[go: up one dir, main page]

RU2255775C1 - Способ лечения болезни паркинсона - Google Patents

Способ лечения болезни паркинсона Download PDF

Info

Publication number
RU2255775C1
RU2255775C1 RU2003137107/14A RU2003137107A RU2255775C1 RU 2255775 C1 RU2255775 C1 RU 2255775C1 RU 2003137107/14 A RU2003137107/14 A RU 2003137107/14A RU 2003137107 A RU2003137107 A RU 2003137107A RU 2255775 C1 RU2255775 C1 RU 2255775C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mao
blood
norm
disease
patients
Prior art date
Application number
RU2003137107/14A
Other languages
English (en)
Inventor
В.В. Полещук (RU)
В.В. Полещук
Т.В. Витрещак (RU)
Т.В. Витрещак
Л.В. Комелькова (RU)
Л.В. Комелькова
В.В. Михайлов (RU)
В.В. Михайлов
И.Г. Жирнова (RU)
И.Г. Жирнова
И.А. Иванова-Смоленска (RU)
И.А. Иванова-Смоленская
И.В. Ганнушкина (RU)
И.В. Ганнушкина
М.А. Пирадов (RU)
М.А. Пирадов
Original Assignee
Государственное учреждение научно-исследовательский институт неврологии Российской академии медицинских наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное учреждение научно-исследовательский институт неврологии Российской академии медицинских наук filed Critical Государственное учреждение научно-исследовательский институт неврологии Российской академии медицинских наук
Priority to RU2003137107/14A priority Critical patent/RU2255775C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2255775C1 publication Critical patent/RU2255775C1/ru

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении заболеваний головного мозга, таких как болезнь Паркинсона. Измеряют биохимические и иммунологические показатели крови больного, а именно показатели активности тромбоцитов МАО-В, показатели активности эритроцитов Cu/Zn - СОД, уровень в плазме крови нейромедиаторов глутамата и таурина и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови. Для воздействия лазерным облучением выбирают больных со всеми, несколькими или одним из показателей в приведенных ниже пределах: МАО - В от 90 до 250 нмоль/мг или МАО - В от 0 до 47 нмоль/мг при норме 73+7 н моль /мг, Cu/Zn - СОД от 1,2 до 2,5 ед/мг или Cu/Zn - СОД от 0 до 0,8 ед/мг при норме 1,05±0,05 ед/мг, мелкомолекулярные фракции ЦИК от 100 до 300 усл.ед. при норме 80±5,0 усл.ед., среднемолекулярные фракции ЦИК от 48 до 150 усл.ед. при норме 39±2 усл.ед., нарушенное соотношение уровней глутамата и таурина. Воздействие производят внутривенно с помощью световода мощностью на его конце 1 мВт и длиной волны 632,8 нм ежедневно в течение 5 дней, каждый сеанс проводят 20 минут, далее продолжают лекарственную терапию без лазерного воздействия, повторяя курс лазерного облучения через год. Способ позволяет повысить качество лечения болезни Паркинсона за счет стимуляции системы антирадикальной защиты тканей, повышения защитных резервов организма и коррекции нарушений иммунитета.

Description

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении заболеваний головного мозга, таких как болезнь Паркинсона.
По данным разных исследователей, распространение болезни Паркинсона колеблется от 65 до 187 случаев и в среднем составляет 100 случаев на 100 000 человек.
Основным способом лечения болезни Паркинсона на сегодняшний день является заместительная терапия с использованием ДОФА-содержащих лекарственных препаратов. Однако при длительном применении она приводит к различным осложнениям (Крыжановский Г.Н. с соавт. Болезнь Паркинсона. М.: Медицина 2002).
Во многих случаях эффективность лечения заболеваний головного мозга повышается за счет лазеротерапии.
Известен способ лечения очаговых поражений головного мозга при тяжелой черепно-мозговой травме путем воздействия лазерного облучения (Патент РФ №2194549, кл. А 61 N 5/067, 1999 г.) В зоне наибольшего поражения мозгового вещества устанавливается катетер, через который в послеоперационный период проводят облучение лазерным лучом с длиной волны 0,63 мкм, мощностью 5 мВт в течение 5 минут на протяжении 2-5 дней. Способ позволяет добиться регресса неврологической симптоматики и повысить уровень сознания больного.
Известен также способ лазерной терапии черепно-мозговой травмы контактным воздействием низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 0,89 мкм на сонные артерии с двух сторон ежедневно в течение 10 дней по 1-3 минуты на каждую (Патент РФ №2207172, кл. А 61 N 5/067, 2002).
Известен также способ коррекции лечения нервно-психических расстройств путем лазеротерапии. А именно, изучено влияние эндоваскулярной лазеротерапии и антиоксидантов на клинико-иммунологические показатели и энергетический обмен у больных шизофренией (Кутько И.И. и соавт. Влияние эндоваскулярной лазеротерапии на клинико-иммунологические поркозатели у больных шизофренией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, т.96, №2 1996, с.34-36).
Наиболее близким к изобретению является способ повышения эффективности лечения болезни Паркинсона, заключающийся в воздействии наряду с лекарственной терапией лазерным излучением низкой интенсивности на кровь больного (Рассохин В.Ф. Лазерная терапия в неврологии. Киев: Наукова Думка, 2001, с.27). Согласно данному способу, рекомендуется наряду с фармакотерапией использование контактного способа инфракрасной лазерной терапии на кровь больного при плотности мощности излучения 1 - 1,5 мВт с длиной волны 0,89 и 1,3 мкм. Сеансы проводятся в первый месяц - 1 раз в 2-3 дня, а затем - в течение курса лечения лекарственными препаратами - через день 15-20 раз.
Однако поскольку в указанном способе используются длины волн инфракрасного спектра, это не позволяет влиять на металлосодержащие ферменты антиоксидантной защиты, такие как СОД, каталаза, и следовательно, делает невозможным корригирование процессов окислительного стресса в организме. Кроме того, не дает возможности дифференцированно подходить к лечению этой болезни.
Технический результат изобретения - повышение качества лечения болезни Паркинсона за счет стимуляции системы антирадикальной защиты тканей, повышение защитных резервов организма и коррекции нарушений иммунитета.
Этот результат достигается тем, что лазерному облучению подвергают только тех больных, у которых все, несколько или один из биохимических и иммунологических показателей крови лежат в приведенных ниже пределах:
МАО - В от 90 до 250 нмоль/мг или
МАО - В от 0 до 47 нмоль/мг (при норме 73±7 н моль/мг),
Cu/Zn - СОД от 1,2 до 2,5 ед/мг или
Cu/Zn - СОД от 0 до 0,8 ед/мг (при норме 1,05±0,05 ед/мг),
мелкомолекулярные фракции ЦИК от 100 до 300 усл.ед. (при норме 80±5,0 усл.ед.),
среднемолекулярные фракции ЦИК от 48 до 150 усл.ед. (при норме 39±2 усл.ед.),
уровень нейромедиаторов глутамата и таурина в плазме крови не связан уравнением y=(0,9х+30)±15 мкмоль/л,
где х - количество глутамина в плазме крови, мкмоль/л,
y - количество таурина в плазме крови, мкмоль/л.
Причем воздействуют излучением низкой интенсивности внутривенно с помощью световода с мощностью на его конце 1 мВт и длиной волны 632,8 нм ежедневно в течение 5 дней, каждый сеанс проводят 20 минут, далее продолжают лекарственную терапию без лазерного воздействия, повторяя курс лазеротерапии через год.
В основе болезни Паркинсона лежат нарушения обмена медиаторов. Основным морфологическим субстратом заболевания является дофаминергическая система черной субстанции мозга, в которой глутамат и аспартат играют роль возбуждающих нейромедиаторов. Нарушение их метаболизма при болезни Паркинсона является одной из причин окислительного стресса, развитие которого выражается как в дисбалансе между прооксидантными и антиоксидантными системами организма, так и в изменении содержания возбуждающих и тормозных нейромедиаторных аминокислот в мозге и, возможно, в других тканях организма.
Нарушение обмена дофамина сопровождается изменением активности моноаминоксидазы В (МАО-В). Катализируя реакцию окислительного дезаминирования, МАО-В не только инактивирует биогенные амины, но и способствует образованию высокореакционных соединений - альдегидов, аммиака и перекиси водорода. В организме перекись водорода служит, в свою очередь, источником более опасных кислородных радикалов - гидроксилрадикала и суперооксида, а это приводит к инициации окислительного стресса в тканях.
Исходя из этого в изобретении предложено исследование биохимических параметров крови больных и подбор больных для лечения в зависимости от показателей антиоксидантной защиты.
Таким образом, в патогенезе болезни Паркинсона существенную роль играют нарушения в системе антирадикальной защиты. МАО-В, СОД, каталаза являются металлосодержащими ферментами, способными поглощать когерентное монохроматическое излучение при длине волны 632,8 нм.
При болезни Паркинсона имеет место повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, в результате чего в крови больных могут накапливаться циркулирующие иммунные комплексы (ИК) антиген - антителокомплемент. Эти комплексы могут проявлять токсическое действие, наиболее выраженное у средне- и низкомолекулярных фракций. По этой причине измерение уровня ИК имеет большое прогностическое значение для выбора тактики лечебных мероприятий и ведения больного, результатов исследования. К этому решению привели результаты измерения активности тромбоцитарной моноаминооксидазы В (МАО - В) как фермента, непосредственно участвующего в метаболизме дофамина, эритроцитарных Cu/Zn - супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы - важнейших ферментов антиоксидантной защиты, возбуждающих и тормозных нейромедиаторов крови глутамата и таурина, а также показателей гуморального иммунитета - циркулирующих ИК высоко- и среднемолекулярных фракций.
Лазерное облучение использовано в предлагаемом изобретении как средство стимуляции системы антиоксидантной защиты организма, а также экстракорпоральной индукции клеток - регуляторов иммуногенеза. Положительный клинический эффект лазеротерапии связан с модулирующим влиянием ГНЛ на механизмы, управляющими взаимодействиями между неферментативными (таурин) и ферментативными (СОД) факторами антиоксидантной защиты тканей и факторами гуморального иммунитета. Кроме того, он является следствием улучшения микроциркуляции крови, а также снятия либо уменьшения иммунодефицитных проявлений.
Причем на основании клинических исследований установлено, что лучший эффект лечения лазерным облучением был у больных, которые длительно принимали ДОФА-препараты и у которых снижена чувствительность к базовой противопаркинсонической терапии и, как следствие, имеют место ятрогенные осложнения от проводимой терапии. Поэтому заявленный способ применяют для больных, у которых показатели МАО-В, Cu/Zn-СОД являются либо повышенными, либо пониженными, повышен уровень ИК, а также тех, у которых нарушено соотношение глутамат/таурин вследствие истощения защитных резервов организма.
Больным с показателями, лежащими в описанных пределах, проводят сеансы лазеротерапии, не прекращая лекарственной терапии, в режимах и в сроки согласно заявляемому способу. После лечения эти показатели возвращаются к норме, что подтверждает эффективность лечения данным способом.
ПРИМЕР РЕАЛИЗАЦИИ СПОСОБА.
Использована методика внутривенной лазеротерапии с применением Не-Ne оптического генератора АЛОК - 1 с длиной волны 632,8 нм и мощностью на конце световода 1 мВт (плотность мощности - 0,5 Вт/см)
Внутривенное облучение крови проводилось для достижения лучшего эффекта воздействия на клетки крови по сравнению с накожным облучением.
Длина волны 632,8 нм выбрана в данном способе потому, что при ней обладают поглощением металлоферменты - каталаза, Cu/Zn -супероксиддисмутаза.
Использовался одноразовый световод, который вводился в кубитальную вену.
Мощность единовременного воздействия была подобрана из необходимости исключения побочных реакций (например, гемолиза, цитолиза и др.) на фоне лекарственной терапии (Гончарова Л.Л. с соавт. Международные медицинские обзоры. Т.2, №1, с.15-19, 1994).
Исходя из этих же соображений было рекомендовано в предлагаемом способе и количество сеансов - 5 по 20 минут.
Больные наблюдались спустя 6-9-12 месяцев после лечения предлагаемым способом: обострения болезни не наблюдалось.
Было исследовано 70 человек с болезнью Паркинсона.
Результаты биохимических исследований позволили выявить гетерогенность БП по активности МАО В и Cu/Zn-СОД. Обследованные пациенты разделились на две группы: первая - с достоверно повышенной (40 человек) и вторая - пониженной (30 человек) активностью обоих ферментов (средняя величина активности МАО В у пациентов 1 группы составляла 120 нмоль БА/мг белка в час, 2 группы - 46 120 нмоль БА/мг белка в час; активность Cu/Zn-СОД - 1,34 и 0,78 ед/мг Hb соответственно). Группа пациентов с пониженной активностью указанных ферментов характеризовалась более легкой формой заболевания, а с повышенной активностью - более длительным и тяжелым течением болезни. У пациентов обеих групп обнаружена тенденция к понижению каталазы относительно группы контроля.
Анализ содержания в крови пациентов нейромедиаторных аминокислот показал, что для пациентов 2 группы характерно повышенное содержание глутамата и таурина, причем между этими параметрами обнаруживается положительная корреляция. Исходя из известных фактов участия таурина в регуляции активности глутаматных рецепторов мы можем рассматривать этот фактор как один из элементов адаптационного ответа. Следовательно, на начальных стадиях развития БП компенсаторные резервы организма еще не истощены, что и выражается, в частности, в повышении количества таурина в плазме крови. У пациентов 1 группы уровень таурина слегка понижен и при этом отсутствует корреляция между таурином и глутаматом.
Корреляционный анализ изучаемых клинико-биохимических параметров обнаружил у пациентов 1 группы прямую связь между тяжестью заболевания, суммарной дозой ДОФА-препаратов, принятых за время лечения, и активностью МАО В.
Таким образом, активность МАО В и Cu/Zn-СОД форменных элементов периферической крови, а также уровень глутамата и таурина плазмы крови являются важными характеристиками развития БП, достаточно адекватно отражающими процессы, протекающие в мозге.
После проведения пациентам курса лазеротерапии мы обнаружили изменения в сторону к нормализации активности МАО В и Cu/Zn-СОД у пациентов обеих групп - в 1 группе эти параметры достоверно понижались, а во 2 - повышались, приближаясь к норме. Изменения каталазы после лечения лазером также были направлены в сторону нормализации. После лазеротерапии у пациентов 1 группы наблюдалось повышение уровня таурина, что приводило к нормализации соотношения глутамат/таурин. По нашему мнению, это свидетельствует о стимуляции лазером адаптационной системы организма. Неврологический дефицит у больных обеих групп на фоне проводимого лечения лазером достоверно уменьшался. У больных с тяжелой стадией БП отмечается более выраженный клинический эффект лазеротерапии с положительной корреляцией между неврологическим дефицитом и эффективностью лечения. Действие лазера на неврологический дефицит пациента было тем эффективнее, чем в более позднем возрасте проявлялось заболевание.
Обнаруженная нами биохимическая гетерогенность болезни Паркинсона прослеживается и на примере некоторых иммунологических показателей. Количество ИК в сыворотке крови пациентов описанных нами групп достоверно различалось. Количество циркулирующих ИК низкомолекулярной фракции (нИК) у обследованных пациентов 1 группы оказалось достоверно выше нормы (115±9 усл. ед. при норме 80±5 усл. ед.), уровень среднемолекулярной фракции (сИК) имел тенденцию к увеличению, а уровень высокомолекулярной фракции не был изменен. Эти же показатели у пациентов 2 группы (с пониженной активностью МАО В и Cu/Zn-СОД) достоверно не отличались от нормы, а уровень высокомолекулярных ИК обнаруживал некоторую тенденцию к понижению.
После лазеротерапии у больных 1 группы отмечалось снижение количества ИК низкомолекулярной фракции до нормальных показателей.
Выявленная гетерогенность МАО В является, на наш взгляд, важным фактором, который следует учитывать для определения протокола лечения. Лазеротерапия лучше действует на пациентов так называемой 1 группы - с более длительной и тяжелой стадией заболевания, а также на больных 2 группы, активности МАО В и Cu/Zn-СОД которых достаточно сильно отличаются от нормы.
По показаниям предлагаемого способа лазеротерапия была проведена 54 больным.
Как и предполагалось, лазерное облучение совместно с лекарственной терапией оказало положительный эффект на неврологическую симптоматику, а также биохимические и иммунологические параметры пациентов при болезни Паркинсона. Данные, полученные в ходе биохимических исследований, позволяют сделать вывод о нормализующем влиянии лазера на ферментативную систему антирадикальной защиты, аминокислотный состав крови, иммунные показатели. Это действие оказывается тем более выраженным, чем сильнее проявляются у пациентов отклонения (в ту или другую сторону) в исследуемых показателях. Таким образом, использование лазера качестве лечебного метода дает наиболее выраженный клинический эффект на поздних стадиях заболевания. Это и позволило нам избирательно рекомендовать лазеротерапию тем пациентам, у которых описанные биохимические и иммунные показатели отклоняются от нормы на указанные выше величины.

Claims (1)

  1. Способ повышения эффективности лечения болезни Паркинсона, заключающийся в воздействии наряду с лекарственной терапией лазерным излучением на кровь больного, отличающийся тем, что дополнительно измеряют биохимические и иммунологические показатели крови больного, а именно показатели активности тромбоцитов МАО-В, показатели активности эритроцитов Cu/Zn - СОД, уровень в плазме крови нейромедиаторов глутамата и таурина и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови, для воздействия лазерным облучением выбирают больных со всеми, несколькими или одним из показателей в приведенных ниже пределах:
    МАО-В 90 - 250 нмоль/мг
    или МАО-В 0 - 47 нмоль/мг при норме (73+7) нмоль /мг
    Cu/Zn - СОД 1,2 - 2,5 ед/мг или
    Cu/Zn - СОД 0 - 0,8 ед/мг при норме (1,05±0,05) ед/мг
    Мелкомолекулярные фракции ЦИК 100 - 300 усл.ед. при норме (80±5,0) усл.ед. Среднемолекулярные фракции ЦИК 48 - 150 усл.ед. при норме (39±2) усл.ед. нарушенное соотношение уровней глутамата к таурину, воздействие производят внутривенно с помощью световода мощностью на его конце 1 мВт и длиной волны 632,8 нм ежедневно в течение 5 дней, каждый сеанс проводят 20 мин, далее продолжают лекарственную терапию без лазерного воздействия, повторяя курс лазерного облучения через год.
RU2003137107/14A 2003-12-25 2003-12-25 Способ лечения болезни паркинсона RU2255775C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003137107/14A RU2255775C1 (ru) 2003-12-25 2003-12-25 Способ лечения болезни паркинсона

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003137107/14A RU2255775C1 (ru) 2003-12-25 2003-12-25 Способ лечения болезни паркинсона

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2255775C1 true RU2255775C1 (ru) 2005-07-10

Family

ID=35838258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003137107/14A RU2255775C1 (ru) 2003-12-25 2003-12-25 Способ лечения болезни паркинсона

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2255775C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630583C2 (ru) * 2011-02-23 2017-09-11 Университет Лаваль Аналоги цистамина, применяемые для лечения болезни паркинсона

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2163492C2 (ru) * 1997-07-14 2001-02-27 Фатхуллин Максим Вагизович Способ лечения неврологических заболеваний
RU2213565C1 (ru) * 2002-06-24 2003-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "Паркинфарм" Способ лечебного воздействия на организм пациента при лечении болезни паркинсона

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2163492C2 (ru) * 1997-07-14 2001-02-27 Фатхуллин Максим Вагизович Способ лечения неврологических заболеваний
RU2213565C1 (ru) * 2002-06-24 2003-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "Паркинфарм" Способ лечебного воздействия на организм пациента при лечении болезни паркинсона

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МОРОЗОВ С.Г. и др. Иммунохимические корреляты тяжести течения болезни Паркинсона. Вопросы медицинской химии. 1997, №1, с.34-38. *
РАССОХИН В.Ф. Лазерная терапия в неврологии. Киев, 2001, с.27-28, 57-60. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630583C2 (ru) * 2011-02-23 2017-09-11 Университет Лаваль Аналоги цистамина, применяемые для лечения болезни паркинсона

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Assia et al. Temporal parameters of low energy laser irradiation for optimal delay of post-traumatic degeneration of rat optic nerve
Frankowski et al. Light buckets and laser beams: mechanisms and applications of photobiomodulation (PBM) therapy
Gonzalez-Lima Neuroprotection and neurocognitive augmentation by photobiomodulation
Valter et al. Photobiomodulation use in ophthalmology–an overview of translational research from bench to bedside
RU2255775C1 (ru) Способ лечения болезни паркинсона
Rossi et al. Multicenter, prospective, randomized, single blind, cross-over study on the effect of a fixed combination of citicoline 500 mg plus homotaurine 50 mg on pattern electroretinogram (perg) in patients with open angle glaucoma on well controlled intraocular pressure
RU2267339C1 (ru) Способ лечения дисбинокулярной амблиопии у детей
RU2141808C1 (ru) Способ лечения посттравматического увеита
Chan-Palay Depression and dementia in Parkinson's disease: catecholamine changes in the locus coeruleus-basis for therapy
Zozulińska‑Ziółkiewicz et al. Peripheral diabetic neuropathy: better prevent than cure
Radwan et al. Effect of infrared laser irradiation on amino acid neurotransmitters in an epileptic animal model induced by pilocarpine
Ivandić Methods, Therapeutic Applications, and Effects of Low-Level Laser Therapy in Ophthalmology
RU2177775C2 (ru) Способ лечения детей с функциональной кардиопатией
RU2362537C1 (ru) Способ лечения вегетативно-сосудистой дистонии у девушек-подростков
Yoshida et al. Optimal Platelet Concentration for The Therapeutic Effect of Autologous Neutrophil-Reduced Platelet Rich Plasma in A Rat Model of Achilles Tendinopathy.
RU2401138C1 (ru) Способ лечения больных стабильной стенокардией напряжения
Khan et al. Evaluating the Preclinical Efficacy of Photobiomodulation in Alleviating Neuropathic Corneal Pain: A Behavioral Study
Aziz et al. Effectiveness of Low Power He-Ne Laser Irradiation in Improving the Hemoglobin Conformational Structure of Rheumatoid Arthritis Patients: a Biophysical Perspective
RU1792717C (ru) Способ лечени артериальной гипертензии
RU2082398C1 (ru) Способ лечения острого периода ишемического инсульта
Weber et al. Noninvasive 24-Hour Hemodynamics Predict Blood Pressure Response To Renal Denervation In The Spyral Htn-Off Med Pilot And Pivotal Trials
Zainuddin et al. Nutritional Optic Neuropathy: Bariatric Surgery Gone Wrong
Akmal et al. Nutritional Optic Neuropathy: Bariatric Surgery Gone Wrong
Hering et al. DIRECT REDUCTIONS IN BLOOD PRESSURE AND NOREPINEPHRINE LEVELS AFTER RENAL DENERVATION OF THE COLLECTING SYSTEM
RU2180249C1 (ru) Способ лечения желтух с непрямой гипербилирубинемией у новорожденных

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131226