RU2243768C2 - Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов - Google Patents
Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналовInfo
- Publication number
- RU2243768C2 RU2243768C2 RU2001102585/15K RU2001102585K RU2243768C2 RU 2243768 C2 RU2243768 C2 RU 2243768C2 RU 2001102585/15 K RU2001102585/15 K RU 2001102585/15K RU 2001102585 K RU2001102585 K RU 2001102585K RU 2243768 C2 RU2243768 C2 RU 2243768C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- valsartan
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- pharmaceutical combination
- combination composition
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title claims abstract description 15
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 title 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 title 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 18
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 13
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 11
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 11
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 4
- -1 riosidine Chemical compound 0.000 claims description 4
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 claims description 3
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl] ester O3-methyl ester Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010800 niguldipine Drugs 0.000 claims description 2
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 2
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 30
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 6
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 4
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 4
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010039808 Secondary aldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 4
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940043102 valsartan and amlodipine Drugs 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001598 anti-natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960002439 mibefradil dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической комбинированной композиции для лечения или предотвращения гипертензии у пациентов, страдающих диабетом, включающей AT1-антагонист валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция обладает синергическим эффектом и более широким спектром действия. 9 з. п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих веществ (I) антагонист AT1-рецептора (S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]амин (валсартан) формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль и
(II) блокатор кальциевых каналов (ККБ) или его фармацевтически приемлемую соль и
(III) фармацевтически приемлемый носитель.
Валсартан конкретно и как характерный представитель класса соединений описан в ЕР 0443983 А.
Класс ККБ в основном включает дигидропиридины (ДГП) и ККБ, не относящиеся к ДГП (не-ДГП), такие как ККБ типа дилтиазема и типа верапамила.
ККБ, который применяют в указанной комбинации, предпочтительно выбирают из характерных представителей класса ДГП, таких как амлодипин, фелодипин, риосидин, израдипин, ласидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно выбирают из характерных представителей класса не-ДГП, таких как флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае из их фармацевтически приемлемых солей. Все эти ККБ применяют в терапевтических целях, например, в качестве гипотензивных лекарств, средств против грудной жабы или антиаритмических лекарств. Предпочтительные ККБ включают амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и верапамил, или, например, в зависимости от конкретного ККБ его фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным в качестве ДГП является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего бесилат. Особенно предпочтительными в качестве представителей не-ДГП является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего гидрохлорид.
Соединения, которые должны быть объединены в композиции, могут присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Если эти соединения имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. При необходимости также могут быть получены соответствующие кислотно-аддитивные соли, имеющие дополнительный основный центр. Соединения, имеющие по меньшей мере одну кислотную группу (например, СООН) также могут образовывать соли с основаниями. Кроме того, могут быть получены внутренние соли, если соединения указанной формулы включают, например, как карбокси-, так и аминогруппу.
Предпочтительными солями соответствующих ККБ являются бесилат амлодипина, гидрохлорид дилтиазема, гидрохлорид фендилина, дигидрохлорид флунаризина, гидрохлорид галлопамила, дигидрохлорид мибефрадила, гидрохлорид никардипина и гидрохлорид верапамила.
Сосудосуживающие воздействия ангиотензина II вызываются в результате его активности в отношении клеток непоперечно-полосатой гладкой мускулатуры, стимуляции образования адренергических гормонов эпинефрина и норэпинефрина, а также повышения активности симпатической нервной системы в результате образования норэпинефрина. Ангиотензин II также оказывает влияние на электролитический баланс, обладает антинатрийуретическим и антидиуретическим действиями в почках и тем самым усиливает высвобождение, с одной стороны, пептида вазопрессина из гипофиза, а с другой стороны, альдостерона из коры надпочечников. Все эти воздействия играют важную роль в регуляции кровяного давления, в повышении объема крови и в периферическом сопротивлении сосудов. Ангиотензин II также влияет на рост и миграцию клеток и формирование внеклеточного матрикса.
Ангиотензин II взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Были идентифицированы подтипы рецепторов, обозначенные как, например, АТ1- и АТ2-рецепторы. В настоящее время предпринимаются большие усилия по выявлению веществ, которые связываются с АТ1-рецептором. Такие действующие вещества часто называют антагонистами ангиотензина II. Благодаря их способности ингибировать AT1-рецептор такие антагонисты могут применяться, например, в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.
Таким образом, под антагонистами ангиотензина II понимают действующие вещества, которые связываются с подтипом AT1-рецептора, но не приводят в к активации рецептора.
Длительная и не сопровождающаяся лечением сосудистая гипертензия в конце концов приводит к различным патологическим изменениям в органах-мишенях, таких как сердце и почки. Длительная гипертензия может привести в повышенной вероятности удара. Таким образом, существует насущная необходимость при оценке эффективности гипотензивной терапии определять дополнительные параметры сердечно-сосудистой системы помимо понижения кровяного давления с целью получения дополнительной информации, позволяющей усовершенствовать совместную терапию.
Природа заболеваний сосудистой гипертензией является многофакторной. При определенных обстоятельствах лекарственные средства с различными механизмами действия могут применяться совместно. Однако не любое сочетание лекарственных средств, обладающих различным механизмом действия, обязательно приводит к получению комбинаций с улучшенной активностью.
Антагонисты АТ1 и ККБ понижают содержание внутриклеточного кальция с помощью различных и взаимно дополняющих механизмов и облегчают сосудорасширяющие воздействия оксида азота, являясь особенно эффективными в отношении реверсии эндотелиальной дисфункции.
При создании изобретения совершенно неожиданно экспериментально доказано, что совместное введение антагониста AT1-рецептора валсартана или его фармацевтически приемлемой соли и ККБ или его фармацевтически приемлемой соли приводит не только к синергетическому терапевтическому действию, но также и к другим дополнительным преимуществам такого совместного введения, таким как неожиданная более длительная эффективность и более широкий спектр терапевтического действия. Это включает гемодинамическое, почечное, антипролиферативное, антитромботическое и антиатерогенное действия.
Измерение массы сердца с целью оценки вызванного лечением регресса гипертрофии позволяет получить данные, подтверждающие наличие действия комбинации по настоящему изобретению, превышающего аддитивное. Гипертрофия левого желудочка является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда. Таким образом, эффективное снижение кровяного давления в сочетании со способностью обеспечивать регресс или препятствовать развитию гипертрофии левого желудочка оказывают воздействие на два важных фактора, участвующих в развитии сердечной недостаточности.
Дополнительным преимуществом является то, что согласно изобретению могут применяться более низкие совместные дозы отдельных лекарственных средств, что приводит к снижению режима дозировки, при этом часто не только применяются более низкие дозы, но и их вводят с меньшей частотой, или они могут использоваться для понижения риска возникновения побочных воздействий. Это зависит от поставленных целей и состояний пациента, подлежащего лечению.
Было установлено, что совместная терапия валсартаном и блокатором кальциевых каналов является более эффективным методом лечения гипертензии (в том числе злокачественной, эссенциальной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другими вторичными типами гипертензии) в результате повышенной активности, а также более высокой скорости реакции. Комбинация также может применяться для лечения или предупреждения застойной сердечной недостаточности (острой или хронической), дисфункции и гипертрофической кардиомиопатии левого желудочка, диабетической сердечной миопатии, суправентрикулярной и вентрикулярной аритмий, предсердной фибрилляции или трепетания предсердий. Также было установлено, что терапия валсартаном + ККБ обладает преимуществом в отношении лечения и предупреждения инфаркта миокарда и связанных с ним осложнений. Комбинация валсартан + ККБ также может применяться для лечения атеросклероза, стенокардии (стабильной или нестабильной) и почечной недостаточности (диабетического или недиабетического происхождения). Кроме того, совместная терапия с использованием валсартана и ККБ может уменьшить эндотелиальную дисфункцию, тем самым облегчая состояние при таких болезнях, при которых нарушается нормальная функция эндотелия, таких как сердечная недостаточность, грудная жаба и диабет, например инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM). Совместная терапия с использованием валсартана и ККБ также может применяться для лечения или предупреждения вторичного альдостеронизма, первичного и вторичного легочного гиперальдостеронизма, первичной и легочной гипертензии, состояний почечной недостаточности, таких как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечная сосудистая гипертензия, диабетическая ретинопатия, и других сосудистых нарушениях, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и удар.
Специалист в данной области может выбрать соответствующею модель для тестирования, с помощью которой можно оценить указанные выше или ниже терапевтические показания.
Репрезентативные исследования проводят с использованием комбинации валсартана и амлодипина, например, с использованием следующей методологии. Все эксперименты проводят с использованием крыс со спонтанной гипертензией (SHR), которые поставляет фирма Taconic Farms, Germantown, New York (Tac:N(SRF)fBR). Радиотелеметрическое устройство (фирма Data Sciences International Inc. St. Paul, Minnesota) имплантируют в нижнюю брюшную аорту всех тестируемых животных возрастом от 14 до 16 недель. Всем SHR дают восстановиться после процедуры хирургической имплантации по меньшей мере в течение 2 недель до начала экспериментов. Радиопередатчик прикрепляют вентрально к мускулатуре внутренней брюшной стенки с помощью шелкового шовного материала для того, чтобы препятствовать его смещению. Параметры сердечно-сосудистой системы постоянно регистрируются с помощью радиопередатчика и передаются в радиоприемник, в котором собираются цифровые сигналы и запасаются с использованием компьютеризованной системы обработки данных. У находящихся в сознании, свободно двигающихся и не возбужденных SHR в их клетках определяют кровяное давление (среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление) и частоту сердечных сокращений. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений определяют каждые 10 мин в течение 10 с и регистрируют. Представленные для каждой крысы данные являются усредненными значениями, которые каждый день получают в течение 24 ч, и они представляют собой массивы, состоящие из 144 интервалов времени по 10 мин каждый. Исходные уровни кровяного давления и частоты сердечных сокращений являются усредненными значениями, полученными в течение трех последовательных промежутков времени по 24 ч каждый, до начала применения лекарственных средств. Всех крыс по отдельности помещают в клетки и выдерживают при контролируемой комнатной температуре и влажности и при 12-часовом цикле день/ночь.
Помимо параметров сердечно-сосудистой системы еженедельно у всех крыс определяют вес тела. Поскольку все обработки проводят с использованием воды для питья, пять раз в неделю оценивают поглощение воды. Затем на основе данных о поглощении воды каждой крысой, концентрации лекарственного средства в воде для питья и индивидуального веса тела рассчитывают индивидуальные дозы для крыс валсартана и амлодипина. Все растворы лекарственных средств в воде для питья приготавливают вновь каждые 3-4 дня.
После завершения 6-недельного периода обработки SHR анестезируют и быстро извлекают сердце. После отделения и удаления ушек предсердия измеряют и регистрируют вес левого желудочка и правого желудочка (вместе). Затем массу левого и правого желудочка стандартизуют по отношению к весу тела и регистрируют. Все приведенные данные для кровяного давления и массы сердца представляют собой средние значения для группы + с.к.о.
Валсартан и амлодипин вводят в воде для питья либо по отдельности, либо в сочетании SHR возрастом от 18 недель в течение 6 недель. На основе факторного плана эксперимента для оценки воздействий совместной терапии на кровяное давление и частоту сердечных сокращений используют семь (7) групп с разной обработкой. Эти группы с разной обработкой включают группу, которой в воде для питья дают только валсартан в концентрации 240 мг/л (высокая доза), только амлодипин в концентрации 120 мг/л (высокая доза), валсартан (120 мг/л) + амлодипин (60 мг/л), валсартан (120 мг/л) + амлодипин (120 мг/л), валсартан (240 мг/л) + амлодипин (60 мг/л), валсартан (240 мг/л) + амлодипин (120 мг/л) и контрольную группу, которой в обычную воду для питья добавляют носитель. Таким образом 4 группы SHR подвергают совместной терапии.
Исследования были проведены с использованием SHR, и они продемонстрировали, что добавление БКК обеспечивает дополнительное преимущество по сравнению с монотерапией валсартаном. Площадь под кривой (AUC) для кровяного давления отражает изменения в ответ на 6-недельную обработку находящихся в сознании SHR.
После завершения 6-недельного периода обработки извлекают сердца для определения массы левого желудочка и стандартизации его по отношению к весу тела.
Полученные результаты свидетельствуют о неожиданном полезном действии комбинации по изобретению.
Другие репрезентативные исследования проводят с использованием комбинации валсартана и ККБ, прежде всего его представителя, не относящегося к ДГП (не-ДГП), такого как верапамил.
Диабетическая болезнь почек является основной причиной развития конечной стадии почечных болезней. Гипертензия является основным фактором, определяющим скорость развития диабетических болезней, прежде всего диабетической нефропатии. Известно, что понижение кровяного давления может медленно уменьшать диабетическую нефропатию и протеинурию у страдающих диабетом пациентов, в зависимости от типа применяемого гипотензивного средства.
У страдающих диабетом SHR наличие гипертензии является важным фактором, определяющим поражение почек, проявляющееся в функциональных изменениях, таких как альбуминурия, и в повреждении на ультраструктурном уровне. Например, у страдающих диабетом SHR обнаружена гипертрофия желудочков и развитие нефропатии, приводящей к внезапной гибели. Поэтому применение этой модели с использованием животных хорошо известно в данной области, в частности для оценки воздействий лекарственных средств на развитие диабетических болезней почек. Существует выраженная необходимость значительного повышения коэффициента выживаемости животных путем лечения гипертензии у животных, страдающих диабетом, прежде всего NIDDM. Известно, что ККБ не рассматриваются в качестве основной линии гипотензивных средств, например, при лечении NIDDM. Хотя с помощью ККБ может быть достигнуто некоторое понижение кровяного давления, они не могут быть показаны для лечения почечных нарушений, связанных с диабетом. При создании изобретения неожиданно установлено, что лечение диабета, связанного с гипертензией, с помощью комбинации валсартана и ККБ, прежде всего не-ДГП, предпочтительно верапамила, приводит к существенному уменьшению случаев внезапной гибели и, следовательно, к значительному увеличению коэффициента выживаемости на экспериментальной модели с использованием SHR.
Диабет индуцируют у SHR возрастом примерно 6-8 недель и весом примерно 250-300 г обработкой, например, стрептозотоцином. Лекарство вводят дважды в день путем кормления через желудочный зонд. В качестве контрольной группы используют необработанных страдающих диабетом SHR (группа 1). Другую группу страдающих диабетом SHR обрабатывают 30 мг/кг валсартана (группа 2), 20 мг/кг верапамила (группа 3) и комбинацией 20 мг/кг валсартана и 15 мг/кг верапамила (группа 4).
Регулярно помимо других параметров оценивают коэффициент выживаемости после лечения в течение 21 недели. После исследования в течение 21 недели были определены следующие коэффициенты выживаемости:
| Тестируемая группа | Коэффициент выживаемости (%) |
| 1 | 29,7 |
| 2 | 45,9 |
| 3 | 42,9 |
| 4 | 67,1 |
Результаты этого эксперимента ясно свидетельствуют, что хотя ККБ обычно не используются для лечения гипертензии у страдающих диабетом пациентов, при введении страдающим диабетом SHR комбинации валсартана и верапамила (причем количество обоих компонентов в комбинации понижено по сравнению с количествами, в которых эти лекарства применяются по отдельности) не только понижается кровяное давление, но и резко повышается коэффициент выживаемости. Наблюдаемая повышенная выживаемость страдающих диабетом SHR согласуется с уменьшением конечного повреждения органа. Таким образом, комбинация валсартана и ККБ может применяться для лечения (а также для предупреждения) диабета, например, гипертензии у страдающих диабетом пациентов, особенно у страдающих гипертензией пациентов с NIDDM, и может применяться для замедления развития диабетических болезней почек, таких как диабетическая нефропатия, связанная с NIDDM, и для уменьшения протеинурии у страдающих диабетом пациентов.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинированная композиция, предназначенная, например, для лечения или предупреждения состояния или болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, застойную сердечную недостаточность (острую или хроническую), дисфункцию и гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, диабетическую сердечную миопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмии, предсердную фибрилляцию или трепетание предсердий, инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения, атеросклероз, стенокардию (стабильную или нестабильную) и почечную недостаточность (диабетического или недиабетического происхождения), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, например, гипертензию у страдающих диабетом пациентов, прежде всего гипертензию у пациентов с NIDDM, вторичный альдостеронизм, первичный и вторичный легочный гиперальдостеронизм, первичную и легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, такие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию, и для лечения других сосудистых нарушений, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и удар, причем композиция включает (I) антагонист АТ1-рецептора валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и (II) ККБ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В этой композиции компоненты (I) и (II) могут быть получены и вводиться совместно, один после другого или по отдельности в форме одной объединенной стандартной дозы или в виде двух различных стандартных дозируемых форм. Стандартная дозируемая форма может представлять собой композицию с фиксированным составом.
Еще одним объектом изобретения является применение фармацевтической композиции, включающей (I) антагонист АТ1-рецептора валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и (II) ККБ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, для приготовления терапевтически эффективной фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения состояния или болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, застойную сердечную недостаточность (острую или хроническую), дисфункцию и гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, диабетическую сердечную миопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмии, предсердную фибрилляцию или трепетание предсердий, инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения, атеросклероз, стенокардию (стабильную или нестабильную) и почечную недостаточность (диабетического или недиабетического происхождения), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, например, гипертензию у страдающих диабетом пациентов, прежде всего у страдающих гипертензией пациентов с NIDDM, вторичный альдостеронизм, первичный и вторичный легочный гиперальдостеронизм, первичную и легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, такие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию, и для лечения других сосудистых нарушений, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и удар.
И еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения состояния или болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, застойную сердечную недостаточность (острую или хроническую), дисфункцию и гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, диабетическую сердечную миопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмии, предсердную фибрилляцию или трепетание предсердий, инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения, атеросклероз, стенокардию (стабильную или нестабильную) и почечную недостаточность (диабетического или недиабетического происхождения), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, например, гипертензию у страдающих диабетом пациентов, прежде всего у страдающих гипертензией пациентов с NIDDM, вторичный альдостеронизм, первичный и вторичный легочный гиперальдостеронизм, первичную и легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, такие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичной болезни почек, а также почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию, и для лечения других сосудистых нарушений, таких как мигрень, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательных способностей (например, болезнь Альцгеймера) и шок, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества комбинации, включающей (I) антагонист АТ1-рецептора валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и (II) ККБ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по настоящему изобретению может быть введено одновременно или последовательно или в любом порядке.
Соответствующее действующее вещество или его фармацевтически приемлемая соль также могут применяться в форме гидрата или включать другие растворители, примененные для кристаллизации.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены хорошо известным способом и представляют собой композиции, пригодные для энтерального, такого как оральное, или ректального, или парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, которые содержат терапевтически эффективное количество фармакологически активного вещества, одного или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и особенно пригодны для энтерального или парентерального введения.
Новые фармацевтические композиции содержат, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно 80%, предпочтительно примерно от 20% до примерно 60% действующего вещества. Фармацевтические композиции по изобретению для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, препараты в виде стандартных дозируемых форм, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их приготавливают хорошо известным способом, например, с помощью обычных методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические композиции для орального применения могут быть приготовлены путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости грануляции полученной смеси и обработки смеси или гранул, при желании или необходимости после добавления приемлемых эксципиентов с получением таблеток или ядер таблеток с сахарным покрытием.
Определение дозы действующих веществ, необходимых для достижения требуемого терапевтического действия, находится в компетенции специалиста в данной области. Доза зависит от видов теплокровных животных, возраста и индивидуального состояния и от пути введения. В норме примерная суточная доза для орального введения пациенту весом примерно 75 кг составляет от примерно 10 мг до примерно 200 мг, предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 120 мг, наиболее предпочтительно от примерно 40 мг до примерно 80 мг валсартана и от примерно 1,0 мг до примерно 180 мг, предпочтительно от примерно 2,5 мг до примерно 50 мг ККБ, в зависимости от конкретного ККБ.
Следующий пример служит для иллюстрации описанного выше изобретения и никоим образом не направлен на ограничение его объема.
Композиция в форме таблетки, содержащая 80 мг валсартана + 5 мг амлодипина (прессование валиком)
| доза (мг) | 80 мг валсартана + 5 мг амлодипина |
| диаметр (мм) | 9 |
| доза (мг) | 80 мг валсартана + 5 мг амлодипина |
| форма | округлая |
| линия разлома | отсутствует |
| масса таблетки (мг) | 215 |
Композиция в форме таблетки, содержащая 80 мг валсартана + 5 мг амлодипина
| Состав дозируемой формы | Функция эксципиента в композиции | 80 мг валсартана + 5 мг амлодипина | |
| I. | Часть, подлежащая прессованию | мг: | |
| 1. | Валсартан DS | лекарственное средство | 80,0 |
| 2. | Амлодипин DS | лекарственное средство | 5,0 |
| 3. | Авицел РН 102 | наполнитель | 104,0 |
| 4. | PVPP-XL | разрыхлитель | 20,0 |
| 5. | Аэросил 200 | вещество, способствующее скольжению | 0,75 |
| 6. | стеарат магния | замасливатель | 2,5 |
| II. | Внешняя фаза | ||
| 7. | Аэросил 200 | вещество, способствующее скольжению | 0,75 |
| 8. | стеарат магния | замасливатель | 2,0 |
| всего: | 215,0 |
Claims (10)
1. Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения или предотвращения гипертензии у пациентов, страдающих диабетом, вентрикулярной гипертрофии у больных диабетом, для замедления прогрессии почечных заболеваний диабетического происхождения или для уменьшения протеинурии у пациентов, страдающих диабетом, включающая
(I) AT1 - антагонист валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и
(II) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая комбинированная композиция по п.1 для лечения или предупреждения гипертензии у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом.
3. Фармацевтическая комбинированная композиция по п.1 для замедления прогрессии диабетической нефропатии у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом.
4. Фармацевтическая комбинированная композиция по п.1, где блокатор кальциевых каналов представлен дигидропиридином (ДТП), репрезентативно выбранном из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риосидин, израдипин, ласидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, или не-ДГП, репрезентативно выбранном из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
5. Фармацевтическая комбинированная композиция по любому из пп.1-3, где блокатором кальциевых каналов является амлодипин или верапамил или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.
6. Фармацевтическая комбинированная композиция по любому из пп.1-3, где блокатором кальциевых каналов является амлодипин безилат.
7. Фармацевтическая комбинированная композиция по пп.1, 5 или 6, которая включает от 10 до 200 мг валсартана.
8. Фармацевтическая комбинированная композиция по пп.1, 5 или 6, которая включает от 1,0 до 180 мг блокатора кальциевых каналов.
9. Фармацевтическая комбинированная композиция по п.1 или 5, которая включает 80 мг валсартана и 5 мг амлодипина.
10. Фармацевтическая комбинированная композиция по пп.1, 5 или 9, в которой комбинация находится в виде фиксированной комбинации.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11389398A | 1998-07-10 | 1998-07-10 | |
| US09/113,893 | 1998-07-10 | ||
| PCT/EP1999/004842 WO2000002543A2 (en) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2243768C2 true RU2243768C2 (ru) | 2005-01-10 |
Family
ID=22352165
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001102585/15K RU2243768C2 (ru) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов |
| RU2001102585/15A RU2450813C2 (ru) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов |
| RU2012110522/15A RU2012110522A (ru) | 1998-07-10 | 2012-03-20 | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001102585/15A RU2450813C2 (ru) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов |
| RU2012110522/15A RU2012110522A (ru) | 1998-07-10 | 2012-03-20 | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1870098A3 (ru) |
| JP (1) | JP2002520274A (ru) |
| KR (2) | KR20040078140A (ru) |
| CN (2) | CN1234357C (ru) |
| AT (1) | ATE371448T1 (ru) |
| AU (1) | AU753486B2 (ru) |
| BE (1) | BE2016C011I2 (ru) |
| BR (1) | BR9912021A (ru) |
| CA (2) | CA2678722C (ru) |
| CY (4) | CY1107779T1 (ru) |
| CZ (2) | CZ304359B6 (ru) |
| DE (2) | DE69936992T2 (ru) |
| DK (2) | DK1096932T3 (ru) |
| ES (2) | ES2552639T3 (ru) |
| FR (1) | FR16C0008I2 (ru) |
| HU (1) | HU229383B1 (ru) |
| ID (1) | ID27664A (ru) |
| IL (3) | IL140665A0 (ru) |
| LU (2) | LU91358I2 (ru) |
| NL (2) | NL300290I2 (ru) |
| NO (2) | NO331802B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ527598A (ru) |
| PL (1) | PL194604B1 (ru) |
| PT (2) | PT2322174E (ru) |
| RU (3) | RU2243768C2 (ru) |
| SG (1) | SG142116A1 (ru) |
| SI (2) | SI1096932T1 (ru) |
| SK (1) | SK285863B6 (ru) |
| TR (1) | TR200100062T2 (ru) |
| WO (1) | WO2000002543A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200100232B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2329805C2 (ru) * | 2006-08-28 | 2008-07-27 | Илья Николаевич Медведев | Способ стабилизации эндотелиальной выстилки сосудов у больных метаболическим синдромом |
| RU2338527C1 (ru) * | 2007-02-26 | 2008-11-20 | Илья Николаевич Медведев | Способ коррекции высокой эндотелиоцитемии у лиц с метаболическим синдромом |
| RU2398581C1 (ru) * | 2009-05-28 | 2010-09-10 | Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) | Способ лечения больных гипертрофической кардиомиопатией |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2243768C2 (ru) | 1998-07-10 | 2005-01-10 | Новартис Аг | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов |
| ATE354364T1 (de) * | 1998-12-23 | 2007-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind |
| RU2239454C2 (ru) * | 1999-04-28 | 2004-11-10 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии и препролиферирующей ретинопатии |
| EP1867342A1 (en) * | 1999-07-21 | 2007-12-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| RS50377B (sr) | 1999-08-30 | 2009-11-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., | Inhibitori sistema renin-angiotenzin i njihova primena |
| AU2001235363A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Novo-Nordisk A/S | Mibefradil analogues and their use |
| AU2001235364A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Novo-Nordisk A/S | Tetrahydronaphtalene derivatives and their use |
| WO2001076574A2 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Novartis Ag | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists |
| DE10018401A1 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| AR033390A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| US20060089389A1 (en) | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
| WO2002053147A1 (es) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Osmotica Corp. | Composicion farmaceutica para el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular cognitiva |
| ITMI20010129A1 (it) * | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
| EP1448190A2 (en) * | 2001-10-18 | 2004-08-25 | Novartis AG | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent |
| US20030180712A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Biostratum Ab | Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels |
| EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| US20040138306A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
| DE10335027A1 (de) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| SE0300988D0 (sv) * | 2003-04-03 | 2003-04-03 | Astrazeneca Ab | New use |
| ES2334029T3 (es) | 2003-05-15 | 2010-03-04 | Roskamp Research Llc | Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis. |
| JP4783733B2 (ja) * | 2003-05-16 | 2011-09-28 | ノバルティス アーゲー | バルサルタンを含む医薬組成物 |
| RU2255740C2 (ru) * | 2003-07-02 | 2005-07-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН | Способ подбора дозы дилтиазема для лечения больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения 2 функционального класса |
| US20050065094A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache |
| WO2005053687A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| US20050209288A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-09-22 | Grogan Donna R | Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use |
| CN100364532C (zh) * | 2004-09-30 | 2008-01-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物 |
| PT1874311E (pt) | 2005-04-15 | 2011-11-25 | Res & Innovation S P A | Método para prevenir, retardar ou reverter a deposição anómala de amilóide |
| GT200600371A (es) * | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
| GB0520405D0 (en) * | 2005-10-07 | 2005-11-16 | Imp College Innovations Ltd | Biological agents and method |
| RU2008122712A (ru) * | 2005-11-08 | 2009-12-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органических соединений |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| KR100888131B1 (ko) * | 2006-10-10 | 2009-03-11 | 한올제약주식회사 | 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제 |
| DK2214666T3 (da) | 2007-10-05 | 2014-01-27 | Alzheimer S Inst Of America Inc | Fremgangsmåde til reducering af amyloid-afsætning, amyloid-neurotoksicitet og mikrogliose med (-)-nilvadipin-enantiomer |
| CN101433536A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物 |
| MX2010007281A (es) * | 2007-12-31 | 2010-10-05 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y valsartan. |
| WO2010006103A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Ore Pharmaceuticals Inc. | Method for enhancing cognition or inhibiting cognitive decline |
| RU2382644C1 (ru) * | 2008-11-05 | 2010-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ коррекции гипертрофии левого желудочка у больных ибс в сочетании с гипертонической болезнью |
| SI2536396T1 (sl) | 2010-02-16 | 2017-01-31 | KRKA, tovarna zdravil, d.d.,Novo mesto | Postopek za pripravo oralnih trdnih odmernih oblik, ki obsegajo valsartan |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| MY160432A (en) * | 2011-04-12 | 2017-03-15 | Boryung Pharm | Antihypertensive pharmaceutical composition |
| EP2741735A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline |
| JPWO2013147137A1 (ja) * | 2012-03-30 | 2015-12-14 | 味の素株式会社 | 心不全の治療剤 |
| CZ2013783A3 (cs) | 2013-10-08 | 2015-04-15 | Zentiva, K. S | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan |
| WO2016073179A2 (en) * | 2014-10-23 | 2016-05-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel chronotherapy based on circadian rhythms |
| RU2616213C2 (ru) * | 2015-07-10 | 2017-04-13 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России) | Способ коррекции дисфункции факторов врожденного и адаптивного иммунитета при хронической почечной недостаточности в эксперименте |
| KR102489706B1 (ko) * | 2015-10-31 | 2023-01-17 | 아이오 테라퓨틱스, 인크. | Rxr 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 신경계 질환의 치료 |
| CN105287550A (zh) * | 2015-11-19 | 2016-02-03 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种缬沙坦/非洛地平复方制剂及其制备方法 |
| MX2022013029A (es) * | 2020-04-17 | 2023-01-16 | Honeybrains Llc | Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. |
| CN113730581A (zh) * | 2020-05-28 | 2021-12-03 | 杭州起岸生物科技有限公司 | 钾atp通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5696116A (en) * | 1993-07-15 | 1997-12-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical composition which contains a renin angiotensin system inhibitor and an endothelin antagonist |
| RU2104286C1 (ru) * | 1992-07-27 | 1998-02-10 | Пфайзер Инк. | Полипептид или его фармацевтически приемлемые соли |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654372A (en) * | 1986-01-10 | 1987-03-31 | Warner-Lambert Company | Method for using verapamil for treating stroke |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| DE122010000024I1 (de) * | 1990-02-19 | 2010-07-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
| US5492904A (en) * | 1991-05-15 | 1996-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers |
| NZ242724A (en) | 1991-05-15 | 1994-09-27 | Du Pont | Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| WO1993017682A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| US5264447A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonist |
| CA2125251C (en) * | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| US5721263A (en) * | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
| CA2181461A1 (en) * | 1994-02-08 | 1995-08-17 | Alica Huxley | Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists |
| BR9507086A (pt) * | 1994-03-17 | 1997-09-16 | Ciba Geigy Ag | Tratamento de nefroterapia diabética com valsartan |
| GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| RU2243768C2 (ru) | 1998-07-10 | 2005-01-10 | Новартис Аг | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов |
-
1999
- 1999-07-09 RU RU2001102585/15K patent/RU2243768C2/ru active
- 1999-07-09 SK SK31-2001A patent/SK285863B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 CZ CZ2007-647A patent/CZ304359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 RU RU2001102585/15A patent/RU2450813C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-07-09 EP EP07105179A patent/EP1870098A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-09 ID IDW20010051A patent/ID27664A/id unknown
- 1999-07-09 ES ES10177093.1T patent/ES2552639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 CZ CZ20010087A patent/CZ299429B6/cs unknown
- 1999-07-09 SI SI9930996T patent/SI1096932T1/sl unknown
- 1999-07-09 NZ NZ527598A patent/NZ527598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 DE DE69936992T patent/DE69936992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 SG SG200300082-5A patent/SG142116A1/en unknown
- 1999-07-09 PL PL99345897A patent/PL194604B1/pl unknown
- 1999-07-09 SI SI9931078T patent/SI2322174T1/sl unknown
- 1999-07-09 IL IL14066599A patent/IL140665A0/xx unknown
- 1999-07-09 KR KR10-2004-7011566A patent/KR20040078140A/ko not_active Ceased
- 1999-07-09 ES ES99934647T patent/ES2289814T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 DK DK99934647T patent/DK1096932T3/da active
- 1999-07-09 EP EP99934647A patent/EP1096932B1/en not_active Revoked
- 1999-07-09 CN CNB998097764A patent/CN1234357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 EP EP10177093.1A patent/EP2322174B1/en not_active Revoked
- 1999-07-09 AU AU50349/99A patent/AU753486B2/en not_active Expired
- 1999-07-09 PT PT101770931T patent/PT2322174E/pt unknown
- 1999-07-09 AT AT99934647T patent/ATE371448T1/de active
- 1999-07-09 JP JP2000558803A patent/JP2002520274A/ja active Pending
- 1999-07-09 KR KR1020017000323A patent/KR100550167B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 NZ NZ509260A patent/NZ509260A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 WO PCT/EP1999/004842 patent/WO2000002543A2/en not_active Ceased
- 1999-07-09 CA CA2678722A patent/CA2678722C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 CA CA002336822A patent/CA2336822C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 DK DK10177093.1T patent/DK2322174T3/en active
- 1999-07-09 TR TR2001/00062T patent/TR200100062T2/xx unknown
- 1999-07-09 HU HU0102828A patent/HU229383B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-07-09 PT PT99934647T patent/PT1096932E/pt unknown
- 1999-07-09 BR BR9912021-6A patent/BR9912021A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 DE DE200712000055 patent/DE122007000055I1/de active Pending
- 1999-07-09 CN CNA200510072738XA patent/CN1733307A/zh active Pending
-
2001
- 2001-01-01 IL IL140665A patent/IL140665A/en unknown
- 2001-01-08 NO NO20010113A patent/NO331802B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 ZA ZA200100232A patent/ZA200100232B/en unknown
-
2007
- 2007-09-06 LU LU91358C patent/LU91358I2/fr unknown
- 2007-09-10 NL NL300290C patent/NL300290I2/nl unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101384T patent/CY1107779T1/el unknown
- 2007-10-30 CY CY200700026C patent/CY2007026I2/el unknown
-
2011
- 2011-07-04 IL IL213926A patent/IL213926A0/en unknown
-
2012
- 2012-03-20 RU RU2012110522/15A patent/RU2012110522A/ru unknown
- 2012-07-03 NO NO2012013C patent/NO2012013I2/no unknown
-
2015
- 2015-10-06 CY CY20151100890T patent/CY1116770T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-07 NL NL300800C patent/NL300800I2/nl unknown
- 2016-03-07 FR FR16C0008C patent/FR16C0008I2/fr active Active
- 2016-03-07 BE BE2016C011C patent/BE2016C011I2/nl unknown
- 2016-03-07 CY CY2016006C patent/CY2016006I2/el unknown
- 2016-03-07 LU LU92992C patent/LU92992I2/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2104286C1 (ru) * | 1992-07-27 | 1998-02-10 | Пфайзер Инк. | Полипептид или его фармацевтически приемлемые соли |
| US5696116A (en) * | 1993-07-15 | 1997-12-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical composition which contains a renin angiotensin system inhibitor and an endothelin antagonist |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COPEA L. et al "Valsartan, a new angiotensin II antagonist for treatment of essential hypertension", Clinical Pharmacology and therapeutics", v 60, N3, 1966, p.341-346. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2329805C2 (ru) * | 2006-08-28 | 2008-07-27 | Илья Николаевич Медведев | Способ стабилизации эндотелиальной выстилки сосудов у больных метаболическим синдромом |
| RU2338527C1 (ru) * | 2007-02-26 | 2008-11-20 | Илья Николаевич Медведев | Способ коррекции высокой эндотелиоцитемии у лиц с метаболическим синдромом |
| RU2398581C1 (ru) * | 2009-05-28 | 2010-09-10 | Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) | Способ лечения больных гипертрофической кардиомиопатией |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2243768C2 (ru) | Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов | |
| US6395728B2 (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| US6204281B1 (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| RU2324482C2 (ru) | Комбинация органических соединений | |
| AU2003200032B2 (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| WO2005039637A2 (en) | Combinations of an aldosterone receptor antagonist, a diuretic and an angiotensin blocker | |
| HK1085659A (en) | Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker | |
| HK1152897B (en) | Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes | |
| MXPA01000322A (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| WO2006002983A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| HK1036758B (en) | Antihypertensive combination of valsartan and calcium channel blocker |