RU2259823C2 - Аналоги жирных кислот для лечения воспалительных и аутоиммунных расстройств - Google Patents
Аналоги жирных кислот для лечения воспалительных и аутоиммунных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2259823C2 RU2259823C2 RU2003115423/15A RU2003115423A RU2259823C2 RU 2259823 C2 RU2259823 C2 RU 2259823C2 RU 2003115423/15 A RU2003115423/15 A RU 2003115423/15A RU 2003115423 A RU2003115423 A RU 2003115423A RU 2259823 C2 RU2259823 C2 RU 2259823C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon
- alkyl
- compound
- disorders
- group
- Prior art date
Links
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims description 8
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 46
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 45
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 24
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 24
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 claims description 20
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 claims description 20
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 19
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 19
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 16
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 10
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- LUQGQZIVDLUXLE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=[Se] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=[Se] LUQGQZIVDLUXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 abstract 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000006213 negative regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- -1 IL-1β Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000581002 Murex Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006759 inflammatory activation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- KYEKHFSRAXRJBR-UHFFFAOYSA-M potassium;selenocyanate Chemical compound [K+].[Se-]C#N KYEKHFSRAXRJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Предложено: применение аналога жирных кислот (в частности, тетрадецилтиоуксусной кислоты) для лечения воспалительных расстройств, способ увеличения эндогенной выработки интерлейкина-10, способ подавления эндогенной выработки интерлейкина-2, применение аналога жирных кислот общей для подавления пролиферации стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови. Изобретение отличается тем, что указанное соединение обладает суммарным противовоспалительным эффектом за счет увеличения выработки ИЛ-10, а также за счет подавления выработки ИЛ-2. Кроме того, оно может регулировать активацию как моноцитов, так и лимфоцитов. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к аналогам жирных кислот, которые могут быть использованы для лечения и/или предупреждения воспалительных расстройств. Кроме того, изобретение также относится к способам увеличения эндогенной выработки интерлейкина-10 (ИЛ-10) и подавления выработки интерлейкина-2 в клетках или тканях млекопитающего. Изобретение также относится к способу ингибирования пролиферации стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови.
Предшествующий уровень техники
Интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы и фактор некроза опухоли α (ФНОα) являются примерами группы разнообразных многофункциональных белков, называемых цитокинами. Цитокины представляют собой класс секретируемых растворимых белков, обычно присутствующих в очень низкой концентрации во множестве клеток. Лимфоидные, воспалительные гемопоэтические и другие клетки, такие как клетки соединительной ткани (например, фибробласты, остеобласты), секретируют множество цитокинов, которые регулируют иммунный, воспалительный, репаративный ответы и ответ острой фазы посредством контроля клеточной пролиферации, дифференциации и функций эффекторов. Воздействия цитокинов опосредованы связыванием с рецепторами, обладающими высоким сродством, в специфических типах клеток.
Важным цитокином является ИЛ-10, 35-40 кДа пептид, вырабатываемый хелперными Т-клетками, В-клетками, моноцитами, макрофагами и другими типами клеток. In vitro ИЛ-10 продемонстрировал иммунодепрессивные свойства, что подтверждается его способностью подавлять выработку цитокинов, включая ИЛ-1 и ФНОα.
ИЛ-10 также ингибирует активацию других воспалительных цитокинов, и поэтому обладает сильной противовоспалительной активностью.
Новый интерес представляет введение ИЛ-10 при лечении некоторых состояний, которые характеризуются избыточной выработкой ИЛ-1 и ФНОα. Такие заболевания или состояния включают в себя расшатывание эндопротезов суставов, воспаление, диабет, рак, реакции «трансплантат против хозяина», вирусные, грибковые и бактериальные инфекции, липополисахаридный эндотоксиновый бактериально-токсический шок, заболевания сниженной функции костного мозга, тромбоцитопению, остеопороз, спондилоартропатии, болезнь Педжета, воспалительное заболевание кишечника, артрит, остеоартрит, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и коллагенозы.
Например, было показано, что очищенный ИЛ-10 in vitro подавляет некоторые типы вирусных инфекций. В патенте США №5,665,345 описан способ ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека, ретровирусов и саркомы Калоши в клетках человека путем введения ИЛ-10.
ИЛ-10 также был предложен для применения в лечении некоторых видов рака. В патенте США №5,570,190 описано введение экзогенного ИЛ-10 для лечения млекопитающих, страдающих от острого миелогенного лейкоза и острого лимфолейкоза. Сообщается, что ИЛ-10 вводят либо в очищенной, либо в рекомбинантной форме, и, как полагают, он ингибирует пролиферацию бластных клеток при остром лейкозе.
Аналогично, было показано, что ИЛ-10 ингибирует метастазирование в костный мозг у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом.
Указанные выше традиционные подходы к лечению состояний, которые характеризуются избыточной выработкой ИЛ-1 и ФНОα, ограничены внутривенным введением экзогенного очищенного или рекомбинантного ИЛ-10. Поскольку ИЛ-10 является белком, его трудно ввести внутривенно млекопитающему, вследствие того, что белки часто выщелачиваются из раствора и налипают на пластмассу или стекло, используемые в наборах для внутривенного введения. Также белки часто являются несовместимыми и осаждаются при смешивании с физиологическими растворами, такими как декстроза или солевой раствор. Кроме того, пероральный и местный пути введения непригодны для ИЛ-10. Пероральный путь является непригодным, поскольку белок разрушается в желудочно-кишечном тракте.
Ни один из вышеуказанных подходов не предлагает увеличивать эндогенную выработку ИЛ-10 у млекопитающих для профилактики и лечения заболеваний или состояний.
Кроме того, известно, что ИЛ-10 является мощным дезактиватором макрофагов и Т-клеток, и недостаточная выработка вовлечена в различные аутоиммунные и воспалительные расстройства.
Настоящее исследование показывает, что ТТА увеличивает выработку ИЛ-10, стимулированную как липополисахаридами (ЛПС), так и фитогемагглютинином (ФГА), и подавляет выработку ИЛ-2, стимулированную ФГА, в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) от здоровых доноров крови. Это может иметь несколько значений. Во-первых, эти данные свидетельствуют о заметном противовоспалительном суммарном воздействии ТТА как посредством увеличения высвобождения противовоспалительного цитокина ИЛ-10, так и посредством подавления высвобождения воспалительного цитокина ИЛ-2. Во-вторых, данные, полученные авторами изобретения, свидетельствуют о том, что ТТА может регулировать активацию как моноцитов (то есть, стимуляцию ЛПС), так и лимфоцитов (то есть, стимуляцию ФГА). Наконец, действие ТТА на активированные РВМС от здоровых доноров крови in vitro может отображать положение в различных группах пациентов, которые характеризуются повышенной воспалительной активацией in vivo. Фактически, ex vivo активированные РВМС от здоровых контрольных групп могут представлять собой подходящие клетки-мишени для терапевтического воздействия in vivo при различных воспалительных расстройствах.
Подробное описание изобретения
В настоящей заявке на патент описано, что предпочтительное соединение по изобретению, то есть тиозамещенная жирная кислота, тетрадецилтиоуксусная кислота (ТТА), регулирует высвобождение воспалительных (то есть, ИЛ-2, ИЛ-1β и ФНОα) и противовоспалительных (то есть, ИЛ-10) цитокинов в культивируемой линии клеток РВМС.
Более конкретно, в настоящем изобретении описано, что ТТА заметно подавляет высвобождение ИЛ-2, стимулированное ФГА, а также увеличивает высвобождение ИЛ-10, стимулированное ФГА.
Эти два воздействия дают в сумме сильное противовоспалительное воздействие, и, таким образом, ожидается, что соединения по настоящему изобретению будут интересными соединениями для лечения и/или предупреждения расстройств, связанных с воспалением.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению аналогов жирных кислот общей формулы (I):
R1-[xi-CH2]n-COOR2 (I)
- где R1 представляет собой:
- С1-С24алкен с одной или более чем одной двойной связью и/или одной или более чем одной тройной связью, или
- С1-С24алкин, или
- С1-С24алкил либо С1-С24алкил, замещенный по одному или нескольким положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С2-С5ацилокси или С1-С4алкил, и
- где R2 представляет собой водород или С1-С4алкил, и
- где n представляет собой целое число от 1 до 12, и
- где i представляет собой нечетное число и указывает положение относительно COOR2, и
- где Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
- при условии, что по меньшей мере один из Хi не является СН2,
- при условии, что если R1 представляет собой алкин, то одна из углеродуглеродных тройных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом, или между (ω-3)-углеродом и (ω-4)-углеродом, и
- при условии, что если R1 представляет собой алкен, то одна из углеродуглеродных двойных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом,
либо их соли, пролекарства или комплекса для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения воспалительных расстройств.
Более конкретно, изобретение относится к способам увеличения эндогенной выработки интерлейкина-10 (ИЛ-10) и подавления выработки интерлейкина-2 в клетках или тканях млекопитающего.
Изобретение также относится к способу ингибирования пролиферации стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови.
Предпочтительные сейчас воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям тетрадецилтиоуксусной кислоте (ТТА) и тетрадецилселеноуксусной кислоты (TSA).
Надписи к графическим материалам
Фиг.1. Воздействие различных концентраций ТТА на пролиферацию РВМС.
Фиг.2. Воздействие различных концентраций ТТА на высвобождение ИЛ-10 (А), ИЛ-2 (Б), ФНОα (В) и ИЛ-1β (Г) в супернатантах РВМС.
Фиг.3. Воздействие ФНОα (10 нг/мл) одного или в сочетании с различными концентрациями ТТА на высвобождение ИЛ-10 (А) и ИЛ-1β (Б) в супернатантах РВМС.
Фиг.4. Воздействие ИЛ-2 (10 нг/мл) и анти-ИЛ-10 (5 мкг/мл) на ТТА-опосредованное ингибирование пролиферации РВМС, стимулированной ФГА.
Фиг.5. Воздействие ТТА на тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у крыс.
Введение соединений по настоящему изобретению
В качестве фармацевтического лекарственного средства соединения по настоящему изобретению можно вводить непосредственно млекопитающему любым подходящим способом, в том числе парентерально, интраназально, перорально или посредством абсорбции через кожу. Их можно вводить местно или системно. Конкретный путь введения каждого агента будет зависеть, например, от истории болезни млекопитающего.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению соответствующим образом вводят в сочетании с другими способами лечения для борьбы или предупреждения воспалительных и аутоиммунных расстройств.
Изобретение можно более полно понять при обращении к следующим примерам. Их не следует, однако, истолковывать как ограничение объема изобретения.
Экспериментальный раздел
Пример 1. Получение и характеристика соединений
Синтез аналогов жирных кислот, замещенных по положению 3
Соединения, используемые согласно настоящему изобретению, где заместитель Хi=3 представляет собой атом серы или атом селена, можно получить согласно следующей общей методике:
Х представляет собой атом серы:
Тио-замещенное соединение, используемое согласно настоящему изобретению, можно получить при помощи общей методики, указанной ниже:
Соединение, содержащее серу, а именно, тетрадецилтиоуксусную кислоту (ТТА), (СН3-(СН2)13-S-СН2-СООН), получали, как показано в ЕР-345.038.
Х представляет собой атом селена:
Селено-замещенное соединение, используемое согласно настоящему изобретению, можно получить при помощи следующей общей методики:
1. Алкил-Гал+KSeCN→Алкил-SeCN...
2. Алкил-SeCN+ВН4 -→Алкил-Se-
3. Алкил-Se-+O2→Алкил-Se-Se-Алкил
Это соединение тщательно очищали посредством кристаллизации из этанола или метанола.
5. Алкил-Se-+Гал-СН2-СООН→Алкил-Se-CH2-СООН
Конечное соединение, например, когда алкил представляет собой тетрадецил, (СН3-(СН2)13-Se-СН2-СООН (тетрадецилселеноуксусную кислоту (TSA)), можно очищать посредством кристаллизации из диэтилового эфира и гексана.
Другие соединения по настоящему изобретению можно синтезировать, как показано в патентных заявках заявителя PCT/NO 99/00135 и NO 20001123.
Пример 2
Пролиферация лимфоцитов
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от доноров (n=5) получали из гепаринизированной крови путем градиентного центрифугирования с использованием Isopaque-Ficoll (Lymphoprep, Nycomed Pharma AS, Осло, Норвегия) в течение 1 часа после забора крови. РВМС ресуспендировали в среде RPMI-1640 с 2 мМ L-глутамина и 25 мМ буфера HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота) (Gibco BRL, Paisley, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии) с добавлением 10% нагретой инактивированной смешанной сыворотки человека АВ+ (питательная среда). Уровень эндотоксинов в питательной среде, реагентов и стимуляторов составил менее 10 пг/мл (Количественный хромогенный тест с лизатом амебоцитов краба рода Limulus, BioWhittaker, Inc., Walkerswille, MD).
Процент полинуклеарных клеток (PMNC) (106 клеток/мл) инкубировали в 96-луночных титрационных микропланшетах с плоским дном (200 мкл/лунка; Costar, Cambridge, MA) только в среде или с добавлением одного фитогемагглютинина (ФГА; Murex Diagnostics Ltd, Dartford, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии; конечная концентрация 1:100) или с добавлением к нему различных концентраций ТТА. Бычий сывороточный альбумин (БСА, Calbiochem, La Jolla, CA) использовали в качестве отрицательного контроля для ТТА (носитель). В некоторых экспериментах к культурам клеток перед стимуляцией также добавляли нейтрализующий моноклональный античеловеческий интерлейкин (ИЛ)-10 (конечная концентрация 5 мкг/мл; Endogen, Cambridge, MA) или рекомбинантный человеческий ИЛ-2 (конечная концентрация 10 нг/мл; R&D Systems, Minneapolis, MN). Через 48 часов клетки обрабатывали 1 мкКи 3H-тимидина (Amersham International plc., Little Chalfont, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии) и через 16 часов культуры собирали на стеклянные фильтровальные пластины, используя автоматический многоячейковый харвестер (Skatron, Lier, Норвегия). Включение 3H-тимидина определяли посредством жидкостной сцинтилляции, подсчитывая число импульсов в минуту (cpm).
Результаты
Несмотря на то, что введение только ТТА не оказывало воздействия на пролиферацию лимфоцитов, ТТА заметно подавляла стимулированную ФГА пролиферацию РВМС дозо-зависимым образом (~60% снижение; фиг.1). Такое подавляющее воздействие наблюдали у всех пяти доноров крови. В отличие от этого при введении только носителя (БСА) не проявлялось никакого воздействия на стимулированную ФГА пролиферацию РВМС (фиг.1).
Пример 3
Высвобождение цитокинов в супернатантах РВМС
РВМС (106 клеток/мл) инкубировали в 96-луночных титрационных микропланшетах с плоским дном (200 мкл/ячейка; Costar) только в среде (смотри выше) или с ФГА (конечная концентрация 1:100), липополисахаридом (ЛПС) из E.coli O26:B6 (конечная концентрация 10 нг/мл; Sigma, St. Louis, МО) или фактором некроза опухоли α (ФНОα) (конечная концентрация 10 нг/мл; R&D Systems) с добавлением или без добавления различных концентраций ТТА. БСА использовали в качестве отрицательного контроля для ТТА (носитель). Супернатанты без клеток собирали через 20 часов и хранили при -80°С.
Иммуноферментные анализы с аффинной хроматографией (ИФА)
Концентрацию цитокинов в супернатантах РВМС анализировали посредством ИФА в соответствии с описанием изготовителя (ИЛ-1β and ИЛ-10: CLB, Амстердам, Нидерланды; ИЛ-2: R&D Systems).
Статистический анализ
Для определения воздействия ТТА (или БСА) на различные параметры использовали Т-критерий для парных выборок. Значения Р (двусторонние) считали значимыми при величине менее 0,05.
Результаты
Воздействие ТТА на уровни цитокинов в супернатантах РВМС
Как показано на фиг.2, добавление только ТТА не оказывало воздействия на выработку ни одного из цитокинов ИЛ-2, ИЛ-1β, ИЛ-10 и ФНОα.
Однако некоторые значимые данные были получены при добавлении ТТА к культурам клеток в сочетании с ФГА или ЛПС.
Во-первых, ТТА заметно подавляла стимулированное ФГА высвобождение ИЛ-2 дозо-зависимым образом (~75% снижение) (фиг.2).
Во-вторых, в отличие от этого подавляющего воздействия, ТТА дозо-зависимым образом заметно увеличивала как стимулированное ЛПС (~3-кратное повышение), так, в особенности, и стимулированное ФГА (~11-кратное повышение) высвобождение противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (фиг.2).
В-третьих, в отличие от этих сильных воздействий на уровни ИЛ-2 и ИЛ-10, ТТА не оказывала или оказывала лишь ограниченное воздействие на стимулированное ЛПС высвобождение ФНОα и ИЛ-1β (фиг.2). Никаких воздействий носителя (БСА) на стимулированное либо ФГА, либо ЛПС высвобождение цитокинов не наблюдалосьь (фиг.2).
В заключение, ТТА оказывает некоторые воздействия на стимулированное ЛПС и, в особенности, на стимулированное ФГА высвобождение цитокинов в РВМС с сопутствующими противовоспалительными суммарными воздействиями.
Воздействие ТТА на стимулированное ФНОα высвобождение цитокинов в супернатантах РВМС
Жирные кислоты, как сообщалось, регулируют различные ФНОα-опосредованные воздействия. ФНОα может вызывать выработку других цитокинов, таких как ИЛ-10 и ИЛ-1β (11, 12), и, поэтому, авторы изобретения изучили, может ли ТТА регулировать вызванное ФНОα высвобождение этих цитокинов из РВМС 5 здоровых доноров крови. Примечательно, что в то время как ТТА не оказывала воздействия на стимулированное ЛПС высвобождение ФНОα (фиг.2), ТТА заметно увеличивала стимулированное ФНОα высвобождение как ИЛ-1β (~5-кратное увеличение), так, в особенности, и ИЛ-10 (~11-кратное увеличение) (фиг.3). Эти данные свидетельствуют о том, что ТТА может значительно увеличивать стимулированное ФНОα высвобождение цитокинов из РВМС особенно с увеличивающимся воздействием на высвобождение ИЛ-10.
Пример 4
Воздействие ИЛ-2 и анти-ИЛ-10 на ТТА-опосредованное ингибирование пролиферации лимфоцитов
Известно, что ИЛ-2 и ИЛ-10 увеличивают и ингибируют пролиферацию лимфоцитов соответственно. Поэтому, авторы изобретения изучили связь антипролиферативного воздействия ТТА на стимулированную ФГА пролиферацию РВМС с ТТА-опосредованным воздействием на эти цитокины (смотри выше). Однако добавление анти-ИЛ-10 к культурам клеток не оказывало воздействия, а добавление ИЛ-2 оказывало лишь ограниченное нейтрализующее воздействие на ТТА-опосредованное ингибирование пролиферации лимфоцитов (фиг.4). Таким образом, по-видимому, антипролиферативные и противовоспалительные воздействия ТТА по меньшей мере частично представляют собой различные биологические механизмы.
Выводы
Как показано в экспериментальном разделе, ТТА оказывает некоторые воздействия на высвобождение цитокинов из активированных РВМС с заметным увеличением уровней ИЛ-10, сопровождаемым снижением уровней ИЛ-2. Это способствует противовоспалительным суммарным воздействиям, и, таким образом, ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для регулирования воспалительных процессов и, таким образом, могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения воспалительных расстройств.
Кроме того, авторы изобретения показали, что ТТА усиливает стимулирующие цитокины воздействия ФНОα на эти клетки особенно с увеличивающимся воздействием на уровни ИЛ-10.
Наконец, ТТА также значительно подавляла пролиферацию РВМС, и это антипролиферативное воздействие не приводило к повышенному апоптозу, и, по-видимому, по меньшей мере частично отличалось от противовоспалительных воздействий ТТА.
Данные, полученные авторами изобретения, свидетельствуют о сильных противовоспалительных и антипролиферативных воздействиях ТТА в активированных РВМС у людей.
Существует несколько расстройств, при которых повышенные уровни ИЛ-10 и пониженные уровни ИЛ-2 могут представлять терапевтическое значение. Они включают в себя широкий диапазон иммуноопосредованных расстройств, таких как ревматоидный артрит, системный васкулит, системная красная волчанка, системный склероз, дерматомиозит, полимиозит, различные аутоиммунные эндокринные расстройства (например, тиреоидит и адреналит), различные иммуноопосредованные неврологические расстройства (например, рассеянный склероз и тяжелая псевдопаралитическая миастения), различные сердечно-сосудистые расстройства (например, миокардит, застойная сердечная недостаточность, артериосклероз, и стабильная и нестабильная стенокардия, и гранулематоз Вегенера), воспалительные заболевания кишечника и колит Крона, нефрит, различные воспалительные кожные расстройства (например, псориаз, атопический дерматит и пищевая аллергия) и острое и хроническое отторжение аллотрансплантата после трансплантации органов.
Известно, что ИЛ-10 является мощным дезактиватором макрофагов и Т-клеток, и недостаточная выработка ИЛ-10 приводила к различным аутоиммунным и воспалительным расстройствам. Таким образом, ожидают, что соединение по настоящему изобретению можно использовать для предупреждения и/или лечения аутоиммунных и воспалительных расстройств.
Все аутоиммунные модели ревматоидного артрита, тиреоидита, коллаген-индуцированного артрита и экспериментального аллергического энцефаломиелита свидетельствуют об отрицательной регуляторной роли для ИЛ-10 при ограничении воспаления и иммунопатологии. Более того, у мышей с заданным разрывом в гене ИЛ-10 самопроизвольно развивается генерализованный энтероколит. У людей колит Крона и псориаз могут даже поддаваться лечению системно вводимым ИЛ-10. Наконец, недавно также было обнаружено, что ИЛ-10 обладает защитными воздействиями на развитие атеросклероза и вирусного миокардита у мышей. Таким образом, лечебные воздействия, которые увеличивают уровни ИЛ-10, могут представлять большой интерес в лечении вышеупомянутых и других аутоиммунных и воспалительных расстройств, и предполагается, что соединения по настоящему изобретению обладают такими свойствами.
Кроме того, авторы изобретения показали, что ТТА заметно увеличивала вызванный ФНОα уровень ИЛ-10, и такие противовоспалительные свойства при терапевтическом использовании могут потенциально представлять собой защиту от вредного воздействия ФНОα.
Авторы изобретения показали также, что введение ТТА снижало тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у крыс.
Claims (17)
1. Применение аналогов жирных кислот общей формулы (I):
R1-[Xi-CH2]n-COOR2 (I)
где R1 представляет собой С1-С24алкен с одной или более чем одной двойной связью и/или одной или более чем одной тройной связью, или С1-С24алкин, или С1-С24алкил либо С1-С24алкил, замещенный по одному или нескольким положениям одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С2-С5ацилокси или С1-С4алкил;
R2 представляет собой водород или С1-С4алкил;
n представляет собой целое число от 1 до 12;
i представляет собой нечетное число и указывает положение относительно COOR2;
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и при условии, что по меньшей мере один из Хi не является CH2, при условии, что если R1 представляет собой алкин, то одна из углерод-углеродных тройных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом, или между (ω-3)-углеродом и (ω-4)-углеродом, и при условии, что если R1 представляет собой алкен, то одна из углерод-углеродных двойных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом,
либо их соли, пролекарства или комплекса в качестве фармацевтического средства для предупреждения и/или лечения воспалительных расстройств.
2. Применение по п.1, где соединение представляет собой тетрадецилтиоуксусную кислоту.
3. Применение по п.1, где соединение представляет собой тетрадецилселеноуксусную кислоту.
4. Применение по п.1, где соединение представляет собой алкен и содержит только одну двойную связь.
5. Применение по п.1, где соединение представляет собой алкин и содержит только одну тройную связь.
6. Применение по п.1, где воспалительное расстройство выбрано из группы, включающей в себя иммуноопосредованные расстройства, такие как ревматоидный артрит, системный васкулит, системная красная волчанка, системный склероз, дерматомиозит, полимиозит, различные аутоиммунные эндокринные расстройства (например, тиреоидит и адреналит), различные иммуноопосредованные неврологические расстройства (например, рассеянный склероз и тяжелая псевдопаралитическая миастения), различные сердечно-сосудистые расстройства (например, миокардит, застойная сердечная недостаточность, артериосклероз, и стабильная и нестабильная стенокардия, и гранулематоз Вегенера), воспалительные заболевания кишечника и колит Крона, нефрит, различные воспалительные кожные расстройства (например, псориаз, атопический дерматит и пищевая аллергия) и острое и хроническое отторжение аллотрансплантата после трансплантации органов.
7. Способ увеличения эндогенной выработки интерлейкина-10 (ИЛ-10) в клетках или тканях млекопитающего, отличающийся тем, что включает стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества аналогов жирных кислот общей формулы (I):
R1-[Xi-CH2]n-COOR2 (I)
где R1 представляет собой С1-С24алкен с одной или более чем одной двойной связью и/или одной или более чем одной тройной связью, или С1-С24алкин, или С1-С24алкил либо С1-С24алкил, замещенный по одному или нескольким положениям одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С2-С5ацилокси или С1-С4алкил;
R2 представляет собой водород или С1-С4алкил;
n представляет собой целое число от 1 до 12;
i представляет собой нечетное число и указывает положение относительно COOR2;
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и при условии, что по меньшей мере один из Хi не является CH2, при условии, что если R1 представляет собой алкин, то одна из углерод-углеродных тройных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом, или между (ω-3)-углеродом и (ω-4)-углеродом, и при условии, что если R1 представляет собой алкен, то одна из углерод-углеродных двойных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом,
либо их соли, пролекарства или комплекса.
8. Способ подавления эндогенной выработки интерлейкина-2 (ИЛ-2) в клетках или тканях млекопитающего, отличающийся тем, что включает стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества аналогов жирных кислот общей формулы (I):
R1-[xi-CH2]n-COOR2 (I)
где R1 представляет собой С1-С24алкен с одной или более чем одной двойной связью и/или одной или более чем одной тройной связью, или С1-С24алкин, или С1-С24алкил либо С1-С24алкил, замещенный по одному или нескольким положениям одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, C2-С5ацилокси или С1-С4алкил;
R2 представляет собой водород или С1-С4алкил;
n представляет собой целое число от 1 до 12;
i представляет собой нечетное число и указывает положение относительно COOR2;
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и при условии, что по меньшей мере один из Хi не является СН2, при условии, что если R1 представляет собой алкин, то одна из углерод-углеродных тройных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом, или между (ω-3)-углеродом и (ω-4)-углеродом, и при условии, что если R1 представляет собой алкен, то одна из углерод-углеродных двойных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом,
либо их соли, пролекарства или комплекса.
9. Способ по п.7 или 8, где указанные клетки или ткани млекопитающего находятся в млекопитающем.
10. Способ по п.7 или 8, где соединение представляет собой тетрадецилтиоуксусную кислоту.
11. Способ по п.7 или 8, где соединение представляет собой тетрадецилселеноуксусную кислоту.
12. Способ по п.7 или 8, где у указанного млекопитающего развито или имеется предрасположенность к развитию аутоиммунного и/или воспалительного расстройства.
13. Способ по п.7 или 8, где указанное расстройство выбрано из группы, включающей в себя иммуноопосредованные расстройства, такие, как ревматоидный артрит, системный васкулит, системная красная волчанка, системный склероз, дерматомиозит, полимиозит, различные аутоиммунные эндокринные расстройства (например, тиреоидит и адреналит), различные иммуноопосредованные неврологические расстройства (например, рассеянный склероз и тяжелая псевдопаралитическая миастения), различные сердечно-сосудистые расстройства (например, миокардит, застойная сердечная недостаточность, артериосклероз, и стабильная и нестабильная стенокардия, и гранулематоз Вегенера), воспалительные заболевания кишечника и колит Крона, нефрит, различные воспалительные кожные расстройства (например, псориаз, атопический дерматит и пищевая аллергия) и острое и хроническое отторжение аллотрансплантата после трансплантации органов.
14. Способ по п.7 или 8, при котором соединение вводят млекопитающему, которое характеризуется избыточной выработкой и/или повышенными уровнями ИЛ-1 и фактора некроза опухоли α (ФНОα).
15. Способ по п.7 или 8, при котором соединение вводят млекопитающему, которое характеризуется недостаточной выработкой ИЛ-10.
16. Применение аналогов жирных кислот общей формулы (I):
R1-[xi-CH2]n-COOR2 (I)
- где R1 представляет собой С1-С24алкен с одной или более чем одной двойной связью и/или одной или более чем одной тройной связью, или С1-С24алкин, или С1-С24алкил либо С1-С24алкил, замещенный по одному или нескольким положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С2-С5ацилокси или С1-С4алкил;
R2 представляет собой водород или С1-С4алкил;
n представляет собой целое число от 1 до 12;
i представляет собой нечетное число и указывает положение относительно COOR2;
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и при условии, что по меньшей мере один из Хi не является СН2, при условии, что если R1 представляет собой алкин, то одна из углерод-углеродных тройных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом, или между (ω-3)-углеродом и (ω-4)-углеродом, и при условии, что если R1 представляет собой алкен, то одна из углерод-углеродных двойных связей расположена между (ω-1)-углеродом и (ω-2)-углеродом, или между (ω-2)-углеродом и (ω-3)-углеродом,
либо их соли, пролекарства или комплекса в качестве фармацевтического средства для ингибирования пролиферации стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС).
17. Применение по п. 16, где клетки стимулируют веществом, выбранным из группы, включающей в себя фитогемагглютинин (ФГА), липополисахариды (ЛПС) и ФНОα.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20006008A NO20006008L (no) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Fettsyreanaloger for behandling av inflammatoriske og autoimmune sykdommer |
| NO20006008 | 2000-11-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003115423A RU2003115423A (ru) | 2004-11-27 |
| RU2259823C2 true RU2259823C2 (ru) | 2005-09-10 |
Family
ID=19911849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003115423/15A RU2259823C2 (ru) | 2000-11-28 | 2001-11-27 | Аналоги жирных кислот для лечения воспалительных и аутоиммунных расстройств |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8088825B2 (ru) |
| EP (1) | EP1351672B1 (ru) |
| JP (1) | JP4368579B2 (ru) |
| KR (1) | KR100905335B1 (ru) |
| CN (1) | CN1296039C (ru) |
| AT (1) | ATE432071T1 (ru) |
| AU (2) | AU2316202A (ru) |
| BR (1) | BR0115527A (ru) |
| CA (1) | CA2457925C (ru) |
| DE (1) | DE60138834D1 (ru) |
| ES (1) | ES2326159T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA03004427A (ru) |
| NO (1) | NO20006008L (ru) |
| NZ (1) | NZ525889A (ru) |
| RU (1) | RU2259823C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002043728A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200303668B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO328803B1 (no) | 2000-03-03 | 2010-05-18 | Thia Medica | Nye fettsyreanaloger |
| CN100351259C (zh) | 2002-06-20 | 2007-11-28 | Icvec有限公司 | 含硫的磷脂衍生物 |
| WO2005073164A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Peplin Biolipids Pty Ltd | Therapeutic and carrier molecules |
| MX2007000816A (es) * | 2004-07-19 | 2007-06-05 | Thia Medica As | Composicion que comprende material de proteina y compuestos que comprenden entidades de acido graso no oxidable. |
| AU2008274876A1 (en) * | 2007-02-05 | 2009-01-15 | Children, Youth And Women's Health Service | Modulators of antigen-dependent T cell proliferation |
| DE102011050519A1 (de) * | 2011-05-20 | 2012-11-22 | Universität Rostock | Alkylschwefelalkansäurederivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen |
| CA2904898C (en) | 2013-03-11 | 2019-10-15 | Jan Remmereit | Lipid compositions containing bioactive fatty acids |
| HK1220606A1 (zh) | 2013-03-11 | 2017-05-12 | Nobesita As | 包含非可氧化脂肪酸的天然脂类 |
| EP3661600A4 (en) | 2017-10-23 | 2021-08-11 | Epitracker, Inc. | FATTY ACID ANALOGS AND ITS USE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO METABOLISM SYNDROME |
| JP2021525249A (ja) | 2018-05-23 | 2021-09-24 | エピトラッカー インコーポレイテッドＥｐｉｔｒａｃｋｅｒ， Ｉｎｃ． | 加齢及び長期性の質に関連する状態の診断及び治療のための組成物及び方法 |
| WO2020146263A1 (en) | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Epitracker, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and treatment of neurodegenerative diseases |
| JP7404382B2 (ja) | 2019-03-04 | 2023-12-25 | エピトラッカー インコーポレイテッド | 脂肪酸アナログ、ならびに認知機能障害、行動症状および慢性疼痛の処置におけるそれらの使用 |
| WO2023080939A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Epitracker, Inc. | Pentadecanoylcarnitine for treatment of conditions related to the quality of aging and longevity |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5151534A (en) * | 1988-05-10 | 1992-09-29 | Centre International De Recherches Dermatologiques (Cird) | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics |
| WO1995030415A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
| RU2089179C1 (ru) * | 1995-12-14 | 1997-09-10 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Стимулятор эндогенной продукции цитокинов и гепопоэтических факторов и способ его использования |
| WO1997038688A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Peptide Technology Pty. Limited | Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56164120A (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-17 | Chisso Corp | Antitumor agent |
| DE4120917A1 (de) | 1991-06-25 | 1993-01-07 | Basf Ag | Ester von fettsaeuren mit aminoalkoholen zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten |
| IL103932A (en) * | 1992-11-30 | 1997-02-18 | Yissum Res & Dev | Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them |
| US5618955A (en) | 1992-11-30 | 1997-04-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| DE69524639T2 (de) * | 1994-10-13 | 2002-08-08 | Peptech Ltd., North Ryde | Modifizierte mehrfach ungesättigte fettsäuren |
| NO952796D0 (no) * | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Rolf Berge | Fettsyre analoger med ikkeoksyderbart B-sete, fremstilling og anvendelse i krapeutiske preparater |
| IL121165A0 (en) | 1997-06-26 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof |
| WO1999058120A1 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Rolf Berge | USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS |
| AUPQ291499A0 (en) * | 1999-09-17 | 1999-10-07 | Women's And Children's Hospital Adelaide | Novel nitro and sulphur containing compounds |
-
2000
- 2000-11-28 NO NO20006008A patent/NO20006008L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-27 US US10/416,378 patent/US8088825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 KR KR1020037007097A patent/KR100905335B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 RU RU2003115423/15A patent/RU2259823C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 BR BR0115527-0A patent/BR0115527A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 EP EP01998347A patent/EP1351672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 JP JP2002545699A patent/JP4368579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 ES ES01998347T patent/ES2326159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 NZ NZ525889A patent/NZ525889A/en unknown
- 2001-11-27 AT AT01998347T patent/ATE432071T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 AU AU2316202A patent/AU2316202A/xx active Pending
- 2001-11-27 WO PCT/NO2001/000470 patent/WO2002043728A1/en not_active Ceased
- 2001-11-27 CA CA2457925A patent/CA2457925C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 DE DE60138834T patent/DE60138834D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 CN CNB018196969A patent/CN1296039C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 MX MXPA03004427A patent/MXPA03004427A/es active IP Right Grant
- 2001-11-27 AU AU2002223162A patent/AU2002223162B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-05-13 ZA ZA200303668A patent/ZA200303668B/en unknown
-
2011
- 2011-12-29 US US13/340,157 patent/US20120101161A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5151534A (en) * | 1988-05-10 | 1992-09-29 | Centre International De Recherches Dermatologiques (Cird) | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics |
| WO1995030415A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
| RU2089179C1 (ru) * | 1995-12-14 | 1997-09-10 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Стимулятор эндогенной продукции цитокинов и гепопоэтических факторов и способ его использования |
| WO1997038688A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Peptide Technology Pty. Limited | Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Реферат из АБД Medline Choudhry MA et al. Prostaglandin E2 modulation of p59fyn tyrosine kinase in Т lymphocytes during sepsis. J. Immunol. 1998, Jan. 15;160(2):929-35. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8088825B2 (en) | 2012-01-03 |
| NO20006008D0 (no) | 2000-11-28 |
| NO20006008L (no) | 2002-05-29 |
| US20050165103A1 (en) | 2005-07-28 |
| CA2457925C (en) | 2013-03-26 |
| AU2002223162B2 (en) | 2006-11-30 |
| ES2326159T3 (es) | 2009-10-02 |
| KR100905335B1 (ko) | 2009-07-01 |
| ZA200303668B (en) | 2004-01-30 |
| HK1073793A1 (en) | 2005-10-21 |
| WO2002043728A1 (en) | 2002-06-06 |
| JP2004514693A (ja) | 2004-05-20 |
| BR0115527A (pt) | 2003-09-23 |
| MXPA03004427A (es) | 2004-05-04 |
| CA2457925A1 (en) | 2002-06-06 |
| KR20030055322A (ko) | 2003-07-02 |
| CN1633284A (zh) | 2005-06-29 |
| CN1296039C (zh) | 2007-01-24 |
| JP4368579B2 (ja) | 2009-11-18 |
| US20120101161A1 (en) | 2012-04-26 |
| EP1351672A1 (en) | 2003-10-15 |
| DE60138834D1 (de) | 2009-07-09 |
| NZ525889A (en) | 2004-10-29 |
| ATE432071T1 (de) | 2009-06-15 |
| AU2316202A (en) | 2002-06-11 |
| EP1351672B1 (en) | 2009-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120101161A1 (en) | Fatty acid analogues for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders | |
| Espevik et al. | Inhibition of cytokine production by cyclosporin A and transforming growth factor beta. | |
| US8329646B2 (en) | Methods for the treatment of muscle loss | |
| RU2322984C2 (ru) | Комбинации для лечения иммуновоспалительных расстройств | |
| Inoue et al. | Macrophage colony stimulating factor prevents the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits | |
| AU2002223162A1 (en) | Fatty acid analogues for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders | |
| KR100272483B1 (ko) | 지질 대사 개선제 | |
| Ahsan et al. | The bidirectional relationship between AMPK pathway activation and myokine secretion in skeletal muscle: How it affects energy metabolism | |
| RS52538B (sr) | Upotreba il-1 antagonista za lečenje gihta i pseudogihta | |
| JP2846629B2 (ja) | 組換えコロニー刺激因子−１を含んで成る医薬組成物 | |
| EP0311616B1 (en) | Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases | |
| RU2003115423A (ru) | Аналоги жирных кислот для лечения воспалительных и аутоиммунных расстройств | |
| WO1990004398A1 (en) | A new pharmaceutical use of fusidic acid and derivatives thereof | |
| EP0284879A2 (en) | Method of inhibiting interleukin-1 release | |
| EP2001482B1 (en) | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol | |
| JP2597953B2 (ja) | 制癌剤 | |
| US5521185A (en) | Methods for inhibiting graft rejection and IL-1 production | |
| EP1784200B1 (en) | Method and composition for modulation of systemic inflammatory responses syndrome (sirs) | |
| NO324557B1 (no) | Anvendelse av fettsyreanaloger for a hindre og/eller behandle inflammatoriske og/eller autoimmune forstyrrelser. | |
| EP1427755A2 (fr) | Utilisation de peptides comportant des modifications de type post-traductionnel dans le cadre du traitement de pathologies auto-immunes | |
| JP3134884B2 (ja) | インターロイキン１産生促進剤 | |
| Higgins | Arnold E. Postlethwaite University of Tennessee and Veterans' Administration Medical Center, Memphis, Tennessee | |
| ПАРФЕНОВ et al. | Îáîñíîâàíèå âîçìîæíîñòè ïðèìåíåíèÿ àíòèîêñèäàíòíûõ ïðåïàðàòîâ ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè âíåáîëüíè÷ íîé ïíåâìîíèè ó âîåííîñëóæàùèõ, ïðîõîäÿùèõ âîåííóþ ñëóæáó ïî ïðèçûâó | |
| Morley | Prostaglandins and lymphokines in inflammation | |
| ESPEVIK et al. | INHIBITION OF CYTOKINE PRODUCTION BY CYCLOSPORIN A AND TRANSFORMING GROWTH |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101128 |