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ES2289814T3 - Combinacion antihipertensiva de valsartan y bloqueador de canales del calcio. - Google Patents

Combinacion antihipertensiva de valsartan y bloqueador de canales del calcio. Download PDF

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ES2289814T3
ES2289814T3 ES99934647T ES99934647T ES2289814T3 ES 2289814 T3 ES2289814 T3 ES 2289814T3 ES 99934647 T ES99934647 T ES 99934647T ES 99934647 T ES99934647 T ES 99934647T ES 2289814 T3 ES2289814 T3 ES 2289814T3
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valsartan
combination
amlodipine
calcium channel
channel blocker
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ES99934647T
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English (en)
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Marc De Gasparo
Randy Lee Webb
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Novartis Pharma AG
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Abstract

Uso de una combinación de (i) el antagonista de AT1 valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un bloqueador de canales del calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, la hipertrofia ventricular en pacientes diabéticos, para frenar la progresión de enfermedades renales diabéticas o para reducir la proteinuria en pacientes diabéticos.

Description

Combinación antihipertensiva de valsartán y bloqueador de canales del calcio.
La invención se refiere al uso de una combinación de
(i)
el antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la fabricación de un medicamento o para el tratamiento o la prevención de la diabetes, la hipertrofia ventricular en pacientes diabéticos, para frenar la progresión de enfermedades renales diabéticas o para reducir la proteinuria en pacientes diabéticos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos
(i) el antagonista de receptor AT_{1} (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina (valsartán) de fórmula (I)
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio (CCB) seleccionado de un representante no DHP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(iii)
un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a una composición de combinación farmacéutica que comprende por forma de dosis unitaria
(i)
el antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio que es amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
un portador farmacéuticamente aceptable.
El valsartán se describe específicamente y genéricamente en EP 0443983 A.
La clase de CCBs comprende esencialmente dihidropiridinas (DHPs) y no DHPs tales como CCBs del tipo del diltiazem y del tipo del verapamil.
Un CCB útil en dicha combinación es preferiblemente un representante de las DHP seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y es preferiblemente un representante no DHP seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, y, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todos estos CCBs se usan terapéuticamente, por ejemplo como fármacos antihipertensivos, contra la angina de pecho o antiarrítmicos. CCBs preferidos comprenden amlodipina, diltiazem, isralidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamil, o, por ejemplo, dependiendo del CCB específico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Especialmente preferida como DHP es la amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el besilato, de la misma. Un representante especialmente preferido de no DHPs es el verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el hidrocloruro, del mismo.
Los compuestos que han de combinarse pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácidos. También pueden formarse sales de adición de ácidos correspondientes que tienen, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Pueden formarse además sales internas correspondientes, si un compuesto de la fórmula comprende, por ejemplo, tanto un grupo carboxi como uno amino.
Sales preferidas de CCBs correspondientes son besilato de amlodipina, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de fendilina, dihidrocloruro de fluranizina, hidrocloruro de galopamil, dihidrocloruro de mibefradil, hidrocloruro de nicardipina e hidrocloruro de verapamil.
Los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II se producen mediante su acción sobre las células del músculo liso no estriado, la estimulación de la formación de las hormonas adrenérgicas epinefrina y norepinefrina así como el incremento de la actividad del sistema nervioso simpático como resultado de la formación de norepinefrina. La angiotensina II también tiene una influencia sobre el equilibrio electrolítico, produce, por ejemplo, efectos antinatriuréticos y antidiuréticos en el riñón y de ese modo promueve la liberación de, por una parte, el péptido vasopresina procedente de la glándula pituitaria y, por otra parte, de aldosterona procedente de la glomerulosa adrenal. Todas estas influencias representan un papel importante en la regulación de la presión sanguínea, al incrementar tanto el volumen en circulación como la resistencia periférica. La angiotensina II también está implicada en el crecimiento y la migración celulares y en la formación de la matriz extracelular.
La angiotensina II interactúa con receptores específicos sobre la superficie de la célula diana. Ha sido posible identificar subtipos de receptores que se denominan, por ejemplo, receptores AT_{1} y AT_{2}. En los últimos tiempos se han hecho grandes esfuerzos para identificar substancias que se unan al receptor AT_{1}. Tales ingredientes activos a menudo se denominan antagonistas de angiotensina II. Debido a la inhibición del receptor AT_{1}, tales antagonistas pueden usarse, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
Se entiende por lo tanto que los antagonistas de angiotensina II son aquellos ingredientes activos que se unen al subtipo de receptor AT_{1} pero no dan como resultado la activación del receptor.
La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y descontrolada conduce finalmente a una variedad de cambios patológicos en organismos diana tales como el corazón y el riñón. La hipertensión sostenida puede conducir también a una presencia incrementada de apoplejía. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de evaluar la eficacia de la terapia antihipertensiva, un examen de puntos finales cardiovasculares adicionales, más allá de los de disminuir la presión sanguínea, para comprender adicionalmente los beneficios del tratamiento combinado.
La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es mutlifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se han combinado fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, solo considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferente modo de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos.
Los antagonistas de AT_{1} y CCB reducen el calcio intracelular mediante mecanismos diferentes y complementarios y facilitan los efectos vasodilatadores del óxido nítrico, siendo particularmente eficaces para invertir la disfunción del endotelio.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración combinada del antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente del mismo y un CCB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo da como resultado no solo un efecto terapéutico sinérgico sino también beneficios adicionales resultantes de un tratamiento combinado tales como una prolongación sorprendente de la eficacia y una variedad más amplia del tratamiento terapéutico.
La medida de la masa cardíaca para determinar la regresión inducida por tratamiento de hipertrofia proporcionaba datos para apoyar un efecto supraaditivo de la combinación de la presente invención. La hipertrofia ventricular izquierda es un factor de riesgo independiente para el desarrollo del infarto de miocardio. Así, una disminución eficaz de la presión sanguínea acoplada con la capacidad para invertir o prevenir el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda tiene un impacto sobre dos factores importantes y contributivos para el fallo cardíaco.
Beneficios adicionales son que pueden usarse dosis inferiores de los fármacos individuales que han de combinarse de acuerdo con la presente invención para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones necesarias no solo a menudo serán menores sino que también se aplican menos frecuentemente, o pueden usarse para disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes que han de tratarse.
Puede observarse que la terapia de combinación con valsartán y un bloqueador de canales del calcio de acuerdo con la presente invención puede usarse para el tratamiento o la prevención de la diabetes, la hipertrofia ventricular en pacientes diabéticos, para frenar la progresión de enfermedades renales diabéticas y para reducir la proteinuria en pacientes diabéticos.
El experto en la técnica pertinente es completamente capaz de seleccionar un modelo de prueba apropiado para probar las indicaciones terapéuticas indicadas anteriormente y posteriormente aquí.
Estudios representativos se llevan a cabo con una combinación de valsartán y amlodipina, por ejemplo aplicando la siguiente metodología. Todos los experimentos se realizan en ratas espontáneamente hipertensivas (SHR) suministradas por Taconic Farms, Germantown, Nueva York (Tac:N(SHR)fBR). Un dispositivo radiotelemétrico (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) se implanta en la aorta abdominal inferior de todos los animales de prueba entre las edades de 14 a 16 semanas. Se deja que todas las SHR se recuperen del procedimiento de implantación quirúrgica durante al menos dos semanas antes del inicio de los experimentos. El radiotransmisor se aloja ventralmente en la musculatura de la pared abdominal interna con una sutura de seda para prevenir el movimiento. Los parámetros cardiovasculares se verifican continuamente a través del radiotransmisor y se transmiten a un receptor en el que la señal digitalizada se recoge a continuación y se almacena usando un sistema de adquisición de datos computarizado. La presión sanguínea (presión arterial, sistólica y diastólica media) y el gasto cardíaco se verifican en SHR conscientes, que se mueven libremente y no perturbadas en sus jaulas. La presión sanguínea arterial y el gasto cardíaco se miden cada 10 minutos durante 10 segundos y se registran. Los datos presentados para cada rata representan valores medios promediados a lo largo de un período de 24 horas y están constituidos por los 144 puntos temporales de muestras de 10 minutos de duración recogidas cada día. Los valores de la línea de base para la presión sanguínea y el gasto cardíaco consisten en el promedio de tres lecturas de 24 horas consecutivas tomadas antes de iniciar los tratamientos con fármaco. Todas las ratas se alojan individualmente en una estancia de temperatura y humedad controladas y se mantienen en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad.
Además de los parámetros cardiovasculares, también se registran en todas las ratas determinaciones semanales del peso corporal. Puesto que todos los tratamientos se administran en el agua de bebida, el consumo de agua se mide cinco veces a la semana. Las dosis de valsartán y amlodipina para ratas individuales se calculan a continuación basándose en el consumo de agua de cada rata, la concentración de substancia farmacológica en el agua de bebida y los pesos corporales individuales. Todas las soluciones de fármaco en el agua de bebida se renuevan cada de tres a cuatro días.
Al terminar el tratamiento de 6 semanas, las SHR se anestesian y el corazón se extirpa rápidamente. Después de la separación y la retirada de los apéndices auriculares, el ventrículo izquierdo y el ventrículo izquierdo más el derecho (total) se pesan y se registran. La masa ventricular izquierda y ventricular total se normalizan a continuación para el peso corporal y se registran. Todos los valores presentados para la presión sanguínea y la masa cardíaca representan el grupo media \pm mee.
El valsartán y la amlodipina se administran a través del agua de bebida bien solos o en combinación a SHR empezando a las 18 semanas de edad y se continúan durante 6 semanas. Basándose en un diseño factorial, se usan siete (7) grupos de tratamiento para evaluar los efectos de la terapia de combinación sobre la presión sanguínea y el gasto cardíaco. Los grupos de tratamiento consisten en valsartán solo en el agua de bebida a una concentración de 240 mg/litro (dosis alta), amlodipina sola a una concentración de 120 mg/litro (dosis alta), valsartán (120 mg/litro) + amlodipina (60), valsartán (120) + amlodipina (120), valsartán (240) + amlodipina (60), valsartán (240) + amlodipina (120) y un grupo de control de vehículo con agua de bebida normal.
Así, cuatro grupos de SHR reciben terapia de combinación.
Se han realizado estudios en SHR y demuestran que la adición de un CCB confiere beneficio adicional sobre la monoterapia con valsartán. El área bajo la curva (AUC) para la presión sanguínea refleja los cambios en la respuesta a un tratamiento de 6 semanas en SHR conscientes. Al terminar el período de tratamiento de 6 semanas, los corazones se extirpan para la determinación de la masa del ventrículo izquierdo y se normalizan para el peso corporal.
Los resultados disponibles indican un efecto beneficioso inesperado de una combinación de acuerdo con la invención.
Estudios representativos adicionales se llevan a cabo con una combinación de valsartán y un CCB, especialmente un representante no DHP del mismo, tal como verapamil.
La enfermedad renal diabética es la principal causa de enfermedades renales en fase terminal. La hipertensión es un determinante principal de la velocidad de avance de enfermedades diabéticas, especialmente la nefropatía diabética. Se sabe que una reducción de la presión sanguínea puede frenar la nefropatía diabética y la proteinuria en pacientes diabéticos, sin embargo, depende del tipo de antihipertensivo administrado.
En SHRs diabéticas, la presencia de la hipertensión es un determinante importante de la lesión renal, manifestándose en cambios funcionales tales como albuminuria y en la lesión ultraestructural. Por ejemplo, SHRs diabéticas muestran hipertrofia ventricular y desarrollan nefropatía dando como resultado episodios de muerte súbita. De acuerdo con esto, el uso de este modelo animal está bien aplicado en la técnica y es adecuado para evaluar efectos de fármacos sobre el desarrollo de enfermedades renales diabéticas. Existe una fuerte necesidad de alcanzar un incremento significativo de la velocidad de supervivencia mediante el tratamiento de la hipertensión en la diabetes, especialmente en NIDDM. Se sabe que los CCBs no se consideran como antihipertensivos de primera línea, por ejemplo en el tratamiento de NIDDM. Aunque puede alcanzarse algún tipo de reducción de la presión sanguínea con CCBs, pueden no estar indicados para el tratamiento de trastornos renales asociados con la diabetes. Sorprendentemente, el tratamiento de diabetes asociada con hipertensión con la combinación de valsartán y un CCB, especialmente un no DHP, preferiblemente verapamil, daba como resultado una reducción considerable de episodios de muerte súbita y por consiguiente un grado significativo de incremento del grado de supervivencia en el modelo experimental usando SHRs diabéticas.
Se induce diabetes en SHRs de una edad de aproximadamente 6 a 8 semanas que pesan de aproximadamente 250 a 300 g mediante tratamiento, por ejemplo, con estreptozotocina. Los fármacos se administran mediante sonda dos veces al día. SHRs diabéticas no tratadas se usan como grupo de control (grupo 1). Otros grupos de SHRs diabéticas se tratan con 30 mg/kg de valsartán (grupo 2), con 20 mg/kg de verapamil (grupo 3) y con una combinación de 20 mg/kg de valsartán y 15 mg/kg de verapamil (grupo 4). Sobre una base regular, además de otros parámetros, se está controlando la velocidad de supervivencia después de 21 semanas de tratamiento. En la semana 21 de este estudio, se han determinado los siguientes grados de supervivencia.
2
Los resultados de este estudio muestran claramente que aunque los CCBs no se usan normalmente para el tratamiento de la hipertensión en pacientes diabéticos, no solo se reduce la presión sanguínea sino que además el grado de supervivencia se incrementa drásticamente cuando se administra a SRHs diabéticas una combinación de valsartán y verapamil (reduciéndose las cantidades de ambos componentes en la combinación frente a las cantidades de los fármacos simples cuando se administran solos). La supervivencia incrementada observada en SHRs diabéticas está de acuerdo con una atenuación del daño a órganos extremos. De acuerdo con esto, la combinación de valsartán y un CCB puede usarse para el tratamiento (y también para la prevención) de la diabetes, por ejemplo de la hipertensión en pacientes diabéticos, especialmente en pacientes hipertensos con NIDDM, y puede usarse para frenar la progresión de enfermedades renales diabéticas, tales como nefropatía diabética asociada con NIDDM, y para reducir la proteinuria en pacientes diabéticos.
El objetivo de esta invención es proporcionar una composición de combinación farmacéutica, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de la diabetes, la hipertrofia ventricular en pacientes diabéticos, para frenar la progresión de enfermedades renales diabéticas o para reducir la proteinuria en pacientes diabéticos.
Corea y otros, Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 60., Nº 3, 1996, paginas 341-346, describen que los no sensibles de los pacientes hipertensos al tratamiento con valsartán o amlodipina recibían tratamiento adicional de amlodipina. Este documento no dice nada acerca de cómo se aplican ambos principios activos.
Fujimura y otros, Chemical Abstracts vol. 17, Nº 124, 1996, extracto Nº 220073, describen la combinación de valsartán con el diurético hidroclorotiazida.
El extracto de Hoelscher y otros, Database Biosis. AN-PREV 199497265548, de Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 23, Supl. Nº 1, 1994 vol. 23, Supl. 1. páginas S34-S38, no describe una combinación de valsartán y un CCB.
El extracto de Tarif y otros, Database Medline. AN-NLM 9394306, of Nephrology, Dialysis, Transplantation, 1997, vol. 12, no. 11, páginas 2244-2250, no describe una combinación de valsartán y un CCB.
Cao y otros, Journal of Hypertension, Junio de 1998, vol. 16, no. 6, páginas 793-799, no describe una combinación de valsartán y un CCB.
En la composición de la presente invención, los componentes (i) y (ii) pueden obtenerse y administrarse conjuntamente, uno después de otro o separadamente en una forma de dosis unitaria combinada o en dos formas de dosis unitaria separadas. La forma de dosis unitaria también puede ser una combinación fija.
Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de
(i)
el antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, la hipertrofia ventricular en pacientes diabéticos, para frenar la progresión de enfermedades renales diabéticas o para reducir la proteinuria en pacientes diabéticos.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinación de la presente invención puede administrarse simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
El ingrediente activo correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede usarse en forma de un hidrato o incluir otros disolventes usados para la cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse de una manera conocida de por sí y son las adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.
Las preparaciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, preferiblemente 80%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosis unitarias, tales como tabletas revestidas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y además ampollas. Estas se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio de procedimientos de mezcladura, granulación, revestimiento con azúcar, disolución o liofilización convencionales. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granulando una mezcla obtenida y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados para dar tabletas o núcleos de tableta revestidos con azúcar.
La determinación de la dosis de los ingredientes activos necesarios para alcanzar el efecto terapéutico deseado está dentro de la experiencia de los que tienen práctica en la técnica. La dosis depende de la especie de animal de sangre caliente, la edad y el estado individual y de la manera de administración. En el caso normal, una dosis diaria aproximada en el caso de la administración oral para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg para aplicación oral es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, especialmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg, lo más preferiblemente de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg para valsartán y de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 180 mg, preferiblemente de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 50 mg, para el CCB, dependiendo del CCB específico.
El siguiente ejemplo ilustra la invención descrita anteriormente; sin embargo, no pretende limitar su extensión de ningún modo.
80 mg de Formulación para Tabletas de Valsartán + 5 mg de Amlodipina (Compactación con Rodillo)
3
Formulación de la Tableta de 80 mg de Valsartán + 5 mg de Amlodipina
4

Claims (31)

1. Uso de una combinación de
(i)
el antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, la hipertrofia ventricular en pacientes diabéticos, para frenar la progresión de enfermedades renales diabéticas o para reducir la proteinuria en pacientes diabéticos.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de diabetes asociada con hipertensión.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para frenar el avance de la nefropatía diabética asociada con NIDDM.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un bloqueador de canales del calcio es un representante de DHP seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, o un representante no DHP seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa como componente (ii).
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que amlodipina o verapamil o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa como componente (ii).
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el bloqueador de canales del calcio es besilato de amlodipina.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la combinación comprende de 10 mg a 200 mg de valsartán.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la combinación comprende de 40 mg a 80 mg de valsartán.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la combinación comprende de 1,0 mg a 180 mg de un bloqueador de canales del calcio.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la combinación comprende de 2,3 mg a 50 mg de un bloqueador de canales del calcio.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el bloqueador de canales del calcio es besilato de amlodipina.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 80 mg de valsartán y 5 mg de amlodipina.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la combinación está en la forma de una combinación fija.
14. Una composición de combinación farmacéutica que comprende
(i)
el antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio seleccionado de un representante no DHP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el representante no DHP se selecciona del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el representante no DHP es verapamil.
17. Una composición de combinación farmacéutica que comprende por forma de dosis unitaria
(i)
el antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio que es amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
un portador farmacéuticamente aceptable.
18. Composición de acuerdo con la reivindicación 14 ó 17, para aplicación oral, de 10 mg a 200 mg de valsartán.
19. Composición de combinación de acuerdo con la reivindicación 14 ó 17, que comprende de 40 mg a 80 mg de valsartán.
20. Composición de combinación de acuerdo con la reivindicación 14 ó 17, para aplicación oral, de 1,0 mg a 180 mg del bloqueador de canales del calcio.
21. Composición de combinación de acuerdo con la reivindicación 14 ó 17, para aplicación oral, que comprende de 2,5 mg a 50 mg del bloqueador de canales del calcio.
22. Composición de combinación de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el bloqueador de canales del calcio es besilato de amlodipina.
23. Composición de combinación de acuerdo con la reivindicación 17, para aplicación oral, que comprende 80 mg de valsartán y 5 mg de amlodipina.
24. Una forma de dosis unitaria combinada que comprende
(i)
el antagonista de AT_{1} valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
un bloqueador de canales del calcio que es amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
un portador farmacéuticamente aceptable.
25. Forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende de 10 mg a 200 mg de valsartán.
26. Forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende de 40 mg a 80 mg de valsartán.
27. Forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende de 1,0 mg a 180 mg del bloqueador de canales del calcio.
28. Forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, para aplicación oral, que comprende de 2,5 mg a 50 mg del bloqueador de canales del calcio.
29. Forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el bloqueador de canales del calcio es besilato de amlodipina.
30. Forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende 80 mg de valsartán y 5 mg de amlodipina.
31. La formulación que consiste en
5
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