированных циклосодержащих третичных аминов с температурой кипения в диапазоне 179-196°С.
Все соединения идентифицируются методами хромато-масс-спектроскопии и ЯМР-спектрометрии. Основным соединением данной группы является цис/транс-перфтор-N-(4-метициклогексил)-пиперидин (выход от 60 до 70%). Остальные ПФЦТА являются продуктами частичной деструкции и изомеризации исходного вещества в процессе электрохимического фторирования. Изменения в процентном содержании соединений в смеси ПФЦТА при варьировании содержания цис/транс-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидина в диапазоне от 60 до 70% не сказываются сколько-нибудь существенным образом на физико-химических и биологических параметрах получаемых эмульсий. На чертеже представлена типичная хроматограмма полученных перфторированных циклосодержащих третичных аминов (капиллярная колонка, сквалан, 100 м).
Описанный процесс получения ПФЦТА намного проще и дешевле, чем получение индивидуального чистого перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидина, каким бы способом его не получали, так как не требует выполнения таких трудоемких процедур как препаративная хроматография и ректификация. В литературе способ получения индивидуального перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидина не описан. Однако, по нашим оценкам, исключение из процесса неизбежных при выделении индивидуальных продуктов операций препаративной хроматографии и ректификации упрощает, ускоряет и удешевляет процесс в несколько раз.
Указанную смесь ПФЦТА используют вместо индивидуального перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидина для приготовления газопереносящих эмульсий. Упрощенная технология процесса позволяет сократить расходы на производство ПФОС и тем самым уменьшить стоимость производства газопереносящих сред при одновременном увеличении стабильности и реологических свойств этих сред. Все это открывает возможности для промышленного производства и более широкого использования эмульсий перфторорганических соединений в исследовательской и клинической практике.
Таким образом, первым объектом изобретения являются перфорированные циклосодержащие третичные амины общей формулы (1)
Figure 00000012
где n=1; m=2 или 3;
X является
Figure 00000013
или
Figure 00000014
как основа газопереносящих эмульсий.
Предпочтительно такими соединениями являются перфторированные циклосодержащие третичные амины общей формулы (1), выбранные из группы, включающей цис/транс изомеры: перфторметилпропил(метилциклопентил)амина; перфторметилпропил-(4-метил-циклогексил)амина; перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина.
Другим объектом изобретения является способ получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (I)
Figure 00000012
где n=1; m=2 или 3;
X является
Figure 00000015
или
Figure 00000016
где при n=1 Y=CF3, а при n=2 Y=F,
электрохимическим фторированием п-пиперидиногептафтортолуола в безводном фтористом водороде.
Еще одним объектом изобретения является смесь перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (I)
Figure 00000012
где n=1; m=2 или 3;
X является
Figure 00000017
или
Figure 00000018
где при n=1 Y=CF3, а при n=2 Y=F,
как основа газопереносящих эмульсий.
Краткое описание чертежа, где изображена хроматограмма полученной смеси перфторированных циклосодержащих третичных аминов (капиллярная колонка, сквалан, 100 м), показывающая амплитуду температурного сдвига, определенную с помощью катарометрического датчика, в зависимости от времени выхода вещества:
пик 1 - два изомера перфторметилпропил(метилциклопентил)амина,
пик 2 - цис/транс-перфторметилпропил(4-метилциклогексил)амин,
пик 3 - перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)амин,
пик 4 - цис/транс-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидин,
пик 5 - цис/транс-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидин.
Далее изобретение будет проиллюстрировано на примерах получения конкретных ПФТЦА. Эти примеры предназначены лишь для подтверждения возможности осуществления изобретения и не могут быть использованы для ограничения притязаний заявителя, отраженного в формуле изобретения.
Пример 1. Получение перфторированных циклосодержащих третичных аминов.
В электролизер объемом 2 л с внешней циркуляцией электролита, снабженный никелевыми электродами площадью 3000 см2, загружают 1500 мл электролита, содержащего 10% n-пиперидиногептафтортолуола в безводном фтористом водороде. Процесс электрохимического фторирования проводят при температуре 22°С и начальной плотности тока 200 А/м2 и напряжении 5 В. Периодически добавляли электролит, содержащий 60% раствор п-пиперидиногептафтортолуола в безводном фтористом водороде. В течение 10 часов фторирования плотность тока постепенно увеличивают до 400 А/м2 путем увеличения напряжения до 6 В. Всего пропускают 800 Ач тока и вводят в реакцию 330 г п-пиперидиногептафтортолуола. Жидкие продукты фторирования отделяют от электролита, промывают водой и раствором бикарбоната натрия для удаления HF. После удаления недофторированных примесей смесь продуктов фторирования перегоняют. Выход 388 г (61%) полностью фторированных соединений, имеющих температуру кипения в интервале 179-196°С. В состав полученных полностью фторированных третичных циклосодержащих аминов по данным ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии входят пять видов соединений: 1-изомеры перфторметилпропил(метилциклопентил)амина (1%), 2-цис/транс-перфторметилпропил(4-метилциклогексил)амина (2%), 3-перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)амин (8%), 4-цис/транс-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидин (25%), 5-цис/транс-перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидин (64%) (см. хроматограмму).
Пример 2. Применение ПФЦТА.
Полученные по примеру 1 полностью фторированные продукты используют для приготовления субмикронной эмульсии, содержащей 10 об.% ПФЦТА, 3 мас.% блок-сополимера окиси этилена и окиси пропилена и водный раствор солей, изотоничных плазме крови (120 мМ NaCl, 10 мМ NaHCO3, 2 мМ КН2PO4, 5 мМ KCl 1,2 мМ CaCl2), с 10 мМ глюкозы, 1 мМ сукцината натрия, 1 мМ пирувата натрия, 1 мМ 2-гидроксибутрата натрия (рН перфузата 7,40). С помощью полученной эмульсии в рециркуляторном нормотермическом режиме перфузировали изолированную почку собаки из расчета 1 л перфузата на 40 г почки. Жизнедеятельность органа поддерживали в течение 24 часов, сменяя перфузионный состав каждые 6 часов, без явлений повреждения клеточных мембран (без отека, без существенного роста сопротивления капилляров, при сохранении рН перфузата и без падения скорости потребления кислорода).
Пример 3. Применение ПФЦТА.
Смесь полученных согласно примеру 1 ПФЦТА с перфтордекалином в соотношении 1:2 используют для приготовления субмикронной эмульсии, содержащей 10 об.% фторуглеродной фазы, 4 мас.% блоксополимера окиси этилена и окиси пропилена и водный раствор солей, изотоничных плазме крови (120 мМ NaCl, 8 мМ NaHCO3, 1,2 мМ КН2PO4, 5 мМ KCl), с 10 мМ глюкозы. Полученную эмульсию используют для изоволемического кровезамещения 65% объема циркулирующей крови у 10 крыс, находившихся под общим наркозом с предварительной премедикацией, при подаче для дыхания животных обогащенного кислородом воздуха в течение операции и в первые сутки после кровезамещения. Все животные, перенесшие кровезамещение, выжили.
Пример 4. Применение ПФЦТА.
ПФЦТА в смеси с перфтордекалином используют для получения субмикронной эмульсии, как описано в примере 3. Полученную эмульсию в дозе 20 мл на 1 кг вводят внутривенно 10 кроликам массой 2,5-3,5 кг. Отклонение температуры тела у кроликов после введения эмульсии не превышало 0,3°С. Не наблюдалось признаков аллергических реакций. Содержание лейкоцитов в периферической крови снижалось не более чем на 5% от исходного, что также свидетельствует об отсутствии реактогенности у препарата. Все кролики благополучно пережили критический период 80 дней (срок, в течение которого умирают все кролики, если им вводится эмульсия чистого перфтордекалина). В течение всего периода наблюдений (более 1 года) каких-либо патологических отклонений у животных не отмечено.
Таблица 1
Сравнение токсичности* индивидуального перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидина (ПФМЦП) и смеси перфторированных циклосодержащих третичных аминов (ПФЦТА), а также эмульсий, полученных на их основе
Вид исследуемого препарата (ИП) Соотношение среда культивирования / ИП Концентрация ионов фтора Процент прироста клеток после культивирования
Среда культивирования - 1,0 100%
Смесь ПФД и индивидуального ПФМЦП 20:1 1,0 90±15%
Смесь ПФД и ПФЦТА 20:1 1,0 90±17%
Эмульсия на основе индивидуального ПФМЦП 10:1 5,5 65±95%
Эмульсия на основе ПФЦТА 10:1 5,5 65±95%
* токсичность перфторорганических соединений оценивали по подавлению роста культивируемых трансформированных лимфоидных клеток линии Raji.
Таблица 2
Сравнение токсичности различных эмульсий ПФОС по величине полулетальной дозы для мышей и по выживанию кроликов
Вид исследуемого препарата Острая токсичность для мышей, ЛД50, мл на кг Выживание кроликов (%) через год после внутривенного введения исследуемых препаратов в дозе 20 мл на кг массы тела
Эмульсия на основе индивидуального ПФМЦП 140 100,0
Эмульсия на основе индивидуального ПФД 150 0,0
Эмульсия на основе ПФД и индивидуального ПФМЦП (соотношение 2:1) 140 100,0
Эмульсия на основе ПФД и ПФЦТА (соотношение 2:1) 140 100,0
Таблица 3
Сравнение стабильности эмульсии на основе ПДФ/ПФМЦП и ПФД/ПФЦТА
Вид перфторорганических соединений, входящих в состав эмульсий Укрупнение среднего раз мера частиц при исходном размере 0,08 мкм Оптическая плотность после смешивания эмульсии с разными концентрациями декстрана в соотношении 1:1
Через 45 дней хранения при 4°С После 5-кратного замораживания - оттаивания Без декстрана 3% декстрана 6% декстрана
ПФД и ПФМЦП в соотношении 2:1 0,14±0,01 0,15±0,02 0,10 0,35 0,88
ПФД и ПФЦТА в соотношении 2:1 0,12±0,01 0,11±0,1 0,10 0,19 0,62

Claims (4)

1. Перфторированные циклосодержащие третичные амины общей формулы (1)
Figure 00000019
где n=1; m=2 или 3,
X является
Figure 00000020
или
Figure 00000021
,
как основа газопереносящих эмульсий.
2. Перфторированные циклосодержащие третичные амины общей формулы (1) по п.1, выбранные из группы включающей цис/трансизомеры перфторметилпропил(метилциклопентил)амина; перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)амина; перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина.
3. Способ получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (1)
Figure 00000019
где n=1; m=2 или 3,
X является
Figure 00000020
или
Figure 00000022
где при n=1 Y=CF3, а при n=2 Y=F,
электрохимическим фторированием п-пиперидиногептафтортолуола в безводном фтористом водороде.
4. Смесь перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (1)
Figure 00000019
где n=1; m=2 или 3,
X является
Figure 00000020
или
Figure 00000022
где при n=1 Y=CF3, а при n=2 Y=F,
как основа газопереносящих эмульсий.
RU2003123103/04A 2000-12-29 2000-12-29 Перфторированные циклосодержащие третичные амины как основа газопереносящих эмульсий (варианты) и способ их получения RU2263662C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003123103/04A RU2263662C2 (ru) 2000-12-29 2000-12-29 Перфторированные циклосодержащие третичные амины как основа газопереносящих эмульсий (варианты) и способ их получения

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003123103/04A RU2263662C2 (ru) 2000-12-29 2000-12-29 Перфторированные циклосодержащие третичные амины как основа газопереносящих эмульсий (варианты) и способ их получения
PCT/RU2000/000547 WO2002053525A1 (en) 2000-12-29 2000-12-29 Perfluoronated cycle-containing tertiary amines used as a basis for gas-conveying emulsions and device for the production thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003123103A RU2003123103A (ru) 2005-02-20
RU2263662C2 true RU2263662C2 (ru) 2005-11-10

Family

ID=20129588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003123103/04A RU2263662C2 (ru) 2000-12-29 2000-12-29 Перфторированные циклосодержащие третичные амины как основа газопереносящих эмульсий (варианты) и способ их получения

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6878826B2 (ru)
EP (1) EP1354868A4 (ru)
JP (1) JP2004517119A (ru)
KR (1) KR20030076593A (ru)
CN (1) CN1241901C (ru)
CA (1) CA2433580A1 (ru)
MX (1) MXPA03005940A (ru)
RU (1) RU2263662C2 (ru)
WO (1) WO2002053525A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2686491C1 (ru) * 2018-10-17 2019-04-29 Общество с ограниченной ответственностью "ГалоПолимер Кирово-Чепецк" Способ получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6602844B2 (en) * 2000-08-11 2003-08-05 Showa Denko Kabushiki Kaisha Perfluorocyclicamine, constant boiling composition and process for producing the same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997399A (en) * 1963-04-02 1965-07-07 Gruenenthal Chemie Phenol ethers that contain basic groups
WO1992002488A1 (en) * 1990-08-08 1992-02-20 Norgine Limited Propylamine derivatives
EP0517356A2 (en) * 1991-04-17 1992-12-09 Zeneca Limited Composition and method for inhibiting corrosion and/or promoting adhesion of a metal surface
EP0534628A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-31 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
US5877351A (en) * 1997-12-24 1999-03-02 Wyckoff Chemical Company, Inc. Preparation and purification process for 2- (dimethylamino) methyl!-1-(3-methoxphenyl)-cyclohexanol and its salts

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2631151A (en) 1950-05-12 1953-03-10 Minnesota Mining & Mfg Perfluoro n-alkyl piperidines
US4186253A (en) * 1978-10-10 1980-01-29 The Green Cross Corporation Perfusate for preserving organ to be transplanted and preserving method
CA1132417A (en) 1979-01-29 1982-09-28 Gary L. Casey Electromagnetic fuel injector
US5214214A (en) 1981-09-08 1993-05-25 The Green Cross Corporation Perfluoro branched alkyl ethers and emulsions
JPS5939870A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Green Cross Corp:The フルオロカ−ボン乳化製剤
US4534978A (en) * 1982-12-28 1985-08-13 The Green Cross Corporation Perfluorocycloamines
JPS63198651A (ja) 1987-02-13 1988-08-17 Daikin Ind Ltd トリパ−フルオロアルキルアミンおよびその製法
DE4019061A1 (de) 1989-08-30 1991-03-07 Kali Chemie Ag Verfahren zur herstellung perfluorierter heterocyclischer verbindungen und nach diesem verfahren hergestellte verbindungen
RU2088217C1 (ru) 1993-05-07 1997-08-27 Институт биофизики клетки РАН Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
WO2002034297A2 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Visys Ag Endoscopic vascular visualisation, diagnostic and/or surgical procedure

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997399A (en) * 1963-04-02 1965-07-07 Gruenenthal Chemie Phenol ethers that contain basic groups
WO1992002488A1 (en) * 1990-08-08 1992-02-20 Norgine Limited Propylamine derivatives
EP0517356A2 (en) * 1991-04-17 1992-12-09 Zeneca Limited Composition and method for inhibiting corrosion and/or promoting adhesion of a metal surface
EP0534628A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-31 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
US5877351A (en) * 1997-12-24 1999-03-02 Wyckoff Chemical Company, Inc. Preparation and purification process for 2- (dimethylamino) methyl!-1-(3-methoxphenyl)-cyclohexanol and its salts

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SU 234951 A, 10.VI.1969. *
US 3652589 A, 28 march 1972. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2686491C1 (ru) * 2018-10-17 2019-04-29 Общество с ограниченной ответственностью "ГалоПолимер Кирово-Чепецк" Способ получения перфторированных циклосодержащих третичных аминов

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03005940A (es) 2004-05-04
US20040054184A1 (en) 2004-03-18
KR20030076593A (ko) 2003-09-26
JP2004517119A (ja) 2004-06-10
EP1354868A1 (en) 2003-10-22
US6878826B2 (en) 2005-04-12
WO2002053525A1 (en) 2002-07-11
CN1489573A (zh) 2004-04-14
CN1241901C (zh) 2006-02-15
CA2433580A1 (en) 2002-07-11
RU2003123103A (ru) 2005-02-20
EP1354868A4 (en) 2004-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0196415B1 (en) Trichostatins a and c as antitumour drugs
US9125893B2 (en) Highly concentrated anti-CD40 antibody pharmaceutical preparation
CN105315170B (zh) 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途
US7550617B2 (en) Compositions and methods for the treatment of renal and cardiovascular disease
Svensson Functional and biochemical effects of d-and l-amphetamine on central catecholamine neurons
RU2255939C2 (ru) Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе
US5300528A (en) Use of perfluoroethyldimethyl cyclohexane for oxygen transport
RU2263662C2 (ru) Перфторированные циклосодержащие третичные амины как основа газопереносящих эмульсий (варианты) и способ их получения
US4325972A (en) Perfluorinated N,N-dimethyl cyclohexylmethylamine emulsions
EP0080716A2 (en) Perfluoro compound and emulsion thereof
CN111346081B (zh) 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途
US6562872B1 (en) Emulsion of perfluoroorganic compounds for medical purposes, a process for the preparation thereof and methods for treating and preventing diseases with the use thereof
CA1192494A (en) Perfluorocycloamine emulsion preparation
US5173512A (en) Method for preparing perfluorinated heterocyclic compounds, and compounds prepared by this method
CN119280271A (zh) RuO2纳米酶在制备治疗骨关节炎药物中的应用
CA2017542A1 (en) Emulsified preparations containing perfluorocarbon compound
JPS5946218A (ja) フルオロカ−ボン乳化製剤
US9211313B2 (en) Methods and compound to inhibit Ca2+ permeable cation conductance
BG66625B1 (bg) Антитуморно лекарство, метод за получаването му и метод за стабилизирането му
Al-Janabi et al. Pathophysiology of Sickle Cell Anemia
RU2707553C2 (ru) α,ω-ДИБРОМПОЛИОКСАПЕРФТОРАЛКАНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЭМУЛЬСИИ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
US20240307364A1 (en) Gas transmission emulsion for intravenous administration
SU1074874A1 (ru) (+) (1-Мета-ментен-8-ил-оксикарбонилметил) морфолин гидрохлорид,про вл ющий инсектицидную в отношении гусениц блонной плодожорки и нематоцидную в отношении личинок галловых нематод активности
JP2021515049A (ja) ポサコナゾールホスフェートモノコリン塩、その調製方法及び用途
CN101597276A (zh) N-(α,β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸的丙叉衍生物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20080118

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20080418

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20090210

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091230

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130710