RU2259366C2 - Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения - Google Patents
Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2259366C2 RU2259366C2 RU2003101334/15A RU2003101334A RU2259366C2 RU 2259366 C2 RU2259366 C2 RU 2259366C2 RU 2003101334/15 A RU2003101334/15 A RU 2003101334/15A RU 2003101334 A RU2003101334 A RU 2003101334A RU 2259366 C2 RU2259366 C2 RU 2259366C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystals
- aripiprazole
- anhydrous
- ppm
- hydrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 174
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 485
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 553
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 375
- -1 aripiprazole anhydride Chemical class 0.000 claims description 184
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 126
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 118
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 85
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 42
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 41
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 41
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 35
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 27
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 13
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 11
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 4
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 33
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 30
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 17
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 12
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 6
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 6
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100135611 Arabidopsis thaliana PAP12 gene Proteins 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCCl)=CC=C21 SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AQVPWNRHUPHDPD-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCCCC1 Chemical compound Cl.ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCCCC1 AQVPWNRHUPHDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112350 aripiprazole 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940047127 fiore Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается кристаллов В безводного арипипразола, имеющего характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3°, 22,1°; характерные инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре; эндотермический пик при 141,5°С в термогравиметрическом /дифференциальном термическом анализе и эндотермический пик при 140,7°С в дифференциальной сканирующей калориметрии, гидрата А арипипразола, способов их получения, фармкомпозиций, содержащих кристаллы В арипипразола, и способов их получения. Изобретение обеспечивает пониженную гигроскопичность кристаллов В арипипразола. 36 н. и 21 з.п. ф-лы, 31 ил., 14 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к улучшенной форме арипипразола, имеющей пониженную гигроскопичность, и способам получения этой улучшенной формы.
Предпосылки создания изобретения
Арипипразол, 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил или 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, представляет собой нетипичный антипсихотический агент, пригодный для лечения шизофрении (патент США 4734416 и патент США 5006528). Шизофрения является обычным типом психоза, характеризующимся бредом, галлюцинациями и явно выраженным избеганием общения с другими людьми. Начало шизофрении обычно имеет место в возрасте между 16 и 25 годами, и шизофрения обычно поражает 1 из 100 индивидуумов во всем мире. Она более широко распространена, чем болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсулин-зависимый диабет и мышечная дистрофия. Ранний диагноз и лечение могут привести к выздоровлению со значительно улучшенным состоянием и результатом. Кроме того, раннее терапевтическое вмешательство может предотвратить дорогую госпитализацию.
В соответствии с примером 1 японской патентной выкладки №191256/1990, кристаллы безводного арипипразола получают, например, взаимодействием 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила с 1-(2,3-дихлорфенилпиперазином) и перекристаллизацией образовавшегося неочищенного безводного арипипразола с этанолом. Кроме того, в соответствии с трудами 4-го японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996), кристаллы безводного арипипразола получают нагреванием гидрата арипипразола при 80°С. Однако кристаллы безводного арипипразола, полученные вышеуказанными способами, имеют недостаток, заключающийся в значительной гигроскопичности.
Гигроскопичность этих кристаллов делает трудной ручную работу с ними, так как должны быть предприняты дорогие и обременительные измерения, чтобы быть уверенными, что они не подвергаются действию влаги во время их получения и приготовления из них готовой препаративной формы. Подвергнутая действию влаги безводная форма может поглощать воду и превращаться в водную форму. Это создает несколько затруднений. Во-первых, водные формы арипипразола имеют недостаток, заключающийся в меньшей биологической доступности и меньшей растворимости, чем безводные формы арипипразола. Во-вторых, изменение в количестве водного арипипразола по сравнению с безводным арипипразоловым лекарственным веществом от партии к партии может не удовлетворить спецификациям, установленным организациями, регулирующими дозы лекарственных средств. В-третьих, размалывание может вызвать прилипание лекарственного вещества, обычного безводного арипипразола, к производственному оборудованию, что может в дальнейшем привести к замедлению процесса, более частому вовлечению оператора в процесс, повышенной стоимости, повышенному обслуживанию и более низкому выходу продукта. В-четвертых, кроме проблем, вызванных введением влаги во время обработки этих гигроскопичных безводных форм, возможность поглощения влаги во время хранения и манипулирования с этими формами может оказывать неблагоприятное влияние на растворимость арипипразолового лекарственного вещества. Таким образом, срок годности продукта может значительно снизиться и/или может значительно повыситься стоимость упаковки. Было бы весьма желательно найти форму арипипразола, которая обладает низкой гигроскопичностью, чтобы тем самым облегчить операции фармацевтической обработки и приготовления готовой препаративной формы, требуемые для получения унифицированных лекарственных форм арипипразолового лекарственного продукта, имеющего повышенный срок годности, подходящую растворимость и подходящую биологическую доступность.
Кроме того, в трудах 4-го японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996) указывается, что кристаллы безводного арипипразола существуют как кристаллы типа I и кристаллы типа II; кристаллы типа I безводного арипипразола можно получить перекристаллизацией арипипразола из раствора в этаноле или нагреванием гидрата арипипразола при 80°С; и кристаллы типа II безводного арипипразола можно получить нагреванием кристаллов типа I безводного арипипразола при температуре от 130 до 140°С в течение 15 часов.
Вышеуказанными способами кристаллы типа II безводного арипипразола, имеющие высокую чистоту, невозможно легко получить в промышленном масштабе с хорошей воспроизводимостью.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается форма арипипразола, которая имеет пониженную гигроскопичность и которая легко поддается фармацевтической обработке и приготовлению из нее готовой препаративной формы. Было обнаружено, что эта форма арипипразола с пониженной гигроскопичностью является кристаллическим веществом, определенным здесь как кристаллы В безводного арипипразола. Был также открыт конкретный способ получения этого безводного кристаллического вещества, он составляет еще один аспект настоящего изобретения. В частности, как часть настоящего изобретения, было обнаружено, что для получения кристаллов В безводного арипипразола, который имеет требуемые фармацевтические свойства и для получения которого используют наиболее эффективный способ, промежуточным продуктом может служить гидрат А, как определено здесь выше. Обнаружено также, что конкретная последовательность технологического процесса должна осуществляться так, чтобы образовался гидрат А. Было обнаружено, что получение гидрата А, требующее размалывания, определяется здесь как получение обычного гидрата. Затем гидрат А можно превратить в кристаллы В безводного арипипразола посредством подходящего нагревания, как здесь определено. Как ни странно, если обычный гидрат сначала нагревают и затем размалывают, это приводит к серьезной агломерации, делающей технологический процесс коммерчески неподходящим.
Целью настоящего изобретения является обеспечение новых кристаллов безводного арипипразола.
Кроме того, другой целью настоящего изобретения является обеспечение кристаллов безводного арипипразола, которые не превращаются легко в гидраты, не снижают существенно первоначальную растворимость, даже когда фармацевтическую композицию, включающую безводный арипипразол, сохраняют в течение продолжительного периода времени.
Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение способов получения кристаллов безводного арипипразола, имеющих высокую чистоту в промышленном масштабе с хорошей воспроизводимостью.
Были проведены исследовательские работы, предназначенные для достижения вышеуказанных целей. В ходе проведения исследований обнаружено, что требуемые кристаллы безводного арипипразола можно получить, когда хорошо известный безводный арипипразол нагревают при определенной температуре. Кроме того, обнаружено, что требуемые кристаллы безводного арипипразола можно получить перекристаллизацией хорошо известного безводного арипипразола с использованием определенных растворителей. Кроме того, обнаружено, что требуемые кристаллы безводного арипипразола можно получить суспендированием хорошо известного безводного арипипразола в определенном растворителе и нагреванием таким образом полученной суспензии.
Настоящее изобретение, таким образом, создано на основе этих открытий и знания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 представляет термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученного в примере 1.
На фигуре 2 показан 1Н ЯМР-спектр (DMSO-d6, TMC) гидрата А арипипразола, полученного в примере 1.
На фигуре 3 показана диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата А арипипразола, полученного в примере 1.
На фигуре 4 показан 1Н ЯМР-спектр (DMSO-d6, TMC) кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
На фигуре 5 показана диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Фигура 6 представляет термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата арипипразола, полученного в ссылочном примере 3.
На фигуре 7 показана диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата арипипразола, полученного в ссылочном примере 3.
На фигуре 8 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.
На фигуре 9 показан 1Н ЯМР-спектр (DMSO-d6, TMC) кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.
На фигуре 10 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.
На фигуре 11 показан ИК-спектр кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.
На фигуре 12 показан 13С ЯМР-спектр кристаллов типа С безводного арипипразола (спектр арипипразола снят в твердом состоянии), полученных в примере 11.
На фигуре 13 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.
На фигуре 14 показан 1Н ЯМР-спектр (DMSO-d6, TMC) кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.
На фигуре 15 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.
На фигуре 16 показан ИК-спектр кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.
На фигуре 17 показан 13С ЯМР-спектр кристаллов типа D безводного арипипразола (спектры арипипразола сняты в твердом состоянии), полученных в примере 12 или примере 13.
На фигуре 18 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.
На фигуре 19 показан 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, TMC) кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.
На фигуре 20 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.
На фигуре 21 показан ИК-спектр кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.
На фигуре 22 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.
На фигуре 23 показан 1Н ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС) кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.
На фигуре 24 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.
На фигуре 25 показан ИК-спектр кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.
На фигуре 26 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).
На фигуре 27 показан 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС) кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).
На фигуре 28 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).
На фигуре 29 показан ИК-спектр кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).
На фигуре 30 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа стекловидной формы безводного арипипразола, полученного в примере 16-а).
На фигуре 31 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей стекловидной формы безводного арипипразола, полученного в примере 16-а).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с первым вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения обеспечивается гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 3.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет характерные инфракрасные полосы поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на ИК-спектре (КВr).
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет 1H ЯМР-спектр, который по существу такой же, как 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), показанный на фигуре 2.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), имеющий характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6, 3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет эндотермическую кривую, которая по существу такая же, как эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагревания 5°С/мин), показанная на фигуре 1.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 40 мкм или меньше.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 35 мкм или меньше.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 30 мкм или меньше.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 25 мкм или меньше.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 20 мкм или меньше.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц в диапазоне от 40 до 10 мкм.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц в диапазоне от 36 до 14 мкм.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения гидрата А, где указанный способ включает стадии размалывания обычного гидрата.
В соответствии с первым вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанное размалывание проводят машиной для размалывания.
В соответствии с другим вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанной машиной для размалывания является установка для тончайшего измельчения (аэрозольный аппарат) шпиндельная мельница, струйная мельница или шаровая мельница.
В соответствии с другим вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанной машиной для размалывания является установка для тончайшего измельчения.
В соответствии с другим вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанной машиной для размалывания является установка для тончайшего измельчения, использующая скорость вращения 5000-15000 об./мин для основной оси, вращение исходного материала 10-30 об./мин и размер отверстия сита 1-5 мм.
В соответствии с различными вариантами осуществления третьего аспекта настоящего изобретения предложен гидрат А, определенный в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления, описанными здесь, где указанный гидрат получают описанным здесь способом.
В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предложено арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью.
В соответствии с первым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложено арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,5% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.
В соответствии с первым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,4% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,25% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,15% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,10% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,05% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,04% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанным лекарственным веществом являются кристаллы В безводного арипипразола, как определено здесь.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложено арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 5.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет характерные инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре (КВr).
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет 1H ЯМР-спектр, который по существу такой же, как 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), показанный на фигуре 4.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет 1Н ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), имеющий характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7, 4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет эндотермический пик около 141,5°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин).
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет эндотермический пик около 140,7°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 5°С/мин).
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество является кристаллами В безводного арипипразола и по существу не превращается в водную форму арипипразола при сохранении должным образом даже в течение продолжительного периода. Например, указанные кристаллы В безводного арипипразола можно сохранять при относительной влажности (RH) 60% и при температуре 25°С, даже в течение периода не меньше чем 1 год.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество является кристаллами В безводного арипипразола и по существу не превращается в водную форму арипипразола при сохранении должным образом даже в течение продолжительного периода. Например, указанные кристаллы В безводного арипипразола можно сохранять при относительной влажности (RH) 60% и при температуре 25°С, даже в течение периода не меньше чем 4 года.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество является кристаллами В безводного арипипразола и по существу не превращается в водную форму арипипразола при сохранении должным образом даже в течение периода не меньше чем 0,5 года, при относительной влажности (RH) 75% и при температуре 40°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше, когда для готовой препаративной формы, такой как таблетка или другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся готовые препаративные формы, требуются частицы небольшого размера.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет средний размер частиц 40 мкм или меньше, если для готовой препаративной формы, такой как таблетка или другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся готовые препаративные формы, требуются частицы небольшого размера.
В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет средний размер частиц 30 мкм или меньше, если для готовой препаративной формы, такой как таблетка или другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся готовые препаративные формы, требуются частицы небольшого размера.
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола.
В соответствии с первым вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола.
В соответствии с первым вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 90-125°С в течение приблизительно 3-50 часов.
В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 100°С в течение приблизительно 18 часов.
В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 100°С в течение приблизительно 24 часов.
В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 120°С в течение приблизительно 3 часов.
В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола в течение приблизительно 18 часов при 100°С с последующим дополнительным нагреванием в течение около 3 часов при 120°С.
В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения обеспечиваются кристаллы В безводного арипипразола, определенные в соответствии с одним или несколькими описанными здесь вариантами осуществления и полученные предложенным здесь способом.
В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения обеспечиваются кристаллы В безводного арипипразола, изготовленные с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации двух или более описанных здесь вариантов осуществления и/или аспектов.
Другие варианты осуществления и аспекты изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания.
Еще один аспект настоящего изобретения включает открытие, что когда гидрат арипипразола (обычный гидрат, как определено здесь) размалывают, он превращается в гидрат арипипразола (гидрат А, как определено здесь) с другим спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей вследствие других интенсивностей пиков. Кроме того, было обнаружено, что гидрат А теряет резкий эндотермический пик дегидратации 123,5°С, который характеризует неразмолотый обычный гидрат при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе. Таким образом, обычный гидрат превращается в гидрат А после размалывания обычного гидрата и имеет нерезкий эндотермический пик дегидратации между приблизительно 60°С и 120°С со слабым пиком приблизительно у 71°С.
Еще один аспект изобретения включает открытие, что при нагревании до определенной температуры 90-125°С в течение 3-50 час этот новый гидрат арипипразола постепенно дегидратируется без феномена агрегации, которая, как считается, вызывается в обычном гидрате арипипразола быстрой дегидратацией, и что кристаллы безводного арипипразола, полученные нагреванием нового гидрата арипипразола до определенной температуры, являются кристаллами безводного арипипразола с нужными свойствами.
Характеристика гидрата А
Частицы используемого здесь "гидрата А" имеют физико-химические свойства, приведенные ниже в (1)-(5):
(1) Они имеют эндотермическую кривую, которая по существу такая же, как эндотермическая кривая в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин), показанная на фигуре 1. Конкретно, она характеризуется появлением небольшого пика приблизительно при 71°С и нерезкого эндотермического пика в интервале приблизительно от 60°С до 120°С.
(2) Они имеют 1H ЯМР-спектр, который по существу такой же, как 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), показанный на фигуре 2. Конкретно, он имеет характеристичные пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
(3) Они имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 3. Конкретно, он имеет характеристичные пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.
(4) Они имеют четкие инфракрасные полосы поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на ИК-спектре (КВr).
(5) Они имеют средний размер частиц 50 мкм или меньше.
Способ изготовления гидрата А
Гидрат А изготовляют размалыванием обычного гидрата. Для размалывания обычного гидрата можно использовать общепринятые способы размалывания. Например, обычный гидрат можно размалывать в машине для размалывания. Можно использовать широко используемую машину для размалывания, такую как установка для тончайшего измельчения, шпиндельная мельница, струйная мельница или шаровая мельница. Из них предпочтительной является установка для тончайшего измельчения.
Что касается определенных условий размалывания, при использовании установки для тончайшего измельчения для основной оси можно использовать скорость вращения 5000-15000 об./мин, например, с вращением исходного материала 10-30 об./мин и размером отверстий сита 1-5 мм.
Средний размер частиц гидрата А арипипразола, полученных размалыванием, должен быть обычно 50 мкм или меньше, предпочтительно 30 мкм или меньше. Средний размер частиц можно установить описанным ниже способом измерения размера частиц.
Характеристика кристаллов В безводного арипипразола
"Кристаллы В безводного арипипразола" настоящего изобретения, используемого здесь, имеют физико-химические свойства, приведенные ниже в (6)-(12).
(6) Они имеют 1H ЯМР-спектр, который по существу такой же, как 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), показанный на фигуре 4. Конкретно, они имеет характеристичные пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
(7) Они имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 5. Конкретно, они имеют характеристичные пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.
(8) Они имеют четкие инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре (КВr).
(9) Они имеют эндотермический пик приблизительно около 141,5°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин).
(10) Они имеют эндотермический пик приблизительно около 140,7°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 5°С/мин).
(11) Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения имеют низкую гигроскопичность. Например, кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения сохраняют содержание воды 0,4% или меньше после 24 часов выдерживания внутри эксикатора, в котором установлена температура 60°С и влажность 100%. Можно использовать хорошо известные способы измерения содержания воды, поскольку они являются способами, обычно используемыми для измерения содержания воды кристаллов. Например, можно использовать такой способ, как способ Карла Фишера.
(12) Когда для готовой препаративной формы, такой как таблетка и другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся препаративные формы, требуются частицы небольшого размера, средний размер частиц предпочтительно составляет 50 мкм или меньше.
Способ приготовления безводного В
В случае готовой препаративной формы, для которой требуются частицы небольшого размера (меньше, чем 50 мкм), для получения необходимо размалывание. Однако, когда размалывают большое количество обычного безводного арипипразола или кристаллов В безводного арипипразола, имеющих большой размер частиц, размолотые вещества прилипают друг к другу в машине для размалывания. В соответствии с этим появляется недостаток, состоящий в том, что в промышленном масштабе трудно получить кристаллы В безводного арипипразола, имеющие небольшой размер частиц.
При таких обстоятельствах было обнаружено, что обычный гидрат можно легко размолоть и можно получить кристаллы В безводного арипипразола, имеющие небольшой размер частиц, с высоким выходом и хорошей пригодностью нагреванием таким образом полученного размолотого гидрата А.
Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием вышеуказанного гидрата А арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, но оно не может быть указано точно, поскольку оно изменяется в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания обратно пропорциональны, так что, например, время нагревания будет тем дольше, чем ниже температура нагревания, и тем короче, чем выше температура нагревания. В частности, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 100°С, время нагревания должно быть обычно 18 часов или больше или, что предпочтительно, приблизительно 24 часа. С другой стороны, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа. Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения можно получить, с уверенностью, нагреванием гидрата А арипипразола в течение 18 часов при 100°С и затем нагреванием его в течение приблизительно 3 часов при 120°С. Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения можно также получить, если время нагревания продолжить еще дальше, но это может быть неэкономичным.
Когда для готовой препаративной формы не требуются частицы небольшого размера, например, когда изготовляют лекарственное средство для готовых препаративных форм в виде инъецируемых или пероральных растворов, кристаллы В безводного арипипразола можно также получить следующим способом.
Было обнаружено, что кристаллы безводного арипипразола можно получить нагреванием обычного гидрата арипипразола или кристаллов обычного безводного арипипразола до определенной температуры, но этот способ не позволяет получить кристаллы В безводного арипипразола как кристаллическое вещество, подходящее для коммерческого использования в составе твердых пероральных дозированных готовых препаративных форм.
Кроме того, кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием кристаллов обычного безводного арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, но оно не может быть указано точно, поскольку оно изменяется в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания обратно пропорциональны, так что, например, время нагревания будет тем дольше, чем ниже температура нагревания, и тем короче, чем выше температура нагревания.
В частности, если температура нагревания кристаллов безводного арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть приблизительно 4 часа и, если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа.
Кроме гидрата А арипипразола и кристаллов В безводного арипипразола, указанных выше, настоящее изобретение обеспечивает следующие кристаллы от С до G безводного арипипразола.
1. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее обозначаемым "кристаллами типа С безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (1) до (5):
(1) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 8;
(2) 1H ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 9;
(3) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 10;
(4) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 11, и
(5) 13С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен 13С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 12.
2. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа D безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (6) до (10):
(6) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 13;
(7) 1H ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 14;
(8) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15;
(9) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВг), показанному на фигуре 16; и
(10) 13С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен 13С ЯМР-спектру, показанному на фигуре 17.
3. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа Е безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (11) до (14):
(11) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 18;
(12) 1Н ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 19;
(13) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 20; и
(14) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 21.
4. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа F безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (15) до (18):
(15) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 22;
(16) 1Н ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1Н ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 23;
(17) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 24; и
(18) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 25.
5. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 1, отличающемуся нагреванием кристаллов безводного арипипразола при температуре выше чем 140°С и ниже чем 150°С.
6. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 2, отличающемуся перекристаллизацией из толуола.
7. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 3, отличающемуся нагреванием и растворением кристаллов безводного арипипразола в ацетонитриле и охлаждением раствора.
8. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 4, отличающемуся нагреванием суспензии кристаллов безводного арипипразола в ацетоне.
9. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один из типов кристаллов безводного арипипразола, выбранных из группы, состоящей из кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 1, кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 2, кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 3, кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 4, и кристаллов безводного арипипразола, определенных в указанном ниже параграфе 10, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
10. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа G безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (19) до (22):
(19) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 26;
(20) 1Н ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 27;
(21) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 28; и
(22) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 29.
11. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 10, отличающемуся помещением безводного арипипразола в стекловидном состоянии в герметизированный сосуд и выдерживанием его при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 2 недель.
12. Настоящее изобретение относится к способу получения гранул, отличающемуся мокрой грануляцией кристаллов обычного безводного арипипразола или кристаллов В, С, D, Е, F или G безводного арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их, затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С.
13. Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического твердого перорального препарата, отличающемуся высушиванием фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного безводного арипипразола или кристаллы В, С, D, Е, F или G безводного арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С.
14. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, включающему кристаллы В, С, D, Е, F или G безводного арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.
15. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, имеющему, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.
16. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному мокрой грануляцией кристаллов обычного безводного арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их, затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.
17. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному сушкой фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного безводного арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.
18. Настоящее изобретение относится к способу получения гранул, отличающемуся мокрой грануляцией кристаллов обычного гидрата арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их и затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С.
19. Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического твердого перорального препарата, отличающегося сушкой фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного гидрата арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С.
20. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному мокрой грануляцией кристаллов обычного гидрата арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их, затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.
21. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному сушкой фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного гидрата арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.
Кристаллы типа от С до F безводного арипипразола настоящего изобретения соответствуют кристаллам типа от III до VI безводного арипипразола, описанным в JP-2001-348276.
Кристаллы типа С безводного арипипразола
Кристаллы типа С безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (1) до (5):
(1) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 8; более конкретно, она имеет эндотермический пик около 150,2°С;
(2) 1H ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 9. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7, 4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6, 3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н);
(3) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 10. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° и 26,4°;
(4) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 11. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2939, 2804, 1680, 1375 и 780 см-1; и
(5) 13С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен 13С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 12, в частности, он имеет характеристические пики при 32,8 м.д., 60,8 м.д., 74,9 м.д., 104,9 м.д., 152,2 м.д., 159,9 м.д. и 175,2 м.д.
Способ получения кристаллов типа С безводного арипипразола
Кристаллы типа С безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием безводного арипипразола при температуре выше чем 140°С и ниже чем 150°С.
Безводным арипипразолом, используемым в качестве исходного материала, могут быть кристаллы обычного безводного арипипразола, например кристаллы типа I безводного арипипразола, кристаллы типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные кристаллы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае в качестве исходного материала безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола, которые получены в настоящем изобретении. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.
Температура нагревания обычно выше чем 140°С и ниже чем 150°С, предпочтительно 142-148°С и время нагревания обычно составляет от 15 минут до 3 часов, предпочтительно от 30 минут до 1 часа.
Когда безводный арипипразола нагревают при вышеуказанной температуре, то образуются кристаллы типа С безводного арипипразола.
Таким образом полученные кристаллы типа С безводного арипипразола можно выделить и очистить хорошо известными способами. Например, после нагревания безводного арипипразола при вышеуказанной температуре и охлаждения до комнатной температуры можно получить кристаллы типа С безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.
Кристаллы типа D безводного арипипразола
Кристаллы типа D безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (6) до (10):
(6) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 13; более конкретно, она имеет эндотермический пик около 136,8°С и 141,6°С;
(7) 1H ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 14. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4Hz, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н);
(8) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° и 25,0°;
(9) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 16. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 и 862 см-1; и
(10) 13С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен 13С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 17, в частности, он имеет характеристические пики при 32,1 м.д., 62,2 м.д., 66,6 м.д., 104,1 м.д., 152,4 м.д., 158,4 м.д. и 174,1 м.д.
Способ получения кристаллов типа D безводного арипипразола
Кристаллы типа D безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, перекристаллизацией безводного арипипразола из толуола. В частности, безводный арипипразол добавляют в толуол, далее нагревают и растворяют, затем полученный таким образом раствор охлаждают. Такими процедурами кристаллы типа D безводного арипипразола настоящего изобретения отделяют в виде кристаллов в толуоле.
Безводным арипипразолом, который используют в качестве исходных материалов, может быть обычный безводный арипипразол, например кристаллы типа I безводного арипипразола, кристаллы типа II безводного арипипразола и тому подобное, эти безводные арипипразолы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае в качестве исходного материала для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола, которые получают в настоящем изобретении. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.
Когда раствор, полученный нагреванием и растворением, охлаждают, в качестве затравочных кристаллов к указанному раствору добавляют кристаллы типа D безводного арипипразола. Кроме того, затравочные кристаллы можно получить постепенным охлаждением указанного раствора, который получают нагреванием и растворением. В присутствии затравочных кристаллов можно отделить кристаллы типа D безводного арипипразола.
Таким образом отделенные кристаллы типа D безводного арипипразола можно выделить и очистить в соответствии с хорошо известными способами. Такими процедурами можно получить кристаллы типа D безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.
Кристаллы типа Е безводного арипипразола
Кристаллы типа Е безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (11) до (14):
(11) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 18; более конкретно, она имеет эндотермический пик около 146,5°С;
(12) 1H ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 19. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7, 4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н);
(13) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 20. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° и 24,0°; и
(14) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 21. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 и 774 см-1.
Способ получения кристаллов типа Е безводного арипипразола
Кристаллы типа Е безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, перекристаллизацией безводного арипипразола из ацетонитрила. В частности, добавлением хорошо известного безводного арипипразола к ацетонитрилу, нагреванием и растворением, затем полученный таким образом раствор можно охладить. В соответствии с такими процедурами кристаллы типа Е безводного арипипразола настоящего изобретения выделяют в ацетонитриле.
Когда к ацетонитрилу добавляют обычный безводный арипипразол, отделяют кристаллы типа I безводного арипипразола, кристаллы типа II безводного арипипразола и кристаллы типа D безводного арипипразола, другие, чем кристаллы типа Е безводного арипипразола. Ленточные кристаллы, которые выделяют из раствора в ацетонитриле при 70°С, являются кристаллами типа I, кристаллами типа II и кристаллами типа D, тогда как кристаллы типа Е осаждаются в виде игольчатых кристаллов. Когда раствор в ацетонитриле после отделения этих кристаллов снова нагревают (например, нагревают свыше 75°С), ленточные кристаллы (кристаллы типа I, кристаллы типа II, кристаллы типа D) быстро растворяются, наоборот, кристаллы в форме игл (кристаллы типа Е) не растворяются. Кроме того, когда раствор в ацетонитриле снова охлаждают, то кристаллы в форме игл (кристаллы типа Е) далее выделяются вокруг кристаллов в форме игл (кристаллы типа Е), предварительно осажденных в качестве затравочных кристаллов. Таким образом, кристаллы типа Е безводного арипипразола можно осадить в растворе ацетонитрила.
Безводными арипипразолами, используемыми в качестве исходных материалов, могут быть обычные безводные арипипразолы, например любой один из кристаллов типа I безводного арипипразола и кристаллов типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные арипипразолы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами.
В альтернативном случае в качестве исходных материалов для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.
Когда раствор в ацетонитриле, полученный нагреванием (нагреванием и растворением), охлаждают, к указанному раствору в качестве затравочного кристалла можно добавить кристаллы типа Е безводного арипипразола. Кроме того, затравочные кристаллы можно получить постепенным охлаждением указанного раствора в ацетонитриле, который получают нагреванием.
Таким образом отделенные кристаллы типа Е безводного арипипразола можно выделить и очистить в соответствии с хорошо известными способами. Такими процедурами можно получить кристаллы типа Е безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.
Кристаллы типа F безводного арипипразола
Кристаллы типа F безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (15) до (18):
(15) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 22; более конкретно, она имеет эндотермические пики около 137,5°С и 149,8°С;
(16) 1Н ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1Н ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 23. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7, 4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1H);
(17) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 24. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° и 26,9°, и
(18) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 25. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 и 790 см-1.
Способ получения кристаллов типа F безводного арипипразола
Кристаллы типа F безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, суспендированием безводного арипипразола в ацетоне и нагреванием полученной таким образом суспензии в ацетоне.
Безводными арипипразолами, используемыми в качестве исходных материалов, могут быть обычный безводный арипипразол, например любой один из кристаллов типа I безводного арипипразола и кристаллов типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные арипипразолы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае в качестве исходных материалов для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.
Температура нагревания суспензии в ацетоне бывает обычно около точки кипения ацетона и время нагревания обычно составляет от 5 до 10 часов. Когда суспензию в ацетоне нагревают приблизительно до точки кипения ацетона, тогда образуются кристаллы типа F безводного арипипразола, кристаллы выделяют фильтрованием с нагреванием. Выделение кристаллов можно проводить по хорошо известным способам. Такими процедурами можно получить кристаллы типа F безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.
Кристаллы типа G безводного арипипразола
Кристаллы типа G ангидрида арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (19) до (22):
(19) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 26; более конкретно, она имеет эндотермический пик около 141,0°С и экзотермический пик около 122,7°С;
(20) 1H ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 27. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н);
(21) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 28. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° и 25,8°, и
(22) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 29. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 и 787 см-1.
Способ получения кристаллов типа G безводного арипипразола
Кристаллы типа G безводного арипипразола настоящего изобретения можно получить, например, помещением безводного арипипразола в стекловидном состоянии в герметизированный сосуд и выдерживанием его при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, двух недель, предпочтительно от двух недель до шести месяцев. Далее, безводный арипипразол в стекловидном состоянии в качестве исходного материала можно получить нагреванием и размалыванием безводного арипипразола приблизительно при 170°С, затем охлаждением его до комнатной температуры.
Безводным арипипразолом, используемым в качестве исходного материала, могут быть хорошо известные кристаллы безводного арипипразола, например любой один из кристаллов типа I безводного арипипразола и кристаллов типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные арипипразола могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае в качестве исходного материала для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола или кристаллы типа F безводного арипипразола, которые получают в настоящем изобретении. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.
Полученные таким образом кристаллы типа G безводного арипипразола можно выделить и очистить хорошо известными способами. Например, когда безводный арипипразол в стеклообразном состоянии оставляют стоять по вышеуказанному способу, то можно получить кристаллы типа G безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.
Кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола и кристаллы типа G безводного арипипразола настоящего изобретения не превращаются легко в их гидраты, не снижают по существу первоначальную растворимость, даже когда их сохраняют в течение продолжительного периода времени.
В соответствии с настоящим изобретением предложены способы получения кристаллов безводного арипипразола, имеющих высокую чистоту, которые можно применять в промышленном масштабе с хорошей воспроизводимостью.
В соответствии с настоящим изобретением предложены фармацевтические композиции, включающие кристаллы безводного арипипразола, растворимость которых не снижается и стабильность которых можно сохранить превосходной, даже если их хранят в течение продолжительного времени.
Кристаллы безводного арипипразола, которые являются исходным материалом для получения кристаллов от В до G безводного арипипразола настоящего изобретения, получают, например, приведенным ниже способом а или b.
"Способ а": Способ получения кристаллов сырого арипипразола
Кристаллы обычного безводного арипипразола получают хорошо известными методами, как описано в примере 1 японской патентной выкладки № 191256/1990.
Суспензию 47 г 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, 35 г иодида натрия с 600 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. К этой суспензии добавляют 40 г 1- (2,3-дихлорфенил) пиперазина и 33 мл триэтиламина и всю смесь далее кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления растворителя выпариванием полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием и полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из этанола дважды, получая при этом 57,1 г 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирила.
Бесцветные чешуйчатые кристаллы с т.пл.: 139,0-139,5°С.
"Способ b": Способ получения обычного безводного арипипразола
Способ b описан в Трудах 4-го японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996).
Кроме того, кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием обычного гидрата обычного арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, но оно не может быть указано точно, поскольку оно изменяется в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания обратно пропорциональны, так что, например, время нагревания будет тем дольше, чем ниже температура нагревания, и тем короче, чем выше температура нагревания. В частности, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть приблизительно 24 часа, в то время как, если температура нагревания 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа.
Гидрат арипипразола, который является исходным материалом для получения кристаллов В безводного арипипразола настоящего изобретения, получают, например, указанным ниже способом с.
"Способ с": Способ получения обычного гидрата
Гидрат арипипразола легко получают растворением кристаллов безводного арипипразола, полученных вышеуказанным методом а, в водном растворителе и нагреванием и затем охлаждением образовавшегося раствора. При использовании этого способа гидрат арипипразола осаждается в виде кристаллов в водном растворителе.
В качестве водного растворителя обычно используют органический растворитель, содержащий воду. Органическим растворителем должен быть растворитель, который смешивается с водой, такой как, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси, причем особенно предпочтительным является этанол. Количество воды в водном растворителе может быть 10-25 об.% растворителя или предпочтительно близко к 20 об.%.
Лекарственная композиция
Лекарственная композиция настоящего изобретения будет содержать кристаллы В, С, D, Е, F и G безводного арипипразола в фармацевтически приемлемом носителе или комбинации носителей.
Носители, которые являются фармацевтически приемлемыми, включают разбавители и эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как наполнители, сухие разбавители, связующие, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества и смазывающие вещества.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно изготовить в виде обычного лекарственного препарата, например, в форме таблеток, быстро плавящихся таблеток, пилюль, порошка, жидкости, суспензии, эмульсии, гранул, капсул, суппозиториев или в виде инъекций (жидкость, суспензия и т.д.)
Когда используют готовую препаративную форму в виде таблетки, можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры их включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, ксилит, маннит, эритрит, сорбит, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и другие эксципиенты; воду, этанол, пропанол, обычный сироп, жидкую глюкозу, жидкий крахмал, раствор желатины, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие; высушенный крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, стеарат моноглицерида, крахмал, лактозу и другие дезинтеграторы; сахарозу, стеарин, какао-масло, гидрогенизированное масло и другие ингибиторы дезинтеграции; четвертичные соли аммония, лаурилсульфат натрия и другие промоторы абсорбции; глицерин, крахмал и другие средства удерживания влаги; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты и очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие смазывающие вещества и тому подобное. Таблетки можно также изготовить, если необходимо, в виде таблеток с обычными покрытиями, таких как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с энтеросолюбильным покрытием и таблетки, покрытые пленкой, а также двойные таблетки и многослойные таблетки.
Когда используют готовую препаративную форму в виде пилюли, можно использовать широкое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры их включают глюкозу, лактозу, крахмал, какао-масло, отвержденное растительное масло, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие; и ламинарин, агар и другие дезинтеграторы и тому подобное.
Когда используют готовую препаративную форму в виде суппозитория, можно использовать широкое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры их включают полиэтиленгликоль, какао-масло, высший спирт, сложные эфиры высшего спирта, желатин, полусинтетический глицерид и тому подобное.
Капсулы получают в соответствии с общепринятыми методами путем смешивания кристаллов безводного арипипразола с различными носителями, описанными выше, и заполнения смесями твердых желатиновых капсул, мягких капсул, капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы (капсулы НРМС) и тому подобное.
Кроме того, в лекарственную композицию можно включить красители, консерванты, отдушки, корригенты, подслащивающие вещества и тому подобное, а также другие лекарственные средства.
В случае получения фармацевтического твердого перорального препарата в форме гранул, его можно получить мокрой грануляцией смешанного порошка гранулирующихся ингредиентов, включающих кристаллы безводного арипипразола (кристаллы обычного безводного арипипразола или кристаллы безводного арипипразола, выбранные из группы, состоящей из кристаллов типа В, С, D, Е, F и G безводного арипипразола) и различные носители, которые до сих пор хорошо известны в данной области, такие как эксципиенты, дезинтеграторы, ингибиторы дезинтеграции, увлажнители, ускорители абсорбции, адсорбенты, смазывающие вещества, красители и тому подобное (в качестве примеров этих агентов могут быть указаны ранее упомянутые агенты) с добавлением жидкости (обычно воды или водного раствора, содержащего связующие агенты). Что касается мокрой грануляции, существуют различные способы, которые включают, например, грануляцию в псевдоожиженном слое, грануляцию путем замешивания, грануляцию путем экструзии, ротационную грануляцию и тому подобное. Среди этих способов в случае проведения грануляции в псевдоожиженном слое гранулирующиеся ингредиенты, содержащие различные носители, смешивают с впускаемым воздухом, затем при непрерывной флюидизации гранулирующихся ингредиентов распыляют жидкость для проведения грануляции. В случае проведения грануляции путем смешивания гранулирующиеся ингредиенты, содержащие различные носители, смешивают перемешиванием, затем при непрерывном перемешивания гранулирующихся ингредиентов грануляцию проводят добавлением жидкости. После грануляции, если необходимо, полученные гранулы просеивают для получения из них гранул нужного размера с применением подходящего сита или мельницы, имеющей подходящий размер сита. Таким образом, гранулы, полученные указанным способом, снова сушат в дополнение к обычной сушке, которую проводят при получении гранул. Что касается способов сушки, можно применять различные способы, например можно указать способы с применением сушилки с псевдоожиженным слоем, вентиляторной сушилки, вакуумной сушилки и тому подобное. Способы сушки обычно осуществляют в общепринятых условиях, например, в случае использования сушилки с псевдоожиженным слоем процедуру сушки проводят с потоком воздуха от 0,5 м3/мин до 50 м3/мин, температурой входящего воздуха от 70 до 100°С в течение от 10 мин до 1 часа. После высушивания гранулы подвергают просеиванию, затем снова сушат. В случае использования сушилки с псевдоожиженным слоем или вентиляторной сушилки или тому подобное процедуру сушки проводят в условиях с потоком воздуха от 0,5 м3/мин до 50 м3/мин, температуры входящего воздуха от 70 до 100°С в течение от 1 до 6 часов. В случае использования вакуумной сушилки процедуру сушки проводят в условиях пониженного давления приблизительно 0-10 торр при температуре оболочки от 70 до 100°С в течение 1-6 часов.
Таким образом полученные гранулы можно использовать непосредственно в качестве фармацевтических твердых пероральных препаратов или, если необходимо, им можно придать форму таблеток. Кроме того, высушенные обычным способом гранулы превращают в форму таблеток, которые можно снова сушить.
Таким образом полученный фармацевтический твердый пероральный препарат, включающий кристаллы безводного арипипразола, с трудом превращается в гидраты, даже если их сохраняют в течение продолжительного периода времени, следовательно, можно обеспечить фармацевтический твердый пероральный препарат, скорость растворения которого почти не снижается (скорость растворения для сохранения максимальной концентрации лекарственного средства (Cmax): скорость растворения 60% или выше, полученная через 30 минут при рН 4,5, скорость растворения 70% или выше, полученная через 60 минут при рН 4,5, или скорость растворения 55% или выше, полученная через 60 минут при рН 5,0).
Другой фармацевтический твердый пероральный препарат можно получить грануляцией кристаллов обычного гидрата арипипразола способом, подобным способу, указанному выше, и высушить обычным способом в аналогичных условиях, затем снова высушить. В альтернативном случае гранулы, высушенные обычным способом, превращают в форму таблеток, затем их снова сушат, тогда можно предложить фармацевтический твердый пероральный препарат, скорость растворения которого не снижается (скорость растворения для сохранения максимальной концентрации лекарственного средства (Cmax): скорость растворения 60% или выше, полученная через 30 минут при рН 4,5, скорость растворения 70% или выше, полученная через 60 минут при рН 4,5, или скорость растворения 55% или выше, полученная через 60 минут при рН 5,0). Эти факты можно истолковать так, что обычные кристаллы безводного арипипразола или кристаллы гидрата арипипразола, содержащиеся в фармацевтическом твердом пероральном препарате, превращаются в "кристаллы типа В" безводного арипипразола двукратной сушкой.
Количество кристаллов В, С, D, E, F и G безводного арипипразола, которое должно быть включено в лекарственную композицию настоящего изобретения, можно выбрать из широкого диапазона, подходящего для рассматриваемого показания. Кристаллы В безводного арипипразола обычно присутствуют в количестве приблизительно 1-70 мас.% или конкретно приблизительно 1-30 мас.% в расчете на лекарственную композицию.
Способ введения лекарственной композиции настоящего изобретения можно выбрать так, чтобы он был подходящим, например, для готовой препаративной формы лекарственного продукта, возраста, пола и других критериев (включая серьезность состояния) пациента. В случае таблеток, пилюль, жидкостей, суспензий, эмульсий, гранул и капсул введение является, например, пероральным. В случае инъекции ее вводят внутривенно либо отдельно, либо в смеси с общепринятым наполнителем, таким как глюкоза или аминокислоты, или, если необходимо, ее можно вводить отдельно внутримышечным, внутрикожным, подкожным или внутрибрюшинным способом. В случае суппозитория введение является интраректальным.
Дозировку лекарственной композиции настоящего изобретения выбирают в зависимости от применения, возраста, пола и других критериев пациента, серьезности состояния и так далее, но обычно количество кристаллов безводного арипипразола составляет приблизительно 0,1-10 мг на кг массы тела в день. Препарат, который является унифицированной дозой введения, должен содержать кристаллы В безводного арипипразола в диапазоне приблизительно 1-100 мг, более конкретно 1-30 мг на унифицированную дозу.
Лекарственная композиция настоящего изобретения является очень стабильной, по существу не проявляет снижения в растворимости, даже при хранении в течение продолжительных периодов времени.
Лекарственная композиция настоящего изобретения является эффективной при профилактике и лечении нарушений функций центральной нервной системы, таких как шизофрения, она может быть также эффективной при лечении трудноизлечимой (резистентной к лекарственным средствам, хронической) шизофрении со снижением умственной деятельности и трудноизлечимой (резистентной к лекарственным средствам, хронической) шизофрении без снижения умственной деятельности, тревоги, в том числе тревоги легкой степени, мании, в том числе острой мании с биполярным расстройством и острой мании, биполярного расстройства, депрессии, в том числе депрессии с биполярным расстройством, аутизма, синдрома Дауна, нарушения типа гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, панического состояния, навязчивого компульсивного нарушения, нарушений сна, нарушения половой функции, алкогольной и лекарственной зависимости, рвоты, укачивания, ожирения, мигрени и снижения умственной деятельности.
Аналитические методы
(1) 1H ЯМР-спектр измеряли в ДМСО-d6 с использованием ТМС в качестве стандарта.
(2) Порошковая дифракция рентгеновских лучей
С использованием измерителя дифракции Rigaku Denki RAD-2B порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей измеряли при комнатной температуре с использованием трубки, заполненной Cu Ка (35 кВ, 20 мА), в качестве источника рентгеновских лучей с широкоугольным гониометром, 1° щели рассеяния, 0,15 мм светопрерывающей щели, графитного вторичного монохроматора и сцинтилляционного счетчика. Сбор данных проводили в режиме 2θ непрерывного сканирования при скорости сканирования 5°/минуту в ступенях сканирования 0,02° в диапазоне от 3° до 40°.
(3) ИК-спектр измеряли способом с КВr.
(4) Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ
Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили с использованием устройства управления Seiko SSC 5200 и устройства одновременного дифференциального термического/термогравиметрического измерения TG/DTA 220. Образцы 5-10 мг помещали в открытые алюминиевые чашки и нагревали от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагрева 5°С/минуту. α-Оксид алюминия использовали в качестве стандартного вещества.
(5) Дифференциальная сканирующая калориметрия Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили с использованием устройства управления Seiko SSC 5200 и дифференциального сканирующего калориметра DSC 220С. Образцы 5-10 мг помещали в гофрированные алюминиевые чашки и нагревали от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагрева 5°С/минуту. α-Оксид алюминия использовали в качестве стандартного вещества.
(6) Измерение размера частиц
0,1 г измеряемых частиц суспендировали в 20 мл раствора 0,5 г соевого лецитина в н-гексане и размер частиц измеряли с использованием измерителя распределения частиц по размерам (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
(7) Способ испытания на гигроскопичность
Один г образца точно взвешивали в колбе для взвешивания (диаметр 5 см), покрытой Kim wipes, и оставляли в покое в окружающей среде с 60°С/100% RH (вода, эксикатор). Спустя 24 часа взвешенную колбу удаляли, переносили в окружающую среду с комнатной температурой и приблизительно 30% RH (насыщенный водный раствор гексагидрата хлорида магния/эксикатор), оставляли в покое в течение 24 часов и содержание воды образца измеряли способом Карла Фишера.
(8) 13С ЯМР-спектрометрия веществ в твердом состоянии
13С ЯМР-спектры веществ в твердом состоянии измеряли в следующих условиях.
Аппаратура измерения: ЯМР-спектрометр СМХ-360 Solid State (изготовлен Chemagnetic Inc.)
Компьютер: SPARC Station 2 (изготовлен SUN Microsystem, Inc.)
OS, Программное обеспечение: Solalis I.I.I Rev. В (Registered trademark: UNIX), Spinsight Ver. 2.5.
Название измеренного импульса: способ TOSS (TOSS является именем программы аппаратуры) в рамках способа CP/MAS.
Длительность измеренных импульсов: 90° импульсы использовали в условиях СР.
Трубка измерения образца; трубка теста, изготовленная из диоксида циркония и имеющая наружный диаметр 7, 5 мм и внутреннюю емкость 0,8 мл.
Частота: 4250 Гц (Частота на секундное время контактирования: 1 мсек.
Время ожидания: 20 сек.
Интегрированное время: 512 раз.
Температура измерения: температура снаружи трубки теста приблизительно 25°С).
Внешний стандарт: метильную группу (δ 17,3) гексаметилбензола использовали в качестве внешнего стандарта.
Настоящее изобретение объясняется более подробно ниже с использованием ссылочных примеров, примеров, препаратов образцов и примеров готовых препаративных форм.
Ссылочный пример 1
7-(4-Хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил в количестве 19,4 г и 16,2 г гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперидина 1 добавляют к 8,39 г карбоната калия, растворенного в 140 мл воды, и смесь циркулирует при перемешивании в течение 3 часов. После окончания реакции смесь охлаждают и осажденные кристаллы отфильтровывают. Эти кристаллы растворяют в 350 мл этилацетата и приблизительно 210 мл смеси вода/этилацетат удаляют азеотропной перегонкой при кипячении с обратным холодильником. Оставшийся раствор охлаждают и осажденные кристаллы отфильтровывают. Образовавшиеся кристаллы сушат в течение 14 часов при 60°С, получая при этом 20,4 г (74,2%) неочищенного арипипразола.
Неочищенный арипипраэол в количестве 30 г, полученный выше, перекристаллизовывают из 450 мл этанола в соответствии со способами, описанными в японской патентной выкладке № 191256/1990, и образовавшиеся кристаллы сушат в течение 40 часов при 80°С, получая при этом кристаллы безводного арипипразола. Выход составляет 29,4 г (98,0%).
Точка плавления (т. пл.) этих кристаллов безводного арипипразола была 140°С, что соответствует точке плавления кристаллов безводного арипипразола, описанных в японской патентной выкладке №191256/1990.
Когда эти кристаллы оставляли на 24 часа в эксикаторе, в котором устанавливали влажность 100% и температуру 60°С, они имели гигроскопичность 3,28% (см. ниже таблицу 1).
Ссылочный пример 2
Промежуточный неочищенный арипипразол в количестве 6930 г, полученный в ссылочном примере 1, растворяют при нагревании в 138 литрах водного этанола (содержание воды 20%) по способу, представленному на 4-ом японско-корейском симпозиуме по технологии разделения, постепенно (2-3 часа) охлаждают до комнатной температуры и затем охлаждают приблизительно до 0°С. Осажденные кристаллы отфильтровывают, получая при этом приблизительно 7200 г гидрата арипипразола (в увлажненном состоянии).
Кристаллы гидрата арипипразола в сыром состоянии, полученные выше, сушат в течение 30 часов при 80°С, получая при этом 6480 г (93,5%) кристаллов обычного безводного арипипразола. Точка плавления (т.пл.) этих кристаллов была 139,5°С. Способом Карла Фишера подтвердили, что эти кристаллы являются безводными, с величиной влажности 0,03%.
Когда эти кристаллы выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживали влажность 100% и температуру 60°С, они имели гигроскопичность 1,78% (см. ниже таблицу 1).
Ссылочный пример 3
Промежуточный гидрат арипипразола в увлажненном состоянии в количестве 820 г, полученный в ссылочном примере 2, сушат в течение 2 часов при 50°С, получая при этом 780 г кристаллов гидрата арипипразола. Эти кристаллы имеют величину влажности 3,82% по способу Карла Фишера. Как показано на фигуре 6, термогравиметрический/дифференциальный термический анализ обнаруживает эндотермические пики при 75,0, 123,5 и 140,5°С. Поскольку дегидратация начинается около 70°С, не было явной точки плавления (т. пл.).
Как показано на фигуре 7, спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата арипипразола, полученного этим способом, имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° и 27,5°.
Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей этого гидрата арипипразола был идентичным со спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата арипипразола, представленного на 4-ом японско-корейском симпозиуме по технологии разделения.
Ссылочный пример 4
Получение 15 мг таблеток, содержащих кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2.
Кристаллы типа I безводного арипипразола (525 г), лактозу (1,995 г), кукурузный крахмал (350 г) и кристаллическую целлюлозу (350 г) загружают в сушилку грануляции с кипящим слоем (Flow Coater FLO-5, изготовлен FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) и эти ингредиенты грануляции перемешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 70°С и скоростью потока воздуха 3 м3/мин. Далее ингредиенты грануляции выдерживают при непрерывном псевдоожижении в таких же условиях и распыляют приблизительно 1400 г водного раствора для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 80°С в течение приблизительно 15 минут. Полученные высушенные гранулы содержат 4,3% воды (выход 99%). Высушенные гранулы подвергают сортировке пропусканием через сито 710 мкм.
К просеянным гранулам добавляют и смешивают с ними приблизительно 1 мас.% стеарата магния, затем гранулы подают на таблетировочную машину (Rotary single tablet press 12HUK: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD), в результате получают таблетки, причем каждая имеет массу 95 мг.
Содержание воды таблеток измеряют по способу объемного титрования (способ Карла Фишера), описанному в способе измерения содержания воды в Фармакопее Японии, или по способу электрического количественного титрования.
Способ измерения содержания воды:
Образец (от 0,1 до 0,5 г) (в случае таблеток используют 1 таблетку) точно взвешивают и содержание воды измеряют путем использования аппаратуры измерения содержания воды.
Объемное титрование:
Автоматизированная аппаратура измерения содержания воды
Модель: KF-06 (изготовлен MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Способ электрического количественного титрования:
Автоматизированная аппаратура измерения микросодержания воды
Модель: AQ-7F (изготовлен HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Автоматизированная модель аппаратуры испарения воды:
LE-20S (изготовлена HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Температура нагревания: 165±10°С
Скорость потока газообразного азота: около 150 мл/мин.
Ссылочный пример 5
Получение 15 мг таблеток, содержащих кристаллы типа В безводного арипипразола
Кристаллы типа В безводного арипипразола (4500 г), лактозу (17100 г), кукурузный крахмал (3000 г) и кристаллическую целлюлозу (3000 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (NEW-MARUMERIZER Model: NQ-500, изготовлена FUJI PAUDAL CO., LTD.) и эти ингредиенты грануляции смешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 70°С, при скорости потока воздуха от 10 до 15 м3/мин. Далее ингредиенты грануляции выдерживают при непрерывном псевдоожижении в таких же условиях и распыляют приблизительно 12000 г 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 85°С в течение приблизительно 28 минут. Полученные таким образом высушенные гранулы содержат 3,8% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4). (Выход: 96%). Высушенные гранулы подвергают сортировке пропусканием через сито 850 мкм.
Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают с ними, затем гранулы подают на таблетировочную машину (Rotary single tablet press 12HUK: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD), в результате получают таблетки, причем каждая имеет массу 95 мг).
Пример 1
Кристаллы гидрата арипипразола в количестве 500,3 г, полученного в ссылочном примере 3, размалывают с использованием мельницы для образцов (небольшая установка для тончайшего измельчения). Скорость вращения основной оси устанавливают до 12000 об/мин и скорость вращения сырья - до 17 об./мин и используют сито 1,0 мм типа "елочки". Размалывание завершают за 3 минуты, что дает 474,6 г (94,9%) порошка гидрата А арипипразола.
Гидрат А арипипразола (порошок), полученный этим путем, имеет средний размер частиц 20-25 мкм. Точка плавления (т. пл.) является неопределенной, поскольку наблюдается дегидратация, начинающаяся около 70°С.
Полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) имеет 1Н ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), который по существу такой же, как 1Н ЯМР-спектр, показанный на фигуре 2. В частности, они имеют характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 3. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°. Эта дифракционная картина отличается от порошкового рентгеновского спектра неразмолотого гидрата арипипразола, показанного на фигуре 7.
Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имеет инфракрасные полосы поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на ИК-спектре (КВr).
Как показано на фигуре 1, гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имеет слабый пик при 71,3° при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе и широкий эндотермический пик (наблюдаемая потеря массы, соответствующая одной молекуле воды) между 60-120°С, что явно отличается от эндотермической кривой неразмолотого гидрата арипипразола (см. фигуру 6).
Пример 2
Гидрат А арипипразола (порошок) в количестве 450 г, полученный в примере 1, сушат в течение 24 часов при 100°С с использованием горячей воздушной сушилки, получая при этом 427 г (выход 98,7%) кристаллов В безводного арипипразола.
Эти кристаллы В безводного арипипразола имеют точку плавления (т. пл.) 139,7°С.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), который по существу такой же, как 1H ЯМР-спектр, показанный на фигуре 4. В частности, они имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 5. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют заметные инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре (КВr).
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермический пик приблизительно около 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермический пик приблизительно около 140,7°С при дифференциальной сканирующей калориметрии.
Даже когда кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором устанавливали влажность 100%, температуру 60°С, они не проявляли гигроскопичность, превышающую 0,4% (см. ниже таблицу 1).
Пример 3
Гидрат А арипипразола (порошок), полученный в примере 1, в количестве 44,29 кг нагревают для сушки в течение 18 часов в сушилке с горячим воздухом при 100°С и затем нагревают в течение 3 часов при 120°С, получая при этом 42,46 кг (выход 99,3%) кристаллов В безводного арипипразола.
Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Пример 4
Гидрат А арипипразола (порошок), полученный в примере 1, в количестве 40,67 кг нагревают для сушки в течение 18 часов в сушилке с горячим воздухом при 100°С и затем нагревают в течение 3 часов при 120°С, получая при этом 38,95 кг (выход 99,6%) кристаллов В безводного арипипразола.
Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Продукты примеров 5-10 являются пригодными для получения инъецируемых или пероральных готовых препаративных форм в виде растворов, так как их получают нагреванием обычных безводных кристаллов или обычного гидрата вместо гидрата А.
Пример 5
Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 1, нагревают в течение 50 часов при 100°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Пример 6
Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 1, нагревают в течение 3 часов при 120°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Пример 7
Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, нагревают в течение 50 часов при 100°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Пример 8
Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, нагревают в течение 3 часов при 120°С с использованием таких же методов, как в примере 2.
Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Пример 9
Кристаллы гидрата арипипразола, полученные в ссылочном примере 3, нагревают в течение 50 часов при 100°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Пример 10
Кристаллы гидрата арипипразола, полученные в ссылочном примере 3, нагревают в течение 3 часов при 120°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.
Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, обладают гигроскопичностью не более чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).
Пример 11 (Получение кристаллов типа С безводного арипипразола)
Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, в количестве 100 миллиграммов нагревают приблизительно при 145°С (±3°С). В этом случае здесь наблюдается такой феномен, что кристаллы один раз плавятся и снова кристаллизуются. После этого получают 100 мг (выход: 100%) кристаллов типа С безводного арипипразола. Точкой плавления кристаллов является 150°С. Кристаллы имеют форму бесцветных призм.
Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута), показанной на фигуре 8. В частности, она имеет эндотермическую кривую около 150,2°С.
Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные таким образом, имеют 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 9. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 10. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° и 26,4°.
Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 11. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2939, 2804, 1680, 1375 и 780 см-1.
Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют 13С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен 13С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 12. В частности, он имеет характеристические пики при 32,8 м.д., 60,8 м.д., 74,9 м.д., 104,9 м.д., 152,2 м.д., 159,9 м.д. и 175,2 м.д.
В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа С безводного арипипразола.
Когда кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, то кристаллы не проявляли гигроскопичность выше чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).
Пример 12 (Получение кристаллов типа D безводного арипипразола)
Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, добавляют в 200 мл толуола и растворяют нагреванием при 74°С. После подтверждения того, что они полностью растворены, раствор в толуоле охлаждают до 7°С и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы как таковые подвергают сушке на воздухе, получая при этом 17,9 г (выход: 89,5%) кристаллов типа D безводного арипипразола.
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута), показанного на фигуре 13. В частности, он имеет эндотермические пики около 136,8°С и около 141,6°С.
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 14. В частности, они имеют характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° и 25,0°.
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 16. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 и 862 см-1.
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют 13С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен 13С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 17. В частности, он имеет характеристические пики при 32,1 м.д., 62,2 м.д., 66,6 м.д., 104,1 м.д., 152,4 м.д., 158,5 м.д. и 174,1 м.д.
В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа D безводного арипипразола.
Когда кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, то кристаллы не проявляли гигроскопичность выше чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).
Пример 13 (Получение кристаллов типа D безводного арипипразола)
Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, в количестве 1200 г растворяют в 18 литрах толуола при нагревании. Этот раствор в толуоле охлаждают до 40°С и в качестве затравочных кристаллов добавляют 36 г кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12, затем раствор охлаждают до 10°С и оставляют стоять, как он есть. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, сушат при 60°С в течение 18 часов, получая при этом 1,073 г (выход: 86,8%) кристаллов типа D безводного арипипразола (чистота: 100%). Кристаллы имеют форму бесцветных пластин.
Кристаллы типа D безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута), показанной на фигуре 13. В частности, она имеет эндотермические пики около 136,8°С и около 141,6°С.
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют 1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 14. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° и 25,0°.
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 16. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 и 862 см-1.
Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют 13С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен 13С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 17. В частности, он имеет характеристические пики при 32,1 м.д., 62,2 м.д., 66,6 м.д., 104,1 м.д., 152,4 м.д., 158,5 м.д. и 174,1 м.д.
В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута) и спектра порошковой дифракции рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа D безводного арипипразола.
Когда кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, кристаллы не проявляли гигроскопичность выше чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).
Пример 14 (Получение кристаллов типа Е безводного арипипразола)
Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученного в ссылочном примере 2, в количестве 40 граммов растворяют в 1000 мл ацетонитрила с нагреванием при 80°С. Этот раствор в ацетонитриле охлаждают приблизительно до 70°С выдерживанием его в течение приблизительно 10 минут и сохраняют при этой температуре в течение приблизительно 30 минут для осаждения затравочных кристаллов. Затем температуру указанного раствора медленно повышают до 75°С и выращивают кристаллы поддерживанием этой температуры в течение 1 часа. Затем раствор охлаждают до 10°С и выдерживают его в течение приблизительно 4 часов и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом полученные кристаллы подвергают сушке на воздухе в течение ночи, при этом получают 37,28 г (выход: 93,2%) кристаллов типа Е безводного арипипразола (чистота: 100%). Температура плавления этих кристаллов 145°С, кристаллы имеют форму бесцветных игл.
Кристаллы типа Е безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута), показанной на фигуре 18. В частности, он имеет эндотермический пик около 146,5°С.
Кристаллы типа Е безводного арипипразола, полученные выше, имеют lH ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ТМС), который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 19. В частности, они имеют характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Кристаллы типа Е безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 20. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° и 24,0°.
Кристаллы типа Е безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 21. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 и 774 см-1.
В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа Е безводного арипипразола.
Когда кристаллы типа Е безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, кристаллы не проявляют гигроскопичность выше чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).
Пример 15 (Получение кристаллов типа F безводного арипипразола)
Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, в количестве 140 граммов суспендируют в 980 мл ацетона и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 7,5 часа с перемешиванием. Затем суспензию фильтруют в горячих условиях и отделенные кристаллы подвергают сушке на воздухе в течение 16 часов при комнатной температуре, получая при этом 86,19 г (выход: 61,6%) кристаллов типа F безводного арипипразола (чистота: 100%). Кристаллы имеют форму бесцветных призм.
Кристаллы типа F безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута), показанного на фигуре 22. В частности, она имеет экзотермические пики около 137,5°С и около 149,8°С.
Кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, имеют 1Н ЯМР-спектр (ДМСО-d6 ТМС), который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 23. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 24. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° и 26,9°.
Кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 25. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 и 790 см-1.
В соответствии с данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа F безводного арипипразола.
Когда кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, кристаллы не проявляли гигроскопичность выше чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).
| Таблица 1 | ||
| Образец | Начальное содержание влаги (%) | Содержание влаги через 24 час (%) |
| Ссылочный пример 1 | 0,04 | 3,28 |
| Ссылочный пример 2 | 0,04 | 1,78 |
| Пример 2 | 0,04 | 0,04 |
| Пример 3 | 0,02 | 0,02 |
| Пример 4 | 0,02 | 0,02 |
| Пример 5 | 0,04 | 0,04 |
| Пример 6 | 0,04 | 0,04 |
| Пример 7 | 0,04 | 0,03 |
| Пример 8 | 0,04 | 0,03 |
| Пример 9 | 0,03 | 0,01 |
| Пример 10 | 0,05 | 0,05 |
| Пример 11 | 0,03 | 0,03 |
| Пример 12 | 0,04 | 0,03 |
| Пример 13 | 0,04 | 0,03 |
| Пример 14 | 0,06 | 0,09 |
| Пример 15 | 0,04 | 0,04 |
Пример 16
a) Кристаллы типа I безводного арипипразола (10 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в круглый лоток из нержавеющей стали (диаметр: 80 мм) и нагревают приблизительно до 170°С, чтобы полностью их расплавить. Когда этот расплавленный материал охлаждают, он отверждается с образованием прозрачного вещества бледно-коричневого цвета, твердое вещество отделяют от круглого лотка из нержавеющей стали, получая при этом 9,8 г (выход: 98%) безводный арипипразол в стекловидном состоянии. Полученный продукт в стекловидном состоянии характеризуется отсутствием значительного пика, наблюдаемого в порошковом спектре рентгеновских лучей (ср. фигуру 31).
В соответствии с термогравиметрическим/дифференциальным термическим анализом (скорость нагрева: 5°С/минуту), как показано на фигуре 30, наблюдали экзотермический пик кристаллов типа В безводного арипипразола около 86,5°С. В то время как эндотермический пик кристаллов типа В безводного арипипразола вследствие плавления наблюдали около 140,1°С.
b) Когда безводный арипипразол в стекловидном состоянии, полученный в примере 16-а), загружали в герметизированный сосуд и выдерживали при комнатной температуре в течение приблизительно 6 месяцев, то получали кристаллы типа G безводного арипипразола, имеющие белый цвет вместо исходного бледно-коричневого (25 г, выход: 100%). Точка плавления: от 138 до 139°С.
Кристаллы типа G безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/минута), показанной на фигуре 26, более определенно, она имеет эндотермический пик около 141,0°С и экзотермический пик около 122,7°С.
Кристаллы типа G безводного арипипразола, полученные, как указано выше, имеют 1H ЯМР-спектр, который по существу идентичен 1H ЯМР-спектру (ДМСО-d6, ТМС), показанному на фигуре 27. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н + ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Кристаллы типа G безводного арипипразола, полученные, как указано выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 28. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° и 25,8°.
Кристаллы типа G безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВr), показанному на фигуре 29. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 и 787 см-1.
Пример 17
a) Получение гранул 30 мг таблеток, содержащих кристаллы типа В безводного арипипразола, для дополнительной сушки
Кристаллы типа В безводного арипипразола (1500 г), лактозу (5700 г), кукурузный крахмал (1000 г) и кристаллическую целлюлозу (1000 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (Flow Coater Model FLO-5M; изготовлен FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA) и эти ингредиенты грануляции смешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 60°С и скоростью потока 3-4 м3/мин. Далее ингредиенты грануляции подвергают непрерывному псевдоожижению в таких же условиях и на них распыляют приблизительно 4000 г 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 85°С в течение приблизительно 20 минут. Полученные высушенные гранулы содержат 3,8% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4).
b) Высушенные гранулы (4 кг), полученные в примере 17-а), сортируют по размерам с использованием мельницы (FIORE F-0:, изготовлена TOKUJU CORPORATION).
Просеянные гранулы (3 кг) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (Flow Coater Model FLO-5M, изготовлена FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) и эти гранулирующиеся ингредиенты сушат при температуре воздуха у ввода 85°С и скорости потока воздуха 2 м3/мин в течение 2 часов. Полученные высушенные гранулы содержат 3,6% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4).
Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают, затем гранулы подают в таблетировочную машину (Rotary single tablet press, model VIGRO: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг.
с) Высушенные гранулы (3 кг), полученные в примере 17-а), загружают в вакуумную сушилку (vacuum granulating dryer model; VG-50: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и сушат при температуре рубашки 70°С, при пониженном давлении 5 торр степени вакуума в течение 1 часа. Полученные таким образом высушенные гранулы содержат 3,1% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4). Высушенные гранулы подвергают просеиванию пропусканием к ситу 850 мкм.
Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают с ними, затем гранулы подают в таблетировочную машину (Rotary single tablet press, model VIGRO: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг.
Пример 18
а) Получение 30 мг таблеток, содержащих кристаллы типа В безводного арипипразола
Безводный арипипразол (кристаллы типа В) (4500 г), лактозу (17100 г), кукурузный крахмал (3000 г) и кристаллическую целлюлозу (3000 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (NEW-MARUMERIZER Model: NQ-500, изготовлена FUJI PAWDAL CO., LTD.) и эти гранулирующиеся ингредиенты смешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут при температуре воздуха у ввода 70°С и скорости потока воздуха 10-15 м3/мин. Далее гранулирующиеся ингредиенты продолжают псевдоожижать в таких же условиях и на них распыляют приблизительно 12000 г 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 85°С в течение приблизительно 30 минут. Полученные высушенные гранулы содержат 3,6% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4). (Выход: 96%). Высушенные гранулы сортируют по размерам пропусканием в мельницу (FIOLE F-0: изготовлена TOKUJU CORPORATION).
Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают с ними, затем гранулы подают в таблетировочную машину (a Rotary single tablet press, VIGRO: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг.
b) Таблетки (5 кг), полученные в примере 18-а), загружают в вентиляторную сушилку (AQUA COATER AQT-48T, изготовленную FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) и сушат при температуре воздуха у ввода 90°С, скорости потока воздуха 2 м3/мин в течение 6 часов. Полученные высушенные гранулы содержат 3,3% воды (измерено способом в соответствии с ссылочным примером 4).
c) Высушенные таблетки (3 кг), полученные в примере 18-а), загружают в вакуумную сушилку (vacuum granulating dryer; VG-50: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и сушат при температуре рубашки 80°С, при пониженном давлении 5 торр степени вакуума в течение 4 часов. Полученные высушенные таблетки содержат 2,7% воды (измерено способом в соответствии со ссылочным примером 4).
Пример 19
a) Процедурами, подобными процедурам примера 18-а), здесь получают таблетки (содержащие кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2), причем каждая имеет массу 190 мг.
b) Таблетки сушат процедурами, подобными процедурам примера 18-b), за исключением того, что температура воздуха у ввода 100°С и сушат в течение 1 часа.
c) Таблетки сушат процедурами, подобными процедурам примера 18-b), за исключением того, что температура воздуха у ввода составляет 100°С и сушат в течение 3 часов.
Пример 20
Процедурами, подобными процедурам примера 18-а), здесь получают таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг, содержащие кристаллы типа С безводного арипипразола.
Пример 21
Процедурами, подобными процедурам примера 18-а), здесь получают таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг, содержащие кристаллы типа D безводного арипипразола.
Пример 22
а) Кристаллы гидрата арипипразола (156 г), полученные в ссылочном примере 3, лактозу (570 г), кукурузный крахмал (100 г) и кристаллическую целлюлозу (100 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: изготовлена FUJI POWDAL CO., LTD.) и эти гранулирующиеся ингредиенты смешивают при псевдоожижении в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 60°С, скоростью потока воздуха от 1,0 до 1,5 м3/мин и вращающимися дисками со скоростью вращения 400 об./мин. Далее гранулирующиеся ингредиенты продолжают псевдоожижать в таких же условиях и на них распыляют приблизительно 500 г 4% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Температуру воздуха у ввода повышают до 85°С и продукт сушат до тех пор, пока температура продукта не достигнет 46°С. Полученные высушенные гранулы просеивают пропусканием к ситу 850 мкм. Высушенные гранулы содержат 4,37% воды (измерено способом, соответствующим ссылочному примеру 4).
d) Высушенные гранулы (200 г), полученные в примере 22-а), загружают в сушилку с псевдоожиженным слоем (multiplex, MP-01: изготовлена POWREX CORPORATION) и сушат при температуре воздуха у ввода 85°С, скорости потока воздуха 0,5 м3/мин в течение 2 часов. Высушенные гранулы содержат 3,50% воды (измерено способом, соответствующим ссылочному примеру 4).
с) Высушенные гранулы (100 г), полученные в примере 22-а), загружают в вакуумную сушилку (vacuum granulating dryer LCV-232: изготовлена ТАВАI CO., LTD.) и сушат при температуре лотка 80°С, вакууме 760 мм Hg в течение 2 часов. Высушенные гранулы дополнительно сушат в аналогичных условиях в течение 6 часов. Высушенные гранулы содержат 3,17% воды (продукт, который сушили в течение 2 часов: измерение проводили способом, соответствующим ссылочному примеру 4). Дополнительно высушенные гранулы содержат 2,88% воды (продукт, который сушили в течение 6 часов: измерение проводили способом, соответствующим ссылочному примеру 4).
d) Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам, которые получили в примере 22-b), и смешивают с ними, затем смешанные гранулы подают в таблетировочную машину (Single type Tablet machine №. 2В:изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и таблетируют штампом, получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 191 мг.
e) Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам, которые получили в примере 22-с), и смешивают с ними, затем смешанные гранулы подают в таблетировочную машину (Single type Tablet machine №. 2В: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и таблетируют штампом, получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 191 мг.
Пример 23
a) С помощью процедур, подобных процедурам примера 17-а), получают высушенные гранулы, содержащие кристаллы типа I безводного арипипразола, такие как были получены в ссылочном примере 2.
b) Полученные гранулы сортируют по размерам просеиванием и сушат процедурами, подобными процедурам примера 17-b).
c) Полученные таким образом гранулы сушат процедурами, подобными процедурам примера 17-с).
Пример 24
а) Процедурами, подобными процедурам примера 18-а), получают таблетки, содержащие гидрат арипипразола, полученный в ссылочном примере 3, причем каждая имеет массу 190 мг.
b) Таблетки сушат процедурами, подобными процедурам примера 18-b), за исключением того, что температура воздуха на входе составляет 100°С и сушат в течение 1 часа.
с) Таблетки сушат процедурами, подобными процедурам примера 18-b), за исключением того, что температура воздуха на входе составляет 100°С и сушат в течение 3 часов.
Испытание на растворение
Каждую из таблеток фармацевтических твердых пероральных препаратов, полученных ранее, выдерживали соответственно в открытом пространстве при 25°С/60% RH в течение 6 месяцев и при 40°С/75% RH в течение 1 недели, затем их скорости растворения измеряли следующими способами. Скорости растворения, полученные после 60 минут растворения, показаны в таблицах 2 и 3. Скорости растворения после 60 минут с использованием таблеток, выдержанных в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 2 недель, показаны в таблицах 4 и 5. Скорости растворения после 60 минут с использованием таблеток, выдержанных в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 1 недели, показаны в таблице 6.
Оборудование для проведения испытания на растворимость: USP Модель: NTR-6100 (изготовлена TOYAMA SANGYO CO., LTD) Модель: DT-610 (изготовлена JASCO CORPORATION)
а) Способ испытания на растворимость 15 мг таблетки
Одну таблетку (содержащую 15 мг каждого из безводного арипипразола или гидрата арипипразола) испытывали с использованием 900 мл буферного раствора с уксусной кислотой (рН 5,0) (Примечание: 1) в качестве испытуемого раствора и посредством вращения лопастной мешалки при 100 об./мин по способу USP (United States Pharmacopeia) (Примечание: 2).
Испытуемые растворы, полученные соответственно через 10 минут, 20 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут после начала испытания, обозначали как Т10, Т20, Т30, Т45 и Т60.
С другой стороны, приблизительно 0,05 г стандартного образца арипипразола точно взвешивали, растворяли в этаноле (95%), чтобы получить точно 50 мл раствора в этаноле. Отбирали точно двадцать (20) мл этого раствора в этаноле и для получения точно 1000 мл стандартного раствора добавляли 0,01 моль/литр раствора реагента хлористоводородной кислоты (примечание: 3).
Испытуемые растворы и стандартный раствор подвергали фильтрованию соответственно с использованием фильтра, имеющего микропоры от 10 до 20 мкм в диаметрах, затем каждый из фильтратов вводили в спектрофотометр, установленный с ячейкой проточного типа (длина ячейки: 10 мм), для измерения поглощения при длине волны 249 нм и поглощения при длине волны 325 нм и определяли разность между поглощениями, обозначенными как At10, At20, At30, At45, At60 и As соответственно.
После измерений испытуемые растворы Т10, Т20, Т30 и Т45 помещали обратно в сосуды для испытаний соответственно. Далее, подобные процедуры проводили для других 5 образцов испытуемых растворов.
Скорость растворения (%), относящуюся к указанному
количеству арипипразола = количеству стандартного образца
арипипразола (мг) × At × As × 9/5 × 20/С
где At: At10, At20, At30, At45 или At60
As: стандартный раствор
С: указанное количество арипипразола (мг)
(Примечание:1) Воду добавляют к 1,97 г уксусной кислоты (100) и 9,15 г тригидрата ацетата натрия до получения 1000 мл раствора (0,1 моль/л).
(Примечание: 2) Способ лопастной мешалки
(Примечание:3) Воду добавляют к 100 мл 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты (примечание: 4) до получения 1000 мл раствора.
(Примечание:4) Воду добавляют к 0,9 мл хлористоводородной кислоты, чтобы получить 1000 мл раствора.
b) Способ испытания на растворимость 30 мг таблетки
Одну таблетку каждого из фармацевтических твердых пероральных препаратов (содержащую 30 мг каждого из безводного арипипразола или гидрата арипипразола) испытывали с использованием 900 мл буферного раствора с уксусной кислотой (рН 4,5) (примечание: 5) в качестве испытуемого раствора и испытание проводили перемешиванием лопастной мешалкой при 75 об./мин по способу USP (United States Pharmacopeia) (примечание: 6).
Испытуемые растворы, полученные соответственно через 10 минут, 20 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут после начала испытания, были обозначены как Т10, Т20, Т30, Т45 и Т60.
С другой стороны, взвешивали приблизительно 0,05 г стандартного образца арипипразола и растворяли в этаноле (95%), чтобы получить точно 50 мл раствора в этаноле. Отбирали точно двадцать (20) мл этого раствора в этаноле и получали точно 1000 мл стандартного раствора добавлением 0,01 моль/литр раствора реагента хлористоводородной кислоты (примечание: 7).
Испытуемые растворы и стандартный раствор подвергали фильтрованию соответственно с использованием фильтра, имеющего микропоры от 10 до 20 мкм в диаметрах, затем каждый из фильтратов вводили в спектрофотометр, установленный с ячейкой проточного типа (длина ячейки: 10 мм) и измеряли поглощение при длине волны 249 нм и поглощение при длине волны 325 нм и определяли разность между поглощениями, обозначенными как At10, At20, At30, At45, At60 и As соответственно.
После измерений испытуемые растворы Т10, Т20, Т30 и Т45 помещали обратно в сосуды для испытаний соответственно. Далее, подобные процедуры проводили для других 5 образцов испытуемых растворов.
Скорость растворения (%), относящуюся к указанному количеству арипипразола, = количеству стандартного образца арипипразола (мг) х At × As × 9/5 × 20/С
где At: At10, At20, At30, At45 или At60
As: стандартный раствор
С: указанное количество арипипразола (мг)
(Примечание:5) Воду добавляли к 1,91 г уксусной кислоты (100) и 2,99 г тригидрата ацетата натрия до получения 1000 мл раствора (0,05 моль/л).
(Примечание: 6) Способ лопастной мешалки
(Примечание:7) Воду добавляют к 100 мл 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты (примечание: 8) до получения 1000 мл раствора.
(Примечание:8) Воду добавляют к 0,9 мл хлористоводородной кислоты, чтобы получить 1000 мл раствора.
| Таблица 2 | ||||||
| Используемые образцы | Открытое пространство при 25°С/60% RH | Открытое пространство при 40°С/75% RH | ||||
| Начальное | Через 6 месяцев | Начальное | Через 1 неделю | |||
| Таблетка (15 мг) ссылочного примера 4 | 83,4% | 44,3% | 83,4% | 44,1% | ||
| Таблетка (15 мг) ссылочного примера 5 | 90,1% | 61,9% | 90,1% | 65,2% | ||
| Таблица 3 | ||||||
| Используемые образцы | Открытое пространство при 25°С/60% RH | Открытое пространство при 40°С/75% RH | ||||
| Начальное | Через 6 месяцев | Начальное | Через 1 неделю | |||
| Таблетка (30 мг) примера 18-а) | 96,7% | 77,1% | 96,7% | 75,9% | ||
| Таблетка (30 мг) примера 17-b) | 96,5% | 93,6% | 95,0% | 92,2% | ||
| Таблетка (30 мг) примера 17-с) | 97,0% | 96,3% | 94,7% | 94,8% | ||
| Таблетка (30 мг) ссылочного примера 18-b) | 97,2% | 95,3% | 97,2% | 97,8% | ||
| Таблетка (30 мг) ссылочного примера 18-с) | 97,8% | 96,3% | 97,8% | 96,9% | ||
| Таблица 4 | |||
| Использованные образцы | Начальная | Через 2 недели | |
| Образцы, использующие таблетку (30 мг) примера 19-а) | 89,8% | 66,9% | |
| Таблетка (30 мг) примера 19-b) | - | 79,8% | |
| Таблетка (30 мг) примера 19-с) | - | 85,9% | |
| Таблица 5 | |||
| Использованные образцы | Начальная | Через 2 недели | |
| Таблетка (30 мг) примера 18-а) | 94,8% | 94,7% | |
| Таблетка (30 мг) примера 20 | 93,7% | 93,1% | |
| Таблетка (30 мг) примера 21 | 94,8% | 90,9% | |
Примечание: Испытания на растворимость, приведенные в таблице 5, проводили аналогично процедурам в вышеуказанном "b) способе испытания на растворимость 30 мг таблетки, за исключением того, что использовали 900 мл буферного раствора с уксусной кислотой (рН 4,0) в качестве испытуемого раствора и перемешивание проводили лопастной мешалкой при 50 об./мин.
Как явно видно из данных, приведенных в таблице 2, по сравнению с 15 мг таблеткой, содержащей кристаллы обычного безводного арипипразола (ссылочный пример 4), 15 мг таблетка, содержащая кристаллы типа В безводного арипипразола (ссылочный пример 5), имела скорость растворения, которая поддерживает максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax) при рН 5,0 через 60 минут, даже если такую таблетку выдерживали в открытом пространстве при 25°С/60% RH в течение 6 месяцев и в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 1 недели.
Как явно видно из данных, приведенных в таблице 3, даже если 30 мг таблетки (примеры 17-b) и 17-с)), полученные из дважды высушенных гранул кристаллов типа В безводного арипипразола, и 30 мг таблетки (примеры 18-b) и 18-с)), полученные из дополнительно высушенного фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы типа В безводного арипипразола, выдерживали в открытом пространстве при 25°С/60% RH в течение 6 месяцев или 40°С/75% RH в течение 1 недели, скорости растворения этих таблеток, полученные через 60 минут после начала испытания при рН 4,5, значительно не снижались.
Как явно видно из данных, приведенных в таблице 4, когда 30 мг таблетки (примеры 19-а), 19-b) и 19-с)), содержащие кристаллы обычного безводного арипипразола, далее сушили и выдерживали в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 2 недель, то скорости растворения таблеток, полученные через 60 минут после испытания при рН 4,5, были скоростями растворения, которые сохраняли максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax).
Как явно видно из данных, приведенных в таблице 5, когда 30 мг таблетка (пример 18-а)), содержащая кристаллы типа В безводного арипипразола, 30 мг таблетка (пример 20), содержащая кристаллы типа С безводного арипипразола, и 30 мг таблетка (пример 21), содержащая кристаллы типа D безводного арипипразола, выдерживали при 40°С/75% RH в течение 2 недель, то скорости растворения таблеток, полученные через 60 минут после испытания при рН 4,0, существенно не снижались.
Как явно видно из данных, приведенных в таблице 6, когда 30 мг таблетку (примеры 22-d и 22-е)), полученные из гранул обычного гидрата арипипразола, дважды сушили и выдерживали при 40°С/75% RH в течение 1 недели, то скорости растворения таблеток, полученных через 60 минут после испытания при рН 4,5, были скоростями растворения, которые сохраняли максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax).
| Препарат 1 образца | |
| Кристаллы В безводного арипипразола | 5 мг |
| Крахмал | 131 мг |
| Стеарат магния | 4 мг |
| Лактоза | 60 мг |
| Всего | 200 мг |
Таблетки, содержащие вышеуказанные ингредиенты в каждой таблетке, получали способами изготовления готовой препаративной формы, известными специалисту в области изготовления фармацевтической готовой препаративной формы.
| Препарат 2 образца | |
| Кристаллы С безводного арипипразола | 5 мг |
| Крахмал | 131 мг |
| Стеарат магния | 4 мг |
| Лактоза | 60 мг |
| Всего | 200 мг |
В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.
| Препарат 3 образца | |
| Кристаллы D безводного арипипразола | 5 мг |
| Крахмал | 131 мг |
| Стеарат магния | 4 мг |
| Лактоза | 60 мг |
| Всего | 200 мг |
В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.
| Препарат 4 образца | |
| Кристаллы Е безводного арипипразола | 5 мг |
| Крахмал | 131 мг |
| Стеарат магния | 4 мг |
| Лактоза | 60 мг |
| Всего | 200 мг |
В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.
| Препарат 5 образца | |
| Кристаллы F безводного арипипразола | 5 мг |
| Крахмал | 131 мг |
| Стеарат магния | 4 мг |
| Лактоза | 60 мг |
| Всего | 200 мг |
В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.
| Препарат 6 образца | |
| Кристаллы G безводного арипипразола | 5 мг |
| Крахмал | 131 мг |
| Стеарат магния | 4 мг |
| Лактоза | 60 мг |
| Всего | 200 мг |
В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.
Пример готовой препаративной формы
В следующих примерах использовали арипипразоловое лекарственное вещество, полученное сначала размалыванием или пульверизацией обычного гидрата арипипразола и затем нагреванием его с образованием безводной формы (кристаллов В безводного арипипразола).
Пример 1 готовой препаративной формы
Быстро плавящиеся таблетки получали следующим образом:
Интрагрануляция:
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Ксилит (300) ксилисорб | 26 | 52 |
| Авицел® РН 102 | 12 | 24 |
| Силикат кальция | 43,35 | 86,7 |
| Кросповидон | 3 | 6 |
| Аморфный диоксид кремния | 2 | 4 |
| Аспартам | 2 | 4 |
| Отдушка с запахом черешни | 0,15 | 0,3 |
| Винная кислота | 2 | 4 |
| Ацесульфам К | 2 | 4 |
| Стеарат магния | 0,25 | 1,5 |
| Общая масса | 92,75 | 185,5 |
Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали при давлении 30-35 кг/см2 в промышленном уплотнителе, снабженном таким отверстием, чтобы компакты из него были в форме лент. Ленты пропускали через сито 30 меш (600 микрон) для образования стабильных гранул приблизительно от 150 до 400 микрон.
Ингредиенты экстрагрануляции:
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Продукт интрагрануляции | 92,75 | 185,5 |
| Авицел® РН 200 | 3 | 6 |
| Кросповидон | 4 | 8 |
| Стеарат магния | 0,25 | 0,5 |
| Общая масса | 100 | 200 |
Продукт интрагрануляции помещали в смеситель и к нему добавляли Авицел® РН 200 и кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,3 кП (3,5 SCU) и дезинтегрировались за 30 секунд в 5 мл воды. Конечная смесь демонстрировала превосходную сыпучесть и была лишена других проблем, таких как ломка, закупорка и слипание. Было обнаружено, что использование Авицела® РН 102 для интрагрануляции и Авицела® РН 200 в качестве ингредиента экстрагрануляции повышает качество образовавшихся таблеток.
Пример 2 готовой препаративной формы
Быстро плавящиеся таблетки, содержащие комбинацию двух видов силиката кальция, получали следующим образом:
Интрагрануляция:
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Ксилит (300) ксилисорб | 26 | 52 |
| Авицел® РН 102 | 12 | 24 |
| Силикат кальция (кристаллический, альфа-триклинический) | 33,35 | 66,7 |
| Хуберсорб 600 NF (аморфный силикат кальция) | 10 | 20 |
| Кросповидон | 3 | 6 |
| Аморфный диоксид кремния | 2 | 4 |
| Аспартам | 2 | 4 |
| Отдушка с запахом черешни | 0,15 | 0,3 |
| Винная кислота | 2 | 4 |
| Ацесульфам К | 2 | 4 |
| Стеарат магния | 0,25 | 0,5 |
| Общая масса | 92,75 | 185,5 |
Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали и просеивали с образованием стабильных гранул в соответствии с процедурой примера 1 готовой препаративной формы.
Ингредиенты экстрагрануляции:
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Продукт интрагрануляции | 92,75 | 185,5 |
| Авицел® РН 200 | 3 | 6 |
| Кросповидон | 4 | 8 |
| Стеарат магния | 0,25 | 0,5 |
| Общая масса | 100 | 200 |
Продукт интрагрануляции помещали в смеситель, к нему добавляли Авицел® РН 200 и кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,0 кП (3,1 SCU) и дезинтегрировались за 10 секунд в 5 мл воды.
Пример 3 готовой препаративной формы
Быстро плавящиеся таблетки, содержащие арипипразол, противошизофреническое лекарственное средство, получали следующим образом:
Интрагрануляция:
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Арипипразол | 15 | 30 |
| Ксилит (300) ксилисорб | 25 | 50 |
| Авицел® РН 102 | 6 | 12 |
| Силикат кальция | 37 | 74 |
| Кросповидон | 3 | 6 |
| Аморфный диоксид кремния | 2 | 4 |
| Аспартам | 2 | 4 |
| Отдушка с запахом черешни | 0,15 | 0,3 |
| Винная кислота | 2 | 4 |
| Ацесульфам К | 2 | 4 |
| Стеарат магния | 0,25 | 0,5 |
| Общая масса | 94,4 | 188,8 |
Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали и просеивали с образованием стабильных гранул в соответствии с процедурой примера 1 готовой препаративной формы.
Ингредиенты экстрагрануляции:
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Продукт интрагрануляции | 94,4 | 188,8 |
| Авицел® РН 200 | 1.1 | 2,2 |
| Кросповидон | 4 | 8 |
| Стеарат магния | 1,5 | 1 |
| Общая масса | 100 | 200 |
Продукт интрагрануляции помещали в смеситель, к нему добавляли Авицел® РН 200 и кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,0 кП (3,1 SCU) и дезинтегрировались за 10 секунд в 5 мл воды.
Пример 4 готовой препаративной формы
Быстро плавящиеся таблетки, содержащие арипипразол, получали следующим образом:
Интрагрануляция:
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Арипипразол | 0,5 | 1 |
| Ксилит (300) ксилисорб | 27 | 54 |
| Авицел® РН 102 | 12 | 24 |
| Силикат кальция | 42 | 84 |
| Кросповидон | 3 | 6 |
| Аморфный диоксид кремния | 2 | 4 |
| Аспартам | 2 | 4 |
| Отдушка с запахом черешни | 0,15 | 0,3 |
| Винная кислота | 2 | 4 |
| Ацесульфам К | 2 | 4 |
| Стеарат магния | 0,25 | 0,5 |
| Общая масса | 92,9 | 185,8 |
Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали и просеивали с образованием стабильных гранул в соответствии с процедурой примера 1 готовой препаративной формы.
| Ингредиенты экстрагрануляции: | ||
| Ингредиент | Процент, мас./мас. | мг на таблетку |
| Продукт интрагрануляции | 92,9 | 185,8 |
| Авицел® РН 200 | 2,6 | 5,2 |
| Кросповидон | 4 | 8 |
| Стеарат магния | 0,5 | 1 |
| Общая масса | 100 | 200 |
Продукт интрагрануляции помещали в смеситель, к нему добавляли Авицел® РН 200 и кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,3 кП (3,5 SCU) и дезинтегрировались за 10 секунд в 5 мл воды.
Claims (60)
1. Гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет
спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°;
характерные инфракрасные полосы поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на ИК-спектре (КВг) ;
слабый эндотермический пик при 71°С и не резкий эндотермический пик в интервале 60-120°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин), и
средний размер частиц 50 мкм или меньше.
2. Гидрат А арипипразола по п.1, где указанный гидрат имеет диапазон средних размеров частиц от 36 до 14 мкм.
3. Способ получения гидрата А арипипразола, где указанный способ включает размалывание обычного гидрата арипипразола до среднего размера частиц 50 мкм или меньше.
4. Способ по п.3, где указанное размалывание проводят в установке для тончайшего измельчения с использованием скорости вращения основной оси 5000-15000 об/мин, скорости вращения сырья 10-30 об/мин и размера отверстий сита 1-5 мм.
5. Гидрат А арипипразола, полученный способом по п.3, включающим размалывание обычного гидрата арипипразола до среднего размера частиц 50 мкм или меньше.
6. Гидрат А по п.5, где указанное размалывание проводят в установке для тончайшего измельчения с использованием скорости вращения основной оси 5000-15000 об/мин, скорости вращения сырья 10-30 об/мин и размера отверстий сита 1-5 мм.
7. Кристаллы В безводного арипипразола, которые имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°;
характерные инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре (KBr) ;
эндотермический пик при 141,5°С в термогравиметрическом/ дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева: 5°С/мин) ;
эндотермический пик при 140,7° в дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 5°С/мин).
8. Кристаллы В безводного арипипразола по п.7, имеющие низкую гигроскопичность, характеризующуюся содержанием влаги 0,40% или меньше после помещения лекарственного средства кристаллов В на 24 ч в эксикатор, в котором поддерживают температуру 60°С и уровень влажности 100%.
9. Кристаллы В безводного арипипразола по п.8, имеющие низкую гигроскопичность, характеризующуюся содержанием влаги 0,10% или меньше после помещения лекарственного средства кристаллов В на 24 ч в эксикатор, в котором поддерживают температуру 60°С и уровень влажности 100%.
10. Кристаллы В безводного арипипразола по п.7, где указанные кристаллы имеют средний размер частиц 50 мкм или меньше.
11. Кристаллы В безводного арипипразола по п.10, где указанные кристаллы имеют средний размер частиц 30 мкм или меньше.
12. Кристаллы В безводного арипипразола по п.7 где указанные кристаллы В по существу не будут превращаться в водную форму арипипразола при сохранении должным образом при относительной влажности (RH) 60% и при температуре 25°С, даже в течение длительного периода не менее чем 4 года.
13. Способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола по любому из п.1 или 2.
14. Способ получения кристаллов В безводного арипипразола по п.13, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 90-125°С в течение 3-50 ч.
15. Способ получения кристаллов В безводного арипипразола по п.13, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 100°С в течение 18 ч.
16. Способ получения кристаллов В безводного арипипразола по п.13, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 100°С в течение 24 ч.
17. Способ получения кристаллов В безводного арипипразола по п.13, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 120°С в течение 3 ч.
18. Способ получения кристаллов В безводного арипипразола по п.13, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола в течение 18 ч при 100°С с последующим дополнительным нагреванием в течение 3 ч при 120°С.
19. Кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, полученные способом, включающим нагревание гидрата А арипипразола по любому из п.1 или 2 в течение 18 ч при 100°С с последующим дополнительным нагреванием в течение 3 ч при 120°С.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
21. Фармацевтическая композиция по п.20 в форме твердой пероральной таблетки.
22. Фармацевтическая композиция по п.20 в форме пероральной быстро плавящейся таблетки.
23. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы В безводного арипипразола, определенные в п.8, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, посредством влажной грануляции смеси порошка кристаллов В безводного арипипразола и носителей, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола, определенного в п.1.
24. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы В безводного арипипразола, определенные в п.8, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, посредством влажной грануляции смеси порошка кристаллов В безводного арипипразола и носителей, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола, определенного в п.1, при 90-125°С в течение 3-50 ч.
25. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы В безводного арипипразола, определенные в п.9, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, посредством влажной грануляции смеси порошка кристаллов В безводного арипипразола и носителей, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола, определенного в п.1.
26. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы В безводного арипипразола, определенные в п.9, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, посредством влажной грануляции смеси порошка кристаллов В безводного арипипразола и носителей, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола, определенного в п.1, при 90-125°С в течение 3-50 ч.
27. Кристаллы В безводного арипипразола по п.7, где указанные кристаллы В по существу не будут превращаться в водную форму арипипразола при хранении должным образом при относительной влажности (RH) 60% и при температуре 25°С, даже в течение длительного периода не менее чем 1 год.
28. Кристаллы В безводного арипипразола по п.7, где указанные кристаллы В по существу не будут превращаться в водную форму арипипразола при хранении должным образом при относительной влажности (RH) 75% и при температуре 40°С, даже в течение длительного периода не менее чем 0,5 года.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы В безводного арипипразола по п.27 или 28 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
30. Фармацевтическая композиция по п.29 в форме твердой пероральной таблетки.
31. Фармацевтическая композиция по п.29 в форме пероральной быстро плавящейся таблетки.
32. Способ лечения нарушения центральной нервной системы, включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
33. Способ лечения шизофрении, включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28,
34. Способ лечения биполярного нарушения, включающий
введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
35. Способ лечения трудноизлечимой (резистентной к лекарственным средствам, хронической) шизофрении со снижением умственной деятельности или трудноизлечимой (резистентной к лекарственным средствам, хронической) шизофрении без снижения умственной деятельности, включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
36. Способ лечения аутизма, синдрома Дауна или нарушения типа гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
37. Способ лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
38. Способ лечения панического состояния, навязчивого компульсивного нарушения (OCD), нарушений сна, нарушения половой функции, алкогольной и лекарственной зависимости, рвоты, укачивания, ожирения, мигрени или снижения умственной деятельности, включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
39. Способ лечения тревоги, депрессии или мании, включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
40. Способ лечения или профилактики шизофрении или симптомов, связанных с шизофренией, включающий введение кристаллов В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28.
41. Лекарственное средство для лечения шизофрении или симптомов, связанных с шизофренией, которое включает кристаллы В безводного арипипразола по пп.7-12, 27-28 в количестве, эффективном для лечения шизофрении или ее симптомов, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
42. Лекарственное средство по п.41, которое содержится в торговой упаковке, имеющей инструкции о том, что лекарственное средство можно использовать для лечения шизофрении или ее симптомов.
43. Способ получения гранул кристаллов В безводного арипипразола по п.8, отличающийся тем, что он включает влажную грануляцию кристаллов В безводного арипипразола, определенных в п.8, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и затем снова сушку просеянных гранул при 70-100°С.
44. Способ получения гранул кристаллов В безводного арипипразола по п.9, отличающийся тем, что он включает влажную грануляцию кристаллов В безводного арипипразола, определенных в п.9, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и затем снова сушку просеянных гранул при 70-100°С.
45. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, отличающийся тем, что он включает сушку фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы В безводного арипипразола, определенные в п.8, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.
46. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, отличающийся тем, что он включает сушку фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы В безводного арипипразола, указанные в п.9, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.
47. Фармацевтический твердый пероральный препарат, включающий кристаллы В безводного арипипразола, определенные в п.8, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.
48. Фармацевтический твердый пероральный препарат, включающий кристаллы В безводного арипипразола, определенные в п.9, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.
49. Способ получения гранул, содержащих кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что включает влажную грануляцию обычных кристаллов безводного арипипразола, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и затем снова сушку просеянных гранул при 70-100°.
50. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что включает сушку фармацевтического твердого перорального препарата, включающего обычные кристаллы безводного арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.
51. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что он имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.
52. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что он получен способом по п.49, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.
53. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что он получен способом по п.50, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.
54. Способ получения гранул, содержащих кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что он включает влажную грануляцию обычных кристаллов гидрата арипипразола, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и затем снова сушку просеянных гранул при 70-100°С.
55. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что он включает сушку фармацевтического твердого перорального препарата, включающего обычные кристаллы гидрата арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.
56. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что он получен способом по п.54, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.
57. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы В безводного арипипразола по любому из пп.7-12, 27 и 28, отличающийся тем, что он получен способом по п.55, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.
Приоритет по пунктам:
25.09.2001 по пп.1, 3-8, 13-26;
27.03.2002 по пп.2, 9-12, 27-42;
25.09.2002 по пп.43-57.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-290645 | 2001-09-25 | ||
| JP2001290645 | 2001-09-25 | ||
| JP2001-348276 | 2001-11-14 | ||
| CA 2379005 CA2379005A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-03-27 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| CA2379005 | 2002-03-27 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004126636/04A Division RU2279429C2 (ru) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003101334A RU2003101334A (ru) | 2004-05-10 |
| RU2259366C2 true RU2259366C2 (ru) | 2005-08-27 |
Family
ID=35846848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003101334/15A RU2259366C2 (ru) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2259366C2 (ru) |
| UA (1) | UA80802C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2555760C2 (ru) * | 2009-09-11 | 2015-07-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Терапевтический агент против хронической боли |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0500683A3 (en) * | 2005-07-14 | 2009-03-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4803203A (en) * | 1986-11-05 | 1989-02-07 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| US4828840A (en) * | 1986-07-17 | 1989-05-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Sustained-release formulation and production thereof |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
-
2002
- 2002-09-25 UA UA2003010503A patent/UA80802C2/xx unknown
- 2002-09-25 RU RU2003101334/15A patent/RU2259366C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4828840A (en) * | 1986-07-17 | 1989-05-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Sustained-release formulation and production thereof |
| US4803203A (en) * | 1986-11-05 | 1989-02-07 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2555760C2 (ru) * | 2009-09-11 | 2015-07-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Терапевтический агент против хронической боли |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA80802C2 (en) | 2007-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210395204A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
| AU2002334413A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
| RU2279429C2 (ru) | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения | |
| RU2259366C2 (ru) | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения | |
| US8703772B2 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |