KR100905335B1 - 염증성 및 자가 면역성 장애를 치료하기 위한 지방산 동족체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있는 하기 화학식 I의 지방산 동족체에 관한 것이다: R_l-[x_i-CH₂]_n-COOR₂ 상기 식에서 R₁은: 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 가진 C₁-C₂₄ 알켄, 및/또는; C₁-C₂₄ 알킨, 및/또는; C_l-C₂₄ 알킬, 또는 하나 또는 몇몇 위치에 플루오라이드, 클로라이드, 히드록시, C_l-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, C₂-C₅ 아실옥시 또는 C₁-C₄ 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 치환된 C_l-C₂₄ 알킬이고; R₂는 수소 또는 C_l-C₄ 알킬이며; n은 1 내지 12 중 정수이고; i는 홀수이며, COOR₂에 대해 상대적인 위치를 의미하고; x_i는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO₂, Se 및 CH₂를 포함하는 군으로부터 선택되며; 단, x_i 중 하나 이상은 CH₂가 아니다. 본 발명은 또한 포유류 세포 또는 조직에서 인터류킨-10 (IL-10)의 내생 생산을 증가시키고, 인터류킨-2의 생산을 억제시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자극된 말초 단핵 세포의 증식을 억제시키기 위한 방법에 관한 것이다.

자가 면역, 염증성 장애, 지방산 동족체, 인터류킨, 사이토킨

Description

염증성 및 자가 면역성 장애를 치료하기 위한 지방산 동족체 {FATTY ACID ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISORDERS}

본 발명은 염증성 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용할 수 있는 지방산 동족체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류 세포 또는 조직에서 인터류킨-10 (IL-10)의 내생 생산을 증가시키고, 인터류킨-2의 생산을 억제시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자극된 말초 단핵 세포의 증식을 억제시키기 위한 방법에 관한 것이다.

인터류킨, 인터페론, 콜로니 자극 인자 및 TNFα는 사이토킨 (cytokine)으로 일컬어지는 일군의 다양한 다-기능 단백질의 예들이다. 사이토킨은 각종 세포에서 통상적으로 매우 낮은 농도로 존재하는 일종의 분비되는 가용성 단백질이다. 림프 세포, 염증성 혈구형성 (hemopoietic) 세포 및 결합 조직 세포 (섬유 아세포, 뼈 모세포 (osteoblast))와 같은 다른 세포들은 세포 증식, 분화 및 이펙터 (effector) 기능을 제어하여 면역, 염증성, 치료, 및 급성 상 (phase) 반응을 조절하는 다양한 사이토킨을 분비한다. 사이토킨의 효과는 특정 세포 유형 상의 고친화성 수용체에 대한 결합을 통해 매개된다.

중요 사이토킨으로는 헬퍼 (helper) T-세포, B-세포, 단핵 세포, 대식 세포 및 기타 세포 유형에 의해 생산되는 35-40 kDa 펩타이드인 IL-10이다. 시험관 내에서, IL-10은 IL-1 및 TNFα를 포함하는 사이토킨 생산을 억제하는 능력에 의해 증명된 면역 억제성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

IL-10은 또한 다른 염증성 사이토킨의 활성화를 억제하며, 따라서 강력한 항-염증 활성을 갖게 된다.

최근에, 과도한 IL-1 및 TNFα 생산을 특징으로 하는 임의의 상태를 치료하는데 있어서 IL-10을 투여하는 것이 관심사가 되어 왔다. 이러한 질병 또는 이상 상태는 인공 (prosthetic) 관절 이식의 풀림 (loosening), 염증, 당뇨병, 암, 이식편 대 숙주 질환, 바이러스성, 진균성 및 박테리아성 감염, 지다당 내독소 쇽, 저하된 골수 기능증, 저혈소판증, 골다공증, 척추관절병증 (spondyloarthropathies), 파제트병 (Paget's disease), 염증성 장 질환, 관절염, 골관절염 (osteoarthritis), 류마티스성 관절염과 같은 자가 면역 질환, 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 및 연결 조직 질환을 포함한다.

예를 들면, 정제된 IL-10은 몇몇 유형의 바이러스성 감염을 시험관 내 억제하는 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 제 5,665,345호는 IL-10을 투여함으로써 인간 세포에서 인간 면역 결핍 바이러스, 레트로바이러스 및 카포지 육종 (Kaposi sarcoma)의 복제를 억제하는 방법을 개시하고 있다.

또한, 특정 암을 치료하는 IL-10의 이용이 제시되었다. 미국 특허 제 5,570,190호는 급성 골수성 (myelogenous) 백혈병 및 급성 림프구 백혈병을 앓고 있는 포유류를 치료하기 위해 내생 IL-10을 투여하는 것을 개시하고 있다. IL-10은 정제되거나 재조합 형태로 투여되며, 급성 백혈병 모세포의 증식을 억제하는 것으로 믿어진다.

유사하게, IL-10은 중증 합병성 (severe combined) 면역결핍 마우스에서 골수 전이 (bone marrow metastasis)를 억제하는 것으로 밝혀졌다.

과도한 IL-1 및 TNFα 생산을 특징으로 하는 이상 상태를 치료하는 상기 종래의 방법들은 외생의 정제 또는 재조합 IL-10의 정맥 내 투여로 제한되어 왔다. IL-10은 단백질이고, 단백질은 용액으로부터 스며나와 정맥내 투여 세트에서 사용되는 플라스틱 또는 유리에 결합되기 때문에, 포유류에 정맥 내 주입하는 것이 곤란하다. 또한, 단백질은 덱스트로오스 또는 식염수와 같은 생리액과 혼합시 혼화되지 못하고 침전된다. 또한, 경구 및 국소 경로는 IL-10 투여에 대해 통용되지 않는다. 경구 경로는 단백질이 위장관에서 분해되기 때문에 통용되지 않는다.

상기 어떠한 방법도 포유류에서 질환 또는 이상 상태의 예방 및 치료를 위한 내생 IL-10 생산을 강화시키는 것을 제시하고 있지 않다.

또한, IL-10은 대식 세포 및 T-세포의 강력한 불활성 인자 (deactivator)로서, 불충분한 생산은 각종 자가 면역 및 염증성 장애와 관련된다.

본 연구는 TTA가 LPS 및 PHA 자극 IL-10을 증가시키고, 건강한 혈액 공여자로부터의 PBMC에서 PHA 자극 IL-2 생산을 억제함을 보여준다. 이는 몇가지 의미를 가질 수 있다. 먼저, 이러한 발견들은 항-염증성 사이토킨 IL-10의 방출을 증가시키고, 염증성 사이토킨 IL-2의 방출을 억제함으로써 TTA의 현저한 항-염증성 전체 효과를 제시한다. 두 번째로, 본 발명자들의 발견들은 TTA가 단핵 세포 (즉, LPS 자극) 및 림프구 활성 (즉, PHA 자극)을 조절할 수 있음을 제시하고 있다. 마지막으로 건강한 혈액 공여자로부터의 활성화된 PBMC에 대한 TTA의 시험관 내 효과는 생체 내에서 증가된 염증성 활성화에 의해 특징지어지는 다양한 환자 집단에서의 상황을 반영할 수 있다. 실제로, 건강한 대조군으로부터의 생체 외 활성화된 PBMC는 각종 염증성 장애에 있어 생체 내에서의 치료학적 개입을 위한 관련 표적 세포를 나타낼 수 있다.

본원은 본 발명의 바람직한 화합물, 즉 티아-치환된 지방산 테트라데실티오아세트산 (TTA)이 배양된 세포주 PBMC에서 염증성 (즉, IL-2, IL-1β 및 TNF-α) 및 항염증성 (즉, IL-10) 사이토킨의 방출을 조절한다는 것을 개시하고 있다.

보다 구체적으로, 본 발명은 TTA가 IL-2의 PHA 자극 방출을 억제하고, 또한 IL-10의 PHA 자극 방출을 증가시킨다는 것을 개시하고 있다.

이러한 상기 2개의 효과는 상당한 항-염증성 효과를 의미하며, 따라서 본 발명의 화합물은 염증 관련 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 중요한 화합물로서 유망할 것으로 기대된다.

따라서, 본 발명은 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 하기 화학식(I)의 지방산 동족체, 또는 그의 염, 프로드러그 (prodrug) 또는 컴플렉스의 용도에 관한 것이다:

R_l-[x_i-CH₂]_n-COOR₂

상기 식에서,

- R₁은

- 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 가진 C₁-C₂₄ 알켄, 또는

- C₁-C₂₄ 알킨, 또는

- C_l-C₂₄ 알킬, 또는 하나 또는 몇몇 위치에 플루오라이드, 클로라이드, 히드록시, C_l-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, C₂-C₅ 아실옥시 또는 C₁-C₄ 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 치환된 C_l-C₂₄ 알킬이고,

- R₂는 수소 또는 C_l-C₄ 알킬이며,

- n은 1 내지 12 중 정수이고,

- i는 홀수이며, COOR₂에 대해 상대적인 위치를 의미하고,

- x_i는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO₂, Se 및 CH₂를 포함하는 군으로부터 선택되며,

- 단, x_i 중 하나 이상은 CH₂가 아니고,

- R₁이 알킨이면, 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 (ω-1) 탄소 및 (ω-2) 탄소 사이, 또는 (ω-2) 탄소 및 (ω-3) 탄소 사이, 또는 (ω-3) 탄소 및 (ω-4) 탄소 사이에 위치하며,

- R₁이 알켄이면, 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 (ω-1) 탄소 및 (ω-2) 탄소 사이, 또는 (ω-2) 탄소 및 (ω-3) 탄소 사이에 위치한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 포유류 세포 또는 조직에 있어서 인터류킨-10(IL-10)의 내생 생산을 증가시키고, 인터류킨-2의 생산을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 자극된 말초 단핵 세포의 증식을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 실시형태는 화합물 테트라데실티오아세트산 (TTA) 및 테트라데실셀레노아세트산 (TSA)에 관한 것이다.

도 1은 PBMC의 증식에 대한 상이한 농도의 TTA의 효과를 나타낸다.

도 2는 PBMC 상청액에서 IL-10 (A), IL-2 (B), TNFα(C) 및 IL-1β의 방출에 대한 상이한 농도의 TTA의 효과를 나타낸다.

도 3은 PBMC 상청액에서 IL-10 (A) 및 IL-lβ(B)의 방출에 대한 TNFα (10ng/mL) 단독 또는 다양한 농도의 TTA와 조합한 효과를 나타내고 있다.

도 4는 PHA 자극 PBMC 증식의 TTA-매개 억제에 대한 IL-2 (10ng/mL) 및 항-IL-10 (5㎍/mL)의 효과를 나타내고 있다.

본 발명의 화합물 투여

약제학적 약제로서, 본 발명의 화합물은 비경구, 비강내, 경구 또는 피부를 통한 흡수에 의해 포유류에 직접 투여될 수 있다. 이들은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 각 제제의 특정 투여 경로는 예를 들면 포유류의 의학적 이력에 따라 달라질 것이다.

또한, 본 발명의 화합물은 염증성 및 자가 면역성 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 다른 치료와 병용하여 적절히 투여된다.

본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 억제하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

실험 부분

실시예 1. 화합물의 제조 및 특성화

3-치환된 지방산 동족체의 합성

치환기 x_i=3이 황 원자 또는 셀레늄 원자인 본 발명에 따라 사용된 화합물은 하기 일반적 절차에 따라 제조될 수 있다:

X가 황원자인 경우:

본 발명에 따라 사용되는 상기 티오-치환된 화합물은 후술하는 일반적 절차 에 의해 제조될 수 있다.

황-화합물, 즉 테트라데실티오아세트산 (TTA), (CH₃-(CH₂)₁₃-S-CH₂-COOH는 EP-345.038에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

X가 셀레늄 원자인 경우:

본 발명에 따라 사용된 셀레노-치환된 화합물은 하기의 일반적 절차에 따라 제조될 수 있다:

1. 알킬-Hal + KSeCN ⇒ 알킬-SeCN...

2. 알킬-SeCN + BH4^- ⇒ 알킬-Se^-

3. 알킬-Se^- + 0₂ ⇒ 알킬-Se-Se-알킬

상기 화합물을 에탄올 또는 메탄올로 조심스럽게 결정화함으로써 정제하였다.

4.

5. 알킬-Se^- + Hal-CH₂-COOH ⇒ 알킬-Se-CH₂-COOH

예를 들면 알킬이 테트라데실인 최종 화합물 (CH₃-(CH₂)₁₃-Se-CH₂-COOH (테트라데실셀레노아세트산 (TSA))은 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화함으로써 정제될 수 있다.

본 발명에 따른 다른 화합물은 본 출원인의 특허 출원인 PCT/NO99/00135 및 NO 20001123호에 기재된 대로 합성될 수 있다.

실시예 2

림프구 증식

혈액 샘플링 후 1시간 내에, 혈액 공여자 (n=5) 말초혈 단핵 세포 (PBMC)를 Isopaque-Ficoll (Lymphoprep, Nycomed Pharma AS, 오슬로, 노르웨이) 경사 (gradient) 원심분리에 의해 헤파린화 혈액으로부터 얻었다. PBMC를 10% 열 불활성화된 풀링된 인간 AB⁺ 혈청 (배양 배지)으로 보완된 2mM L-글루타민 및 25 mM HEPES 완충액 (Gibco BRL, 파이슬리, 영국)을 포함하는 RPMI 1640에서 재현탁하였다. 배양 배지, 시약 및 자극 인자 중 내독소 수준은 <10pg/mL 이었다 (Quantitative chromogenic limulus amebocyte lysate test, BioWhittaker, Inc., Walkerswille, MD).

PMNC (10⁶세포/mL)를 평면-바닥의 96-웰 마이크로역가 트레이 (200㎕/웰; Costar, Cambridge, MA) 중 배지 단독 또는 식물적혈구응집소 (phytohemagglutinin(PHA); Murex Diagnostics Ltd, Dartford, UK ; 최종 농도 1: 100) 단독 또는 상이한 농도의 TTA를 가진 배지에서 인큐베이션하였다.

우혈청 알부민 (BSA, Calbiochem, La Jolla, CA)을 TTA에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다 (비히클). 일부 실험에서, 자극 전 세포 배양물에 중화 단일 클론성 항-인간 인터류킨 (IL)-10 (최종 농도 5㎍/mL; Endogen, Cambridge, MA) 또는 재조합 인간 IL-2 (최종 농도 10 ng/mL; R & D Systems, Minneapolis, MN)을 첨가하였다. 48시간 후, 세포를 1 μCi의 ³H-티미딘 (Amersham International plc., Little Chalfont, UK)으로 펄스처리 (pulsed)하고, 16시간 후에 배양물을 자동화 다중 샘플러 수거기 (automated multisampler harvester, Skatron, Lier, 노르웨이)를 사용하여 유리 필터 스트립 (glass filter strip) 상에 수거하였다. ³H-티미딘 혼입을 분당 횟수 (cpm)로서 액상 섬광 계수 (scintillation counting)함으로써 측정하였다.

결과

TTA가 단독으로 제공될 때 림프구 증식에 대한 어떠한 효과도 없는 반면, TTA는 투여량-의존 방식으로 PBMC의 PHA 자극 증식을 현저하게 억제하였다 (~60 감소; 도 1). 이러한 억제 효과는 5개의 모든 혈액 공여자에서 관찰되었다. 대조적으로, 비히클 (BSA)이 단독으로 주어진 경우, PHA 자극 PBMC 증식에 대한 어떠한 효과도 없었다 (도 1).

실시예 3

PBMC 상청액에서 사이토킨의 방출

PBMC (10⁶세포/mL)를 평면-바닥의 96-웰 마이크로티터 트레이 (200㎕/웰; Costar) 중 배지 단독 (상술함) 또는 상이한 농도의 TTA의 존재 또는 부재하의 PHA (최종 농도 1: 100), E. coli 026: B6의 지다당 (LPS) (최종 농도 10ng/mL; Sigma, St. Louis, MO) 또는 종양 괴사 인자 (TNF) (최종 농도 10ng/mL ; R & D Systems)를 가진 배지에서 배양하였다. BSA를 TTA에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다 (비히클). 세포-비함유 상청액을 20시간 후 수거하여 -80℃에서 저장하였다.

효소 면역 분석 (EIA)

PBMC 상청액에서 사이토킨의 농도를 제조사 설명서 (IL-lβ 및 IL-10: CLB, 암스테르담, 네덜란드; IL-2 : R & D Systems)에 따라 EIA에 의해 분석하였다.

통계 분석

다양한 파라미터에 대한 TTA (또는 BSA)의 효과를 평가하기 위해, Paired-Samples T Test를 사용하였다. 0.05 미만일 때, P-값 (양면)를 유의적인 것으로 간주한다.

결과

PBMC 상청액에서 사이토킨 수준에 대한 TTA의 효과

도 2에 나타낸 바와 같이, TTA 단독은 IL-2, IL-1β, IL-10 및 TNFα의 어느 하나의 생산에 대해서 전혀 효과가 없었다.

그러나, TTA가 PHA 또는 LPS와 조합하여 세포 배양물에 첨가될 때 몇몇 유의적인 발견이 나타났다.

먼저, TTA는 투여량-의존 방식으로 IL-2의 PHA 자극 방출을 억제하였다 (~75% 감소) (도 2).

둘째로, 상기 억제 효과와는 대조적으로, TTA는 투여량-의존 방식으로 항-염증성 사이토킨 IL-10의 LPS 자극 방출 (~3배 증가) 및 특히 PHA 자극 방출 (~11배 증가)을 현저하게 증가시켰다 (도 2).

셋째로, IL-2 및 IL-10 수준에 대한 상기 현저한 효과와는 대조적으로, TTA는 TNFα 및 IL-1β의 LPS 자극 방출에 대해서는 효과가 전혀 또는 약간만이 있었다 (도 2). 사이토킨의 PHA 또는 LPS 자극 방출에 대해 비히클 (BSA)은 어떠한 효과도 없었다 (도 2).

결론적으로, TTA는 PBMC에서 항-염증성 전체 효과를 뒷받침하는 사이토킨의 LPS 자극 방출 및, 특히, PHA 자극 방출에 대한 여러 가지의 효과를 갖는다.

PBMC 상청액에서 사이토킨의 TNFα 자극 방출에 대한 TTA의 효과

지방산은 다양한 TNFα 매개 효과를 조절하는 것으로 보고되어 왔다. TNFα는 IL-10 및 IL-1β(11, 12)와 같은 다른 사이토킨의 생산을 유도할 수 있고, 따라서 본 발명자들은 TTA가 5명의 건강한 혈액 공여자의 PBMC로부터 이들 사이토킨의 TNFα유도 방출을 조절할 수 있는지를 조사하였다.

주목할 만한 것은, TTA가 TNFα의 LPS 자극 방출에 대해 어떠한 효과도 갖지 않는 반면, TTA는 IL-1β(~5배 증가) 및 특히 IL-10 (~11배 증가)의 TNFα 자극 방출을 증가시켰다 (도 3). 이러한 발견은 TTA가 특히 IL-10의 방출을 증가시킴과 동시에 PBMC로부터 사이토킨의 TNFα 자극 방출을 현저하게 증가시킬 수 있음을 암시하고 있다.

실시예 4

림프구 증식의 TTA 매개 억제에 대한 IL-2 및 항-IL-10의 효과

IL-2 및 IL-10은 각각 림프구 증식을 증가 및 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명자들은 PHA 자극 PBMC 증식에 대한 TTA의 항-증식 효과가 이들 사이토킨 (상술함)에 대한 TTA 매개 효과와 관련이 있었는지 조사하였다. 그러나, 세포 배양물에 항-IL-10를 첨가하였더니, 림프구 증식의 TTA 매개 억제에 대한 어떠한 효과도 없었으며, IL-2만이 약간의 반대 효과만이 있었다 (도 4). 따라서, TTA의 항-증식 및 항-염증 효과가 적어도 부분적으로 상이한 생물학적 기작을 나타내고 있는 것으로 보인다.

결론

상기 실험 부분에 나타나 있는 바와 같이, TTA는 IL-2 수준 감소 및 IL-10의 현저한 증가와 함께 활성화된 PBMC로부터 사이토킨의 방출에 대한 여러 가지 효과를 갖는다. 이는 항-염증성 전체 효과를 뒷받침하는 것이며, 따라서 본 발명의 화합물이 염증성 과정을 조절하기 위해 사용될 수 있어 염증성 장애를 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.

또한, 본 발명자들은 TTA가 특히 IL-10 수준에 대한 증가 효과와 함께 이들 세포에 대한 TNFα의 사이토킨 자극 효과를 강화시킨다는 것을 밝혔다.

마지막으로, TTA는 PBMC 증식을 유의적으로 억제하고, 이러한 항-증식 효과는 증가된 세포 사멸 (apoptosis)을 수반하지 않았으며, 적어도 부분적으로 TTA의 항-염증 효과와 구별되는 것으로 보인다.

본 발명자들의 발견은 인간에 있어서 활성화된 PBMC에서 TTA의 강력한 항-염증 및 항증식 효과를 제시하고 있다.

증가된 IL-10 및 감소된 IL-2 수준이 치료학적으로 중요성이 있을 수 있는 몇몇 장애들이 있다. 이는 다양한 면역 매개 장애, 예를들어 류마티스성 관절염, 전신 혈관염 (vasculitis), 전신 홍반성 루푸스, 전신 경화증 (sclerosis), 피부근염 (dermatomyositis), 다발성 근염 (polymyositis), 각종 자가 면역 내분비 (endocrine) 장애 (예를 들면, 갑상선염 (thyroiditis) 및 부신염 (adrenalitis)), 각종 면역 매개 신경학적 장애 (예를 들면, 다발성 경화증 및 근무력증 (myastenia gravis)), 각종 심혈관 장애 (예를 들면, 심근염 (myocarditis), 충혈성 (congestive) 심장 부전, 죽상 경화증 (arteriosclerosis) 및 안정성 및 불안정성 협심증 (angina), 및 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis)), 염증성 장 질환 및 크론 대장염 (Chron's colitis), 신염 (nephritis), 각종 염증성 피부 장애 (예를 들면, 건선 (psoriasis), 아토피성 피부염 및 음식 알레르기) 및 기관 이식 후 급성 및 만성 자가 이식 거부 반응을 포함한다.

IL-10이 대식 세포 및 T-세포의 강력한 불활성 인자이며, IL-10의 불충분한 생산은 다양한 자가 면역 및 염증성 장애와 관련이 있음이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물이 자가 면역성 및 염증성 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있을 것이라고 기대된다.

류마티스성 관절염, 갑상선염, 콜라겐-유도 관절염 및 실험적 알레르기성 뇌척수염 (encephalomyelitis)의 자가 면역 모델은 모두 염증 및 면역 병리학 (immunopathology)를 한정하는데 있어 IL-10에 대한 음성적 조절 역할을 제시하고 있다. 또한, IL-10 유전자에서 표적된 교란 (targeted disruption)을 가진 마우스는 일반적인 뇌막염을 자발적으로 진행시킨다. 인간에 있어서, 크론 대장염 (Chron's colitis) 및 건선은 IL-10의 전신 투여에 의한 치료에 매우 민감할 수 있다. 결국, IL-10은 또한 최근에 마우스에서 죽상 경화증 및 바이러스성 심근염의 진행에 대한 보호 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, IL-10 수준을 증가시키는 치료 형태 (modality)는 상술한 또한 기타 자가 면역성 및 염증성 장애의 관리에 있어 매우 중요할 것이며, 본 발명의 화합물이 이러한 특성이 있는 것으로 기대된다.

또한, 본 발명자들은 TTA가 TNFα 유도 IL-10 수준을 현저하게 증가시키고, 이러한 항-염증성을 이용하면, TNFα의 유해한 효과로부터 보호 효과를 치료학적으로 강력하게 나타낼 수 있다.

Claims (18)

1. 테트라데실티오아세트산 (TTA), 테트라데실셀레노아세트산 (TSA), 또는 그의 염인 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 각질증식성 피부병을 제외한, 염증성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 테트라데실티오아세트산인 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 테트라데실셀레노아세트산인 조성물.
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 제 1항에 있어서, 상기 염증성 장애가 류마티스성 관절염, 갑상선염, 부신염, 다발성 경화증, 근무력증, 심근염, 충혈성 심장 부전, 죽상 경화증, 안정성 및 불안정성 협심증, 및 베게너 육아종을 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물.

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