RU2246500C1 - Method for preparing betulinic acid - Google Patents
Method for preparing betulinic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2246500C1 RU2246500C1 RU2003119067/04A RU2003119067A RU2246500C1 RU 2246500 C1 RU2246500 C1 RU 2246500C1 RU 2003119067/04 A RU2003119067/04 A RU 2003119067/04A RU 2003119067 A RU2003119067 A RU 2003119067A RU 2246500 C1 RU2246500 C1 RU 2246500C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- betulinic acid
- preparing
- betulonic
- sodium
- Prior art date
Links
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N Betulonic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)[C@@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CCC(=O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N 0.000 claims abstract description 35
- SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N Betulonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N 0.000 claims abstract description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 claims abstract description 12
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 28
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 7
- -1 Betulonic acid sodium salt Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XUDTWJGGQFHXCR-VFUWXHBOSA-N [(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-3a-(hydroxymethyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl] acetate Chemical compound C1C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C XUDTWJGGQFHXCR-VFUWXHBOSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XUDTWJGGQFHXCR-UHFFFAOYSA-N betulinol acetate Natural products C1CC(OC(C)=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C XUDTWJGGQFHXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIROITGPMGDCGI-MQXQNARFSA-N [(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-acetyloxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-3a-yl]methyl acetate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](C(C)=C)CC[C@]3(COC(=O)C)CC[C@]21C MIROITGPMGDCGI-MQXQNARFSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIROITGPMGDCGI-UHFFFAOYSA-N betulin diacetate Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CCC2C3C(C(C)=C)CCC3(COC(=O)C)CCC21C MIROITGPMGDCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JUPWRUDTZGBNEX-UHFFFAOYSA-N cobalt;pentane-2,4-dione Chemical compound [Co].CC(=O)CC(C)=O.CC(=O)CC(C)=O.CC(=O)CC(C)=O JUPWRUDTZGBNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical compound CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки растительной биомассы, а именно к способам получения бетулиновой кислоты из бетулина-продукта переработки коры березы. Бетулиновая кислота (3β-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая) подавляет рост раковых клеток, а также обладает анти-ВИЧ активностьюThe invention relates to methods for producing biologically active substances from products of chemical processing of plant biomass, and in particular to methods for producing betulinic acid from betulin-product of birch bark processing. Betulinic acid (3β-hydroxy-20 (29) -lupaen-28-one) inhibits the growth of cancer cells, and also has anti-HIV activity
Известен пятистадийный способ получения бетулиновой кислоты из бетулина [US 5804575, 08.09.1998], по которому сначала проводят защиту первичной гидроксильной группы в виде тетрагидропиранового эфира, затем защиту вторичной гидроксильной группы ацилированием уксусным ангидридом в пиридине с последующим снятием тетрагидропирановой защиты. Далее осуществляют окисление моноацетата бетулина реактивом Джонса в моноацетат бетулиновой кислоты с последующим получением бетулиновой кислоты отщеплением ацетильной группы карбонатом калия в метаноле.A five-step method for producing betulinic acid from betulin is known [US 5804575, 09/08/1998], which first protects the primary hydroxyl group in the form of tetrahydropyran ether, then protects the secondary hydroxyl group by acylation with acetic anhydride in pyridine, followed by removal of tetrahydropyran protection. Next, the betulin monoacetate is oxidized with Jones reagent to betulinic acid monoacetate, followed by the preparation of betulinic acid by cleavage of the acetyl group by potassium carbonate in methanol.
Данный метод отличается высокой стереоселективностью (получается в основном 3β-гидрокси-20(29)лупаен-28-овая кислота, обладающая в отличие от 3α-гидрокси-20(29)лупаен-28-овой кислоты биологической активностью), но он имеет ряд недостатков. К недостаткам данного способа можно отнести его многостадийность, а следовательно, длительность процесса, небольшой суммарный выход целевого продукта (50-60%), а также использование токсичных растворителей и реагентов.This method is characterized by high stereoselectivity (mainly 3β-hydroxy-20 (29) lupaen-28-oic acid is obtained, which, in contrast to 3α-hydroxy-20 (29) lupaen-28-oic acid, has biological activity), but it has a number disadvantages. The disadvantages of this method include its multi-stage, and therefore, the duration of the process, a small total yield of the target product (50-60%), as well as the use of toxic solvents and reagents.
Известен многостадийный способ получения бетулиновой кислоты [US 6271405, 07.08.2001], по которому бетулин сначала ацилируют уксусным ангидридом в диацетат бетулина, затем обрабатывают изопропилатом алюминия с получением бетулин-3 -ацетата. Первичную гидроксильную группу бетулин-3-ацетата окисляют в альдегидную диметилсульфоксидом и оксалилхлоридом при -60°С. Полученный альдегид окисляют в кислоту кислородом в присутствии кобальт (III) ацетилацетоната в трифторметилбензоле. Гидролиз сложноэфирной связи гидроксидом натрия в метаноле приводит к получению бетулиновой кислоты, суммарный выход которой составил 62-65%.Known multi-stage method for producing betulinic acid [US 6271405, 08/07/2001], in which betulin is first acylated with acetic anhydride in betulin diacetate, then treated with aluminum isopropylate to obtain betulin-3-acetate. The primary hydroxyl group of betulin-3-acetate is oxidized to the aldehyde dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride at -60 ° C. The resulting aldehyde is oxidized to acid with oxygen in the presence of cobalt (III) acetylacetonate in trifluoromethylbenzene. Hydrolysis of the ester bond with sodium hydroxide in methanol results in betulinic acid, the total yield of which is 62-65%.
Данный метод сложен, многостадиен, энергоемок, так как требует создания низких температур (-60°С).This method is complex, multi-stage, energy-intensive, since it requires the creation of low temperatures (-60 ° C).
Известен двухстадийный метод получения бетулиновой кислоты [Kim Darrick S. H. L., Chen Zhidong, Nguen van Tuyen, Pezzuto John M.// Synth Commun., 1997, V.27, N 9, Р.1607-1612], по которому бетулин окисляют реактивом Джонса в бетулоновую кислоту, а затем восстанавливают боргидридом натрия в тетрагидрофуране в течение 12 часов при 0°С. Разложение избытка боргидрида натрия проводят разбавленной соляной кислотой. Выделение бетулиновой кислоты осуществляют путем отгонки 50% тетрагидрофурана под вакуумом, последующим разбавлением реакционной массы этилацетатом, промывки органического раствора, отгонки растворителя под вакуумом. Бетулиновую кислоту получают в виде смеси 3α-и 3β-гидрокси изомеров в соотношении 1:19.Known two-stage method for producing betulinic acid [Kim Darrick SHL, Chen Zhidong, Nguen van Tuyen, Pezzuto John M. // Synth Commun., 1997, V.27, N 9, P.1607-1612], in which betulin is oxidized with Jones reagent into betulonic acid, and then reduced with sodium borohydride in tetrahydrofuran for 12 hours at 0 ° C. The decomposition of excess sodium borohydride is carried out with dilute hydrochloric acid. Isolation of betulinic acid is carried out by distillation of 50% tetrahydrofuran under vacuum, followed by dilution of the reaction mass with ethyl acetate, washing the organic solution, distilling off the solvent under vacuum. Betulinic acid is obtained as a mixture of 3α-and 3β-hydroxy isomers in a ratio of 1:19.
Данный способ нетехнологичен из-за использования взрывопожароопасного тетрагидрофурана, а также из-за длительности проведения стадии восстановления при 0°С (12 часов).This method is not technologically advanced due to the use of explosive and fire hazard tetrahydrofuran, and also because of the length of the recovery stage at 0 ° C (12 hours).
Известен способ получения бетулиновой кислоты окислением бетулина пиридиндихроматным комплексом с последующим восстановлением полученной бетулоновой кислоты в бетулиновую боргидридом натрия в спиртах С2-С4 [RU 2190622, 10.10.2002].A known method for producing betulinic acid by oxidation of betulin with a pyridine dichromate complex, followed by reduction of the obtained betulonic acid into betulinic sodium borohydride in alcohols C 2 -C 4 [RU 2190622, 10.10.2002].
Недостатком данного способа является использование взрывопожароопасных, токсичных растворителей (спиртов C2-С4).The disadvantage of this method is the use of explosive, toxic solvents (alcohols C 2 -C 4 ).
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ синтеза бетулиновой кислоты из бетулина [Ле Банг Шон А.П., Каплун А.А. Шпилевский Ю.Э. и др.// Биоорганическая химия, 1998, Т.24, N10, С.787-793], заключающийся в окислении бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в бетулоновую кислоту. С целью очистки бетулоновой кислоты от соединений хрома ее превращают в натриевую соль, которую отделяют, очищают, а затем опять превращают в бетулоновую кислоту. Бетулоновую кислоту восстанавливают в бетулиновую боргидридом натрия в метаноле. Выход бетулиновой кислоты по данному способу составил 53% при соотношении 3α-:3β-гидрокси изомеров 3:17.The closest in technical essence and the achieved result is a method for the synthesis of betulinic acid from betulin [Le Bang Sean A.P., Kaplun A.A. Shpilevsky Yu.E. and others // Bioorganic chemistry, 1998, Vol. 24, N10, P.787-793], which consists in the oxidation of betulin by chromium oxide (VI) in acetic acid to betulonic acid. In order to purify betulonic acid from chromium compounds, it is converted into sodium salt, which is separated, purified, and then again converted to betulonic acid. Betulonic acid is reduced to betulinic sodium borohydride in methanol. The yield of betulinic acid in this method was 53% with a ratio of 3α-: 3β-hydroxy isomers 3:17.
К недостаткам данного метода можно отнести его сложность и нетехнологичность из-за необходимости выполнения операции превращения натриевой соли бетулоновой кислоты в свободную бетулоновую кислоту и неэкологичность из-за использования высокотоксичного метанола на стадии восстановления.The disadvantages of this method include its complexity and low technology due to the need to perform the operation of converting the sodium salt of betulonic acid into free betulonic acid and non-environmental due to the use of highly toxic methanol in the recovery stage.
Задачей изобретения является упрощение способа получения бетулиновой кислоты, ее удешевление и повышение безопасности процесса.The objective of the invention is to simplify the method of producing betulinic acid, its cost reduction and improving process safety.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулиновой кислоты, включающем окисление бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в бетулоновую кислоту и восстановление боргидридом натрия в бетулиновую кислоту, согласно изобретению восстанавливают натриевую соль бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту, причем восстановление проводят в воде при комнатной температуре при концентрации боргидрида натрия 1,0-6,0 маc.%.The problem is solved in that in a method for producing betulinic acid, comprising oxidizing betulin with chromium oxide (VI) in acetic acid to betulonic acid and reducing sodium borohydride to betulinic acid, according to the invention, the sodium salt of betulonic acid is reduced to betulinic acid, and the reduction is carried out in water at room temperature at a concentration of sodium borohydride of 1.0-6.0 wt.%.
Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что отличительным от прототипа признаком является восстановление натриевой соли бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту, минуя стадию превращения натриевой соли бетулоновой кислоты опять в бетулоновую кислоту. Это позволяет сократить такие операции, как обработку соляной кислотой, растворение в эфире, промывку водой, сушку сульфатом натрия, отгонку эфира. Кроме того, отличительным от прототипа признаком является восстановление в воде при комнатной температуре (в прототипе восстановление проводят в метаноле), что значительно упрощает и удешевляет процесс, делает его более экологичным и безопасным. Отличительным признаком является также проведение восстановления при концентрации боргидрида натрия 1,0-6,0 маc.%.Comparative analysis with the prototype shows that the hallmark of the prototype is the restoration of the sodium salt of betulonic acid into betulinic acid, bypassing the stage of conversion of the sodium salt of betulonic acid again into betulonic acid. This allows you to reduce operations such as treatment with hydrochloric acid, dissolution in ether, washing with water, drying with sodium sulfate, distillation of ether. In addition, a hallmark of the prototype is the restoration in water at room temperature (in the prototype, the restoration is carried out in methanol), which greatly simplifies and reduces the cost of the process, making it more environmentally friendly and safe. A distinctive feature is also the recovery at a concentration of sodium borohydride of 1.0-6.0 wt.%.
Процесс осуществляют следующим образом.The process is as follows.
Бетулин окисляют оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в течение 10 минут при температуре 15-20°С, реакционную смесь разбавляют 10% водным раствором хлорида натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают эфирный экстракт 10% водным раствором хлорида натрия. Полученную бетулоновую кислоту превращают в натриевую соль действием раствора гидроксида натрия. Осадок натриевой соли бетулоновой кислоты промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Процесс восстановления осуществляют следующим образом: растворяют в воде боргидрид натрия, добавляют гидроксид натрия для стабилизации боргидрида натрия [А.Хайош "Комплексные гидриды в органической химии". Л.: Химия, 1971, с.61], небольшими порциями при перемешивании добавляют натриевую соль бетулоновой кислоты. Процесс восстановления проводят при комнатной температуре в течение 4-10 часов. Избыток боргидрида натрия разлагают 10% раствором соляной кислоты. Бетулиновую кислоту экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают, высушивают над сульфатом натрия, затем этилацетат отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. После перекристаллизации получают бетулиновую кислоту в виде смеси 3β- и 3α-изомеров в соотношении 4,6:1 (по данным ПМР-спектроскопии).Betulin is oxidized with chromium oxide (VI) in acetic acid for 10 minutes at a temperature of 15-20 ° C, the reaction mixture is diluted with 10% aqueous sodium chloride, extracted with diethyl ether, the ether extract is washed with 10% aqueous sodium chloride. The resulting betulonic acid is converted into sodium salt by the action of a sodium hydroxide solution. The precipitate of sodium salt of betulonic acid is washed with diethyl ether and dried. The reduction process is carried out as follows: sodium borohydride is dissolved in water, sodium hydroxide is added to stabilize sodium borohydride [A.Hayosh "Complex hydrides in organic chemistry". L .: Chemistry, 1971, p.61], sodium salt of betulonic acid is added in small portions with stirring. The recovery process is carried out at room temperature for 4-10 hours. Excess sodium borohydride is decomposed with a 10% hydrochloric acid solution. Betulinic acid was extracted with ethyl acetate, the extract was washed, dried over sodium sulfate, then ethyl acetate was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol. After recrystallization, betulinic acid is obtained in the form of a mixture of 3β and 3α isomers in a ratio of 4.6: 1 (according to PMR spectroscopy).
Сущность изобретения подтверждается конкретными примерами.The invention is confirmed by specific examples.
Пример 1. В колбу объемом 500 мл приливают 150 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 3,75 г бетулина и к полученному раствору при перемешивании добавляют раствор 3,75 г оксида хрома (VI) в 10,5 мл 50% уксусной кислоте. Окисление проводят в течение 10 минут при температуре 18-20°С. Затем к реакционной смеси приливают 150 мл 10% раствора хлорида натрия. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром 2×150 мл. Эфирный экстракт промывают 4 раза 10% водным раствором хлорида натрия, к эфирному экстракту затем добавляют 75 мл 4 н. раствора гидроксида натрия, при этом образуется белый осадок натриевой соли бетулоновой кислоты. Натриевую соль бетулоновой кислоты отделяют от эфирного и водного слоев, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. В колбу объемом 250 мл приливают 200 мл воды, добавляют 2,5 г боргидрида натрия, 0,1 г гидроксида натрия, затем при перемешивании добавляют 4,0 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение десяти часов. Избыток боргидрида натрия разлагают, приливая 20 мл 10% раствора соляной кислоты. Бетулиновую кислоту экстрагируют этилацетатом 3×100 мл, раствор этилацетата промывают 10% раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель. После перекристаллизации из метанола получают бетулиновую кислоту в виде смеси 3β- и 3α-изомеров в соотношении 4,6:1 (по данным ПМР-спектроскопии) с выходом 73,5 маc.% от натриевой соли бетулоновой кислоты.Example 1. 150 ml of glacial acetic acid was poured into a 500 ml flask, 3.75 g of betulin was added, and a solution of 3.75 g of chromium oxide (VI) in 10.5 ml of 50% acetic acid was added to the resulting solution. The oxidation is carried out for 10 minutes at a temperature of 18-20 ° C. Then, 150 ml of a 10% sodium chloride solution are added to the reaction mixture. The reaction mixture was extracted with diethyl ether 2 × 150 ml. The ether extract is washed 4 times with a 10% aqueous solution of sodium chloride, then 75 ml of 4N are added to the ether extract. sodium hydroxide solution, a white precipitate of sodium salt of betulonic acid is formed. The sodium salt of betulonic acid is separated from the ether and water layers, washed with diethyl ether and dried. 200 ml of water are added to a 250 ml flask, 2.5 g of sodium borohydride, 0.1 g of sodium hydroxide are added, then 4.0 g of betulonic acid sodium salt are added with stirring. Stirring is continued at room temperature for ten hours. Excess sodium borohydride is decomposed by pouring 20 ml of a 10% hydrochloric acid solution. Betulinic acid was extracted with 3 × 100 ml ethyl acetate, the ethyl acetate solution was washed with 10% sodium chloride solution, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off. After recrystallization from methanol, betulinic acid is obtained in the form of a mixture of 3β and 3α isomers in a ratio of 4.6: 1 (according to PMR spectroscopy) with a yield of 73.5 wt% of the sodium salt of betulonic acid.
Пример 2. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но на стадии восстановления натриевой соли бетулоновой кислоты боргидридом натрия увеличивают концентрацию боргидрида натрия до 1,5 маc.%. К 100 мл воды добавляют 1,52 г боргидрида натрия, 0,05 г гидроксида натрия и при перемешивании вводят 2,62 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают до завершения реакции восстановления в течение 9 часов. Выход бетулиновой кислоты - 73,1 маc.% от натриевой соли бетулоновой кислоты.Example 2. The experiment is carried out similarly to the experiment described in example 1, but at the stage of recovery of the sodium salt of betulonic acid with sodium borohydride, the concentration of sodium borohydride is increased to 1.5 wt.%. 1.52 g of sodium borohydride and 0.05 g of sodium hydroxide are added to 100 ml of water, and 2.62 g of betulonic acid sodium salt are added with stirring. Stirring is continued until completion of the reduction reaction for 9 hours. The output of betulinic acid is 73.1 wt.% Of the sodium salt of betulonic acid.
Пример 3. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но при концентрации боргидрида натрия 4,4 маc.%. К 30 мл воды добавляют 1,38 г боргидрида натрия и 0,003 г гидроксида натрия, затем при перемешивании добавляют 2,38 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают в течение 6 часов. Выход бетулиновой кислоты - 73,4 маc.% от натриевой соли бетулоновой кислоты.Example 3. The experiment is carried out similarly to the experiment described in example 1, but at a concentration of sodium borohydride of 4.4 wt.%. 1.38 g of sodium borohydride and 0.003 g of sodium hydroxide are added to 30 ml of water, then 2.38 g of betulonic acid sodium salt are added with stirring. Stirring is continued for 6 hours. The yield of betulinic acid is 73.4 wt.% Of the sodium salt of betulonic acid.
Пример 4. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но на стадии восстановления натриевой соли бетулоновой кислоты боргидридом натрия концентрация боргидрида натрия 6,0%. К 30 мл добавляют 1,9 г боргидрида натрия и 0,003 г гидроксида натрия, затем при перемешивании вводят 2,38 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Процесс восстановления продолжается 4 часа. Выход бетулиновой кислоты - 73,6 маc.% от натриевой соли бетулоновой кислоты.Example 4. The experiment is carried out similarly to the experiment described in example 1, but at the stage of recovery of the sodium salt of betulonic acid with sodium borohydride, the concentration of sodium borohydride is 6.0%. 1.9 g of sodium borohydride and 0.003 g of sodium hydroxide are added to 30 ml, then 2.38 g of betulonic acid sodium salt are added with stirring. The recovery process lasts 4 hours. The yield of betulinic acid is 73.6 wt.% Of the sodium salt of betulonic acid.
С увеличением концентрации боргидрида натрия уменьшается время проведения процесса. Увеличение концентрации боргидрида натрия выше 6 маc.% за счет увеличения его количества при постоянном объеме воды нецелесообразно, так как приведет к неоправданно большому мольному соотношению боргидрид натрия: натриевая соль бетулоновой кислоты (при 6% концентрации боргидрида натрия оно составляет 10:1). Увеличение концентрации боргидрида натрия за счет уменьшения объема воды приведет к увеличению вязкости реакционной массы. Уменьшение концентрации боргидрида натрия ниже 1 маc.% приведет к увеличению времени восстановления (больше 10 часов).With an increase in the concentration of sodium borohydride, the process time decreases. An increase in the concentration of sodium borohydride above 6 wt.% Due to an increase in its amount with a constant volume of water is not practical, as it will lead to an unreasonably large molar ratio of sodium borohydride: sodium salt of betulonic acid (at 6% concentration of sodium borohydride it is 10: 1). An increase in the concentration of sodium borohydride due to a decrease in the volume of water will lead to an increase in the viscosity of the reaction mixture. A decrease in the concentration of sodium borohydride below 1 wt.% Will lead to an increase in recovery time (more than 10 hours).
Результаты экспериментов подтверждены данными ПМР- и ИК-спектроскопии: данные ПМР-спектроскопии: (CDCI3) (δ), (м.д.) 4,79 (сингл. 1Н, 29Н); 4,65(сингл. 1Н, 29Н); 3,44(трипл. 1Н, 3Н α-гидрокси-изомер) 3,22 (дубл. дубл. 1Н, 3Н β-гидрокси-изомер); 3,02 (трип.1Н, 19Н); 1,66 (сингл. 3Н, 3 O-Ме); 0,79; 0,83; 0,88; 1,0; 1,01 (все сингл. 5 метальных групп 23-, 24-, 25-,26-, 27-Ме); 1,05-2,24 (мультиплет С-Н). Соотношение интегральных интенсивностей при 3,44 и 3,22 составило 1:4,6. Данные ИК-спектроскопии: (КВr), 3449, 2941, 2869, 1686, 1639, 1451,1376, 1235, 11186, 1043, 8886 (см-1).The experimental results are confirmed by the data of PMR and IR spectroscopy: data of PMR spectroscopy: (CDCI 3 ) (δ), (ppm) 4.79 (single. 1H, 29H); 4.65 (single. 1H, 29H); 3.44 (triple. 1H, 3H .alpha.-hydroxy isomer); 3.22 (doublet, double. 1H, 3H .alpha.-hydroxy isomer); 3.02 (trip. 1H, 19H); 1.66 (single. 3H, 3 O-Me); 0.79; 0.83; 0.88; 1.0; 1.01 (all single. 5 methyl groups 23-, 24-, 25-, 26-, 27-Me); 1.05 - 2.24 (multiplet C-H). The ratio of integral intensities at 3.44 and 3.22 was 1: 4.6. IR spectroscopy data: (KBr), 3449, 2941, 2869, 1686, 1639, 1451.1376, 1235, 11186, 1043, 8886 (cm -1 ).
Таким образом, данное изобретение предлагает более простой и экологически безопасный способ получения бетулиновой кислоты за счет использования в качестве растворителя воды вместо органических растворителей на стадии восстановления, а также за счет сокращения операции превращения натриевой соли бетулоновой кислоты в бетулоновую кислоту.Thus, this invention provides a simpler and more environmentally friendly method for producing betulinic acid by using water instead of organic solvents as a solvent in the reduction step, and also by reducing the conversion of sodium salt of betulonic acid to betulonic acid.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003119067/04A RU2246500C1 (en) | 2003-06-24 | 2003-06-24 | Method for preparing betulinic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003119067/04A RU2246500C1 (en) | 2003-06-24 | 2003-06-24 | Method for preparing betulinic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003119067A RU2003119067A (en) | 2005-01-10 |
| RU2246500C1 true RU2246500C1 (en) | 2005-02-20 |
Family
ID=34881398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003119067/04A RU2246500C1 (en) | 2003-06-24 | 2003-06-24 | Method for preparing betulinic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2246500C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2428426C1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-10 | Нина Борисовна Мельникова | Method for obtaining betulinic acid |
| RU2458933C1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-08-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России) | Method for producing betulinic acid |
| RU2463041C1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-10-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России) | Method of obtaining betulinic acid |
| RU2565773C1 (en) * | 2014-10-20 | 2015-10-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук (ИОХ УНЦ РАН) | Method for producing betulinic acid |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE1150819A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Stora Enso Oyj | Procedure for derivatization of a chemical component in wood |
| CN107573397B (en) * | 2017-09-13 | 2019-07-30 | 江苏耐雀生物工程技术有限公司 | A method of preparing betulic acid |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6271405B2 (en) * | 2000-01-11 | 2001-08-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for manufacturing betulinic acid |
| RU2190622C1 (en) * | 2001-12-26 | 2002-10-10 | Рощин Виктор Иванович | Method of synthesis of betulinic acid |
-
2003
- 2003-06-24 RU RU2003119067/04A patent/RU2246500C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6271405B2 (en) * | 2000-01-11 | 2001-08-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for manufacturing betulinic acid |
| RU2190622C1 (en) * | 2001-12-26 | 2002-10-10 | Рощин Виктор Иванович | Method of synthesis of betulinic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛЕ БАНГ ШОН А.П., КАПЛУН А.А., ШПИЛЕВСКИЙ Ю.Э. и др. Биоорганическая химия. 1998, т. 24, № 10, с. 787-793. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2428426C1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-10 | Нина Борисовна Мельникова | Method for obtaining betulinic acid |
| RU2458933C1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-08-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России) | Method for producing betulinic acid |
| RU2463041C1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-10-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России) | Method of obtaining betulinic acid |
| RU2565773C1 (en) * | 2014-10-20 | 2015-10-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук (ИОХ УНЦ РАН) | Method for producing betulinic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003119067A (en) | 2005-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109776644B (en) | Synthesis method of progesterone | |
| RU2246500C1 (en) | Method for preparing betulinic acid | |
| DE2429040C2 (en) | Steroid haptens, processes for their production and their use | |
| US2705233A (en) | 16, 17-oxido-pregnane-3alpha-ol-3, 20-dione | |
| US2781365A (en) | 17alpha-hydroxy-19-norprogesterone, process therefor and intermediates obtained thereby | |
| US2671095A (en) | 11 beta, 17 alpha-dihydroxypregnan-20-ones and process | |
| Liao et al. | Advances in the semi-synthesis of triterpenoids | |
| CH619240A5 (en) | ||
| RU2269541C1 (en) | Method for preparing betulinic acid | |
| CN109384824A (en) | Desogestrel intermediate and preparation method thereof | |
| Hussey et al. | Chromic acid oxidation of cyclohexanols to cyclohexanones | |
| US3342813A (en) | Process for the preparation of butenolides derived from cyclopentano perhydro phenanthrenes | |
| Oliveto et al. | 11-Oxygenated Steroids. XII. The Preparation of 17α-Hydroxycorticosterone 21-Acetate (Kendall's Compound F Acetate) via 11β-Formates1 | |
| RU2458933C1 (en) | Method for producing betulinic acid | |
| KOBAYASHI et al. | Recherches Toxicologiques sur les Mycotoxines qui Polluent 1e Fourrage Artificiel du Porc | |
| Urushibara et al. | The Scission Reactions of the Oxido Ring in Cholesterol Oxides | |
| US3214427A (en) | Process for preparing 19-norsteroids of the androstane, pregnane and cholestane series and 10-cyano-19-nor-intermediates therein | |
| CN119192270A (en) | A synthetic method for an alfaxalone intermediate and a synthetic method for an alfaxalone | |
| US2992243A (en) | 3-keto-17-hydroxy-compounds of etiocholane and androstane and method for their manufacture | |
| Marker | Steroidal Sapogenins. 172. Pregnen-5-ol-3-dione-12, 20 from Botogenin and Neobotogenin | |
| US2294938A (en) | Oxygenated estrogenic hormones and method of preparing same | |
| US3277121A (en) | Conversion of delta11-steroids to 11-oxygenated steroids | |
| US3388124A (en) | 6beta, 19beta-oxido-3, 5-cyclosteroid compounds and process for preparing the same | |
| US2348221A (en) | Hydroxyl derivatives of the cyclopentano polyhydrophenanthrene series and a process for the manufacture of the same | |
| US4096142A (en) | 14,19-Dioxygenated steroid compounds and their 14-dehydro analogs and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070625 |