RU2246291C1

RU2246291C1 - Ketoconazole-base shampoo

Info

Publication number: RU2246291C1
Application number: RU2003128383/15A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2003-09-23
Filing date: 2003-09-23
Publication date: 2005-02-20

Abstract

FIELD: cosmetics, medicine.

SUBSTANCE: invention relates to agents used in care for hair. Shampoo comprises ketoconazole as an active substance and the following accessory substances: alkyletherethylene oxysulfate as surface-active substance, cellulose derivative, macrogoglyceryl cocoate, inidourea, sodium metabisulfite, pH regulating agent and water. Shampoo elicits high level of therapeutic activity and absence of adverse effect on skin and shows stability in storage.

EFFECT: improved and valuable properties of shampoo.

5 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и касается средства на основе кетоконазола, применяемого для лечения и профилактики отрубевидного лишая, себорейного дерматита и перхоти.The invention relates to medicine and relates to a ketoconazole-based agent used for the treatment and prevention of pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis and dandruff.

Кетоконазол (химическое название - цис-1-ацетил-4-[4[[2-(2,4)-дихлорфенил)-2-(1-Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]-пиперазин) синтетическое производное имидазол-диоксалана, обладающее действием в отношении дерматофитов, таких как Trichophyton sp., Epidermophyton sp., Microsporam sp., и дрожжеподобных грибов, таких как Candida sp. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерина и липидов мембраны, необходимых для синтеза клеточной стенки грибов (грибы теряют способность к образованию нитей и колоний), и нарушении проницаемости клеточной стенки. Кетоконазол проявляет также противогрибковую активность в отношении Pityrosporum ovale и Pityrosporum orbiculare, вызывающих избыточное шелушение кожи, что позволяет быстро уменьшить шелушение и зуд кожи головы, которые ассоциируются с перхотью и себорейным дерматитом.Ketoconazole (chemical name is cis-1-acetyl-4- [4 [[2- (2,4) -dichlorophenyl) -2- (1-H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4- sludge] methoxy] phenyl] piperazine) a synthetic derivative of imidazole dioxalan having action against dermatophytes, such as Trichophyton sp., Epidermophyton sp., Microsporam sp., and yeast-like fungi, such as Candida sp. The mechanism of action is to inhibit the synthesis of ergosterol and membrane lipids, necessary for the synthesis of the cell wall of fungi (fungi lose the ability to form filaments and colonies), and impaired permeability of the cell wall. Ketoconazole also exhibits antifungal activity against Pityrosporum ovale and Pityrosporum orbiculare, causing excessive peeling of the skin, which can quickly reduce peeling and itching of the scalp, which are associated with dandruff and seborrheic dermatitis.

В патенте США №5456851, 1995 г. приводятся сведения о коммерчески доступной 2% шампуневой композиции для лечения шелушения вследствие перхоти. Компоненты этого шампуня включают кетоконазол (2%), диэтаноламид жирной кислоты кокосового ореха, динатриймонолаурил эфира сульфосукцината, краситель, такой как F.D.&С. Red N40, регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия), имидомочевину, гидролизованный лаурдиммонием животный коллаген, макрогол 120, диолеат метилглюкозы, ароматизатор (смесь отдушек), эфир лаурилсульфата натрия и воду. Однако известный фармацевтический состав нестабилен во времени, что приводит к существенному снижению содержания действующего вещества при длительном хранении и, соответственно, терапевтического эффекта.US Pat. No. 5,458,651, 1995, discloses a commercially available 2% shampoo composition for treating peeling due to dandruff. The components of this shampoo include ketoconazole (2%), coconut fatty acid diethanolamide, disulphonammonauryl sulfosuccinate ester, a colorant such as F.D. & C. Red N40, pH regulator (hydrochloric acid and / or sodium hydroxide), imidourea, animal collagen hydrolyzed by laurdimmonium, macrogol 120, methyl glucose dioleate, flavor (perfume mixture), sodium lauryl sulfate ester and water. However, the known pharmaceutical composition is unstable in time, which leads to a significant decrease in the content of the active substance during prolonged storage and, accordingly, the therapeutic effect.

Известен водный шампунь от перхоти, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и/или элюбиол и бутилированные гидрокситолуол и гидроксианизол в количестве, достаточном для того, чтобы замедлить разложение действующего вещества. В качестве других вспомогательных веществ шампунь содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, например лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия, пенообразователь, такой как моно- или диалканоламиды жирных кислот, загуститель для придания композиции вязкости от 4 до 9 Па·с, например карбопол или производное целлюлозы, консервант, предпочтительно тетранатрий ЭДТА и кватерний 15, а также регулятор кислотности (кислота, основание или буфер), для поддержания рН в диапазоне примерно 4-10, и воду. Известный шампунь может дополнительно содержать ароматизаторы, красители, вещества, делающие состав непрозрачным, вещества, придающие перламутровый блеск.A known water dandruff shampoo is known, including ketoconazole and / or elubiol and butylated hydroxytoluene and hydroxyanisole in an amount sufficient to slow down the decomposition of the active substance. As other adjuvants, the shampoo contains one or more surfactants, for example sodium laureth sulfate and sodium cocoyl sarcosinate, a foaming agent, such as fatty acid mono- or dialkanolamides, a thickener to impart a viscosity of 4 to 9 Pa · s, for example carbopol or a derivative cellulose, a preservative, preferably tetrasodium EDTA and quaternium 15, as well as an acidity regulator (acid, base or buffer), to maintain a pH in the range of about 4-10, and water. Known shampoo may additionally contain flavors, colorants, substances that make the composition opaque, substances that add pearlescent shine.

Предлагаемый состав вспомогательных ингредиентов эффективно предотвращает разложение кетоконазола, что увеличивает срок годности шампуня до 2 лет. Однако присутствие в композиции бутилированных оксибензолов существенно увеличивает возможность побочных эффектов (раздражение кожи или иные аллергические реакции), а их замена на другие антиоксиданты неэффективна в известном составе.The proposed composition of auxiliary ingredients effectively prevents the decomposition of ketoconazole, which increases the shelf life of the shampoo up to 2 years. However, the presence of bottled oxybenzenes in the composition significantly increases the possibility of side effects (skin irritation or other allergic reactions), and their replacement with other antioxidants is ineffective in the known composition.

В основу изобретения поставлена задача разработки оптимального сочетания вспомогательных веществ для фармацевтической композиции на основе кетоконазола в виде шампуня, которая сохраняла бы высокий уровень терапевтической активности при отсутствии побочного действия на кожу и имела срок годности не менее 2 лет.The basis of the invention is the task of developing the optimal combination of excipients for a pharmaceutical composition based on ketoconazole in the form of shampoo, which would maintain a high level of therapeutic activity in the absence of side effects on the skin and have a shelf life of at least 2 years.

Для решения поставленной задачи предлагается шампунь, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - поверхностно-активное вещество, производное целлюлозы, пропиленгликоль, макроголглицерил кокоат, имидомочевину, натрия метабисульфит, регулятор рН и воду. Предпочтительное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:To solve this problem, a shampoo is proposed that includes ketoconazole as an active substance and, as excipients, a surfactant derived from cellulose, propylene glycol, macrogolglyceryl cocoate, imidourea, sodium metabisulfite, a pH regulator, and water. The preferred ratio of ingredients is, wt.%:

Кетоконазол 0,3-3,0Ketoconazole 0.3-3.0

Поверхностно-активное вещество 10,0-30,0Surfactant 10.0-30.0

Производное целлюлозы 0,5-2,5Cellulose derivative 0.5-2.5

Пропиленгликоль 5,0-15,0Propylene glycol 5.0-15.0

Макроголглицерил кокоат 0,5-5,0Macrogolglyceryl Cocoate 0.5-5.0

Имидомочевина 0,05-5,0Imidourea 0.05-5.0

Натрия метабисульфит 0,05-5,0Sodium metabisulfite 0.05-5.0

Регулятор рН - до создания рН 5,5-8,5PH regulator - until pH 5.5-8.5

Вода - до 100Water - up to 100

Шампунь согласно изобретению содержит поверхностно-активное вещество (ПАВ), которое выполняет функцию моющего средства. Подходящими ПАВ являются алкилэфирэтиленоксисульфаты. Наиболее предпочтительные алкилэфирэтиленоксисульфаты содержат 12-16 атомов углерода в алкильной группе и 1-5 этиленоксидных групп на моль алканола, например лауретсульфат натрия.The shampoo according to the invention contains a surfactant (surfactant), which acts as a detergent. Suitable surfactants are alkyl ether ethylene sulfates. The most preferred alkyl ether ethylene sulfates contain 12-16 carbon atoms in the alkyl group and 1-5 ethylene oxide groups per mole of alkanol, for example sodium laureth sulfate.

Наличие в составе производного целлюлозы позволяет придать шампуню вязкую консистенцию. Примерами производного целлюлозы являются оксипропилметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или их смесь. Предпочтительная вязкость новой композиции лежит в диапазоне от 1 до 3 Па·с (при скорости сдвига от 5,0 до 5,5 с^-1 и температуре 20°С).The presence in the composition of the cellulose derivative allows the shampoo to give a viscous consistency. Examples of the cellulose derivative are hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, or a mixture thereof. The preferred viscosity of the new composition lies in the range from 1 to 3 Pa · s (with a shear rate of from 5.0 to 5.5 s ^-1 and a temperature of 20 ° C).

В качестве регулятора рН можно применять кислоты или основания, например соляную кислоту, лимонную кислоту и гидроксид натрия, в количестве, необходимом для создания рН конечной композиции от 5,5 до 8,5, предпочтительно от 6,0 до 8,0.Acids or bases, for example hydrochloric acid, citric acid and sodium hydroxide, in the amount necessary to create a pH of the final composition from 5.5 to 8.5, preferably from 6.0 to 8.0, can be used as a pH regulator.

С целью улучшения внешнего вида заявляемый шампунь может содержать краситель, например желто-оранжевый (оранж S) или сансет желтый. Оптимальное содержание красителя зависит от типа используемого соединения и составляет, как правило, 0,01-0,2 мас.%.In order to improve the appearance of the claimed shampoo may contain a dye, for example yellow-orange (orange S) or sunset yellow. The optimum dye content depends on the type of compound used and is usually 0.01-0.2 wt.%.

В результате подбора заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов был получен шампунь на основе кетоконазола, характеризующийся высоким уровнем терапевтической активности при отсутствии раздражающего действия на кожу, устойчивый при хранении и имеющий срок годности более 27 месяцев.As a result of the selection of the declared qualitative and quantitative ratio of auxiliary ingredients, a ketoconazole-based shampoo was obtained, characterized by a high level of therapeutic activity in the absence of irritating effects on the skin, stable during storage and having a shelf life of more than 27 months.

Изучение фармакологического действия новой композиции показало, что по спектру и эффективности антифунгального и антибактериального действия в опытах in vitro (метод диффузии в плотную питательную среду), а также по эффективности фунгицидного и бактерицидного действия (метод Европейской Фармакопеи), заявляемый шампунь соответствует препарату-аналогу на основе кетоконазола.A study of the pharmacological action of the new composition showed that according to the spectrum and effectiveness of antifungal and antibacterial actions in in vitro experiments (diffusion into a solid nutrient medium), as well as the effectiveness of fungicidal and bactericidal actions (European Pharmacopoeia method), the claimed shampoo corresponds to a similar drug to ketoconazole based.

Результаты изучения острой токсичности свидетельствуют, что новый шампунь относится к малотоксичным веществам: ЛД₅₀ препарата при однократном накожном нанесении составляет более 5,0 г/кг (более 0,1 г/кг по кетоконазолу). Результаты, полученные в подостром эксперименте при месячном накожном нанесении крысам в дозе, составляющей 1/5 от максимально испытанной в остром эксперименте (1,0 г/кг препарата, что соответствует 0,02 г/кг кетоконазола), позволяют сделать вывод, что новый шампунь при длительном применении не проявляет общетоксических эффектов и местнораздражающего действия. В опытах in vivo и in vitro проведено изучение аллергизирующих свойств заявляемой композиции с использованием реакции активной кожной анафилаксии, непрямой дегрануляции тканевых базофилов, метода накожных аппликаций, пробы местной капиллярной лейкоцитарной реакции, определения количества циркулирующих иммунных комплексов. Установлено, что применение нового шампуня в течение 14 и 28 дней не вызывает у морских свинок развития аллергических реакций различных типов. Препарат сравнения вызывает проявление неаллергического контактного дерматита у морских свинок.The results of the study of acute toxicity indicate that the new shampoo belongs to low-toxic substances: LD _{50 of the} drug with a single cutaneous application is more than 5.0 g / kg (more than 0.1 g / kg for ketoconazole). The results obtained in the subacute experiment with monthly cutaneous application to rats at a dose of 1/5 of the maximum tested in the acute experiment (1.0 g / kg of the drug, which corresponds to 0.02 g / kg of ketoconazole), allow us to conclude that the new shampoo with prolonged use does not exhibit general toxic effects and locally irritating effects. In in vivo and in vitro experiments, the allergenic properties of the claimed composition were studied using an active skin anaphylaxis reaction, indirect degranulation of tissue basophils, skin application method, local capillary leukocyte reaction test, determination of the number of circulating immune complexes. It was found that the use of a new shampoo for 14 and 28 days does not cause the development of allergic reactions of various types in guinea pigs. The reference drug causes non-allergic contact dermatitis in guinea pigs.

Способ получения нового шампуня включает смешение раствора производного целлюлозы, алкилэфирэтиленоксисульфата, натрия метабисульфита, имидомочевины, макроглицерола кокоата и при необходимости красителя и прибавление к полученной смеси раствора кетоконазола в пропиленгликоле, после чего корректируют величину рН конечной композиции добавлением соответствующего кислотного или основного регулятора рН.A method for producing a new shampoo involves mixing a solution of a cellulose derivative, alkyl ether ethylene sulfate, sodium metabisulfite, imidourea, cocoate macroglycerol and, if necessary, a dye and adding a solution of ketoconazole in propylene glycol to the resulting mixture, after which the pH of the final composition is adjusted by adding the appropriate acidic or basic regulator.

Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами.In more detail, the present invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Растворяют 60,0 г оксипропилметилцеллюлозы в части воды при перемешивании и прибавляют к нему водный раствор натрийлауретсульфата (800 г), натрия метабисульфита (20,0 г), красителя оранж S (1,6 г), имидомочевины (20,0 г) и макроголглицерола кокоата марки Cetiol HE (120 г), а затем раствор 80 г кетоконазола в 400 г пропиленгликоля. Корректируют величину рН кислотой хлористоводородной разведенной (8,3 мас.%; 32,4 мл) и доводят водой до необходимого объема.Example 1. Dissolve 60.0 g of hydroxypropyl methylcellulose in a portion of water with stirring and add an aqueous solution of sodium laureth sulfate (800 g), sodium metabisulfite (20.0 g), orange dye S (1.6 g), imidourea (20.0 d) and macrogolglycerol cocoate brand Cetiol HE (120 g), and then a solution of 80 g of ketoconazole in 400 g of propylene glycol. The pH value is adjusted with dilute hydrochloric acid (8.3 wt.%; 32.4 ml) and adjusted with water to the required volume.

Получают прозрачную вязкую жидкость желто-оранжевого цвета общей массой 4,0 кг. рН шампуня 6,5. Срок годности состава составляет более 27 месяцев.A clear yellow-orange viscous liquid with a total weight of 4.0 kg is obtained. The pH of the shampoo is 6.5. The shelf life of the composition is more than 27 months.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично с тем отличием, что в примере 2 используют в качестве производного целлюлозы карбоксиметилцеллюлозу и в качестве регулятора рН гидроксид натрия, а в примере 3 алкилэфирэтиленоксисульфат марки Texapon N70 (смесь С₁₂-С₁₄-алкилэфирэтиленоксисульфатов, которые содержат 2 моля этиленоксида на моль алканола). Результаты изготовления представлены в таблице. Срок годности полученных шампуней составляет более 27 месяцев.Examples 2, 3 are performed similarly with the difference that in example 2, carboxymethyl cellulose and sodium hydroxide are used as a pH regulator, and Texapon N70 grade ethyl ether ethylene sulfate (a mixture of C ₁₂ -C ₁₄ alkylether ethylene sulfates that contain 2 mol ethylene oxide per mole of alkanol). The manufacturing results are presented in the table. The shelf life of the shampoos obtained is more than 27 months.

ТаблицаTable ИнгредиентыIngredients Содержание, мас.%Content, wt.% ПримерыExamples 11 22 33 КетоконазолKetoconazole 2,02.0 0,30.3 3,03.0 АлкилэфирэтиленоксисульфатAlkyl ether ethylene sulfate 20,020,0 30,030,0 10,010.0 Производное целлюлозыCellulose derivative 1,51,5 0,50.5 2,52,5 ПропиленгликольPropylene glycol 10,010.0 5,05,0 15,015.0 Макроголглицерил кокоатMacrogolglyceryl cocoate 3,03.0 0,50.5 5,05,0 ИмидомочевинаImidourea 0,50.5 1,01,0 0,050.05 Натрия метабисульфитSodium metabisulfite 0,50.5 0,050.05 1,01,0 Регулятор рНPH regulator рН 6,5pH 6.5 рН 8,5pH 8.5 рН 5,5pH 5.5 КрасительDye 0,040.04 -- 0,10.1 ВодаWater до 100up to 100 до 100up to 100 до 100up to 100

Claims

1. Shampoo, including ketoconazole as an active ingredient and as an auxiliary substance, a surfactant, an alkyl ether ethylene sulfate, a cellulose derivative, a pH regulator and water, characterized in that it also contains propylene glycol, macrogolglyceryl cocoate, imidourea and sodium metabisulfite in the following ratio of ingredients , wt.%:

Ketoconazole 0.3-3.0

Surface-active substance-

alkyl ether ethylene sulfate 10.0-30.0

Cellulose derivative 0.5-2.5

Propylene glycol 5.0-15.0

Macrogolglyceryl Cocoate 0.5-5.0

Imidourea 0.05-5.0

Sodium metabisulfite 0.05-5.0

PH regulator until pH 5.5-8.5

Water Up to 100

2. Shampoo according to claim 1, characterized in that it further contains a dye in an amount of 0.01-0.2 wt.%.

3. Shampoo according to claim 1, characterized in that it has a pH from 6.0 to 8.0

4. Shampoo according to claim 1, characterized in that the cellulose derivative contains hydroxypropyl methylcellulose.

5. Shampoo according to claim 4, characterized in that it has a viscosity of from 1 to 3 Pa · s.