RU2240783C1 - Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing - Google Patents
Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2240783C1 RU2240783C1 RU2003122027/15A RU2003122027A RU2240783C1 RU 2240783 C1 RU2240783 C1 RU 2240783C1 RU 2003122027/15 A RU2003122027/15 A RU 2003122027/15A RU 2003122027 A RU2003122027 A RU 2003122027A RU 2240783 C1 RU2240783 C1 RU 2240783C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- phenotropil
- starch
- tablets
- capsules
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- SKERSKQPDNSWRP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxo-4-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(N)=O)C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 SKERSKQPDNSWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims 1
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 41
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 abstract 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229960004122 phenibut Drugs 0.000 description 10
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 4
- XSYRYMGYPBGOPS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-phenylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)CC(C[NH3+])C1=CC=CC=C1 XSYRYMGYPBGOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVHOHCAXWQPGC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenoxy)acetyl]oxyethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 FIVHOHCAXWQPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- XQKRPEDJRVOOAA-UHFFFAOYSA-J [Mg+2].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XQKRPEDJRVOOAA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- -1 antitoxic Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OVXZVDMCQPLHIY-QXGOIDDHSA-L calcium;4-[[(2r)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]butanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCC([O-])=O OVXZVDMCQPLHIY-QXGOIDDHSA-L 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 101150092110 gfh1 gene Proteins 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- LZNSOAFXPYSLRQ-UHFFFAOYSA-N hydron;5-[[[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methyldisulfanyl]methyl]-4-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CSSCC1=CN=C(C)C(O)=C1CO LZNSOAFXPYSLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности и касается создания фармацевтической композиции на основе вещества, обладающего ноотропной активностью, и способа получения.The invention relates to medicine, specifically to the pharmaceutical industry and relates to the creation of a pharmaceutical composition based on a substance having nootropic activity, and a method for producing it.
Уровень техникиState of the art
Ноотропные лекарственные средства представляют собой вещества, оказывающие прямое активирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующие обучение, улучшающие память и умственную деятельность, повышающие устойчивость головного мозга к “агрессивным” воздействиям, улучшающие кортико-субкортикальные связи.Nootropic drugs are substances that have a direct activating effect on the integrative functions of the brain, stimulate learning, improve memory and mental activity, increase the brain's resistance to “aggressive” influences, and improve cortical-subcortical connections.
В настоящее время известен широкий ряд ноотропных препаратов. Основными представителями ноотропов являются пирацетам (ноотропил), аминалон (гамма-аминомасляная кислота), натрия оксибутират, фенибут, пантогам, пиридитол, ацефен и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фамакотерапии для врачей. - 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - т.1. - С.110-119).A wide range of nootropic drugs is currently known. The main representatives of nootropics are piracetam (nootropil), aminalon (gamma-aminobutyric acid), sodium oxybutyrate, phenibut, pantogam, pyriditol, acefen, etc. (Mashkovsky M.D. Medicines. A guide to famakotherapy for doctors. - 14th ed. ., rev. and add. - M .: Medicine, 2000. - t.1. - S.110-119).
Наиболее близкими аналогами рекомендованными для лечения нарушений интеллектуально-мнестических и когнитивных функций различной этиологии, нарушений мозгового кровообращения различного генеза, гипоксии и интоксикаций, судорожных состояний, астеноневротических состояний и психастенических расстройств, алкогольного синдрома, для повышения работоспособности при утомлении и профилактики утомления, для повышения уровня адаптации к воздействию неблагоприятных факторов и психоэмоциональном стрессе, являются пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) и фенибут (γ-амино-β-фенил-масляной кислоты гидрохлорид).The closest analogues recommended for the treatment of disorders of intellectual-mnestic and cognitive functions of various etiologies, cerebrovascular disorders of various genesis, hypoxia and intoxication, convulsive conditions, asthenoneurotic conditions and psychasthenic disorders, alcohol syndrome, to increase efficiency during fatigue and prevention of fatigue, to increase the level adaptation to the effects of adverse factors and psychoemotional stress are piracetam (2-oxo-1-pyrrole dinacetamide) and phenibut (γ-amino-β-phenylbutyric acid hydrochloride).
Фармацевтическая композиция пирацетама (ноотропила), содержащая 400-1200 мг действующего вещества и вспомогательных веществ до 100 мас.%, применяется в форме таблеток, капсул, инъекционных растворов в ампулах и флаконах. Биологическая доступность пирацетама составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин и составляет 40-60 мкг/л после приема 2,0 г. Кажущийся объем распределения составляет 0,6 л/кг. Период полувыведения из плазмы крови составляет 4-5 часов. Почечная экскреция достигает 95% введенной дозы через 30 минут после введения пирацетама. Почечный клиренс - 86 мл/мин. Стабильность фармакопейных лекарственных форм пирацетама при хранении составляет 3-5 лет. (Регистр лекарственных средств России. РЛС - Энциклопедия лекарств. - 10-е изд., перераб. и доп.// Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС, 2003. - С.1438). Фармакокинетические исследования пирацетама проводят методами газожидкостной хроматографии (ГЖХ), высокотемпературной жидкостной хроматографии (ВЖХ), тонкослойной хроматографии (ТХ) и спектрофотометрическим методом (УФ, ИК). (Hesse С., Schuiz М. et al. // Chromatographia, 1979. - Vol. 12 (1). - Р.12-16; Mikolajczak К. // Farm. Pol., 1981. - Vol. 31 (1). - Р. 17-27; Tamayo C., Rams М. // Dep. Chem. Inst. Nac. Toxicol, Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). - P.73-85).The pharmaceutical composition of piracetam (nootropil), containing 400-1200 mg of active ingredient and excipients up to 100 wt.%, Is used in the form of tablets, capsules, injection solutions in ampoules and vials. The bioavailability of piracetam is approximately 100%. The maximum concentration in the blood is reached after 30 minutes and is 40-60 mcg / l after administration of 2.0 g. The apparent volume of distribution is 0.6 l / kg. The plasma half-life is 4-5 hours. Renal excretion reaches 95% of the administered dose 30 minutes after the administration of piracetam. Renal clearance - 86 ml / min. The stability of the pharmacopeia dosage forms of piracetam during storage is 3-5 years. (The Register of Medicinal Products of Russia. Radar - Encyclopedia of Medicines. - 10th ed., Revised and revised // Gl. Ed. G.L. Vyshkovsky. - M .: Radar, 2003. - P.1438). Pharmacokinetic studies of piracetam are carried out by gas-liquid chromatography (GLC), high-temperature liquid chromatography (HPLC), thin-layer chromatography (TX) and spectrophotometric method (UV, IR). (Hesse S., Schuiz M. et al. // Chromatographia, 1979.- Vol. 12 (1) .- P. 12-16; Mikolajczak K. // Farm. Pol., 1981.- Vol. 31 (1 ) .- R. 17-27; Tamayo C., Rams M. // Dep. Chem. Inst. Nac. Toxicol, Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). - P.73-85).
Недостатком пирацетама является нередко плохо воспроизводимый ноотропный эффект даже при длительном курсовом применении высоких доз препарата. Разовые дозы препарата составляют 400-1200 мг. Суточные дозы - 1200-6000 мг. Терапевтический эффект на фоне приема пирацетама отмечается как правило через 3 недели от начала приема. Быстрая элиминация пирацетама из организма в полном объеме требует, для поддержания терапевтического эффекта, приема препарата не менее 3-х раз в день, однако наличие психоактивирующего компонента действия не позволяет назначать препарат в вечерние часы, т.к. возникает бессонница. Пирацетам обладает слабовыраженным антигипоксическим действием и не обладает противосудорожной активностью.The disadvantage of piracetam is often a poorly reproducible nootropic effect, even with prolonged course use of high doses of the drug. Single doses of the drug are 400-1200 mg. Daily doses - 1200-6000 mg. The therapeutic effect while taking piracetam is usually observed 3 weeks after the start of the dose. The rapid elimination of piracetam from the body in full requires, to maintain the therapeutic effect, taking the drug at least 3 times a day, however, the presence of a psycho-activating component of the action does not allow the drug to be prescribed in the evening, insomnia occurs. Piracetam has a mild antihypoxic effect and does not have anticonvulsant activity.
Известная фармацевтическая композиция фармакопейного фенибута в форме таблетки с содержанием действующего вещества в разовой дозе 250 мг. (Фармакопейная статья ФС-42-1768-96, Минздрав РФ, 1996) состоит из следующих компонентов, мас.%: γ-амино-β-фенил-масляной кислоты гидрохлорид 50,0; сахара молочного 36,0; крахмала картофельного 13,0 и кальция стеарата 1,0. Средняя масса таблетки составляет 0,5 г. Способ приготовления композиции предполагает обязательные условия раздельных высушивания и резидуального смешивания, увлажнения, сушки и грануляции масс: γ-амино-β-фенил-масляной кислоты гидрохлорид+крахмал картофельный и сахар молочный+крахмал картофельный, т.к. может произойти взаимодействие лактозы и соляной кислоты, содержащейся в молекуле фенибута, с образованием альдозы, которая в свою очередь может вступить в реакцию с фенибутом, что влечет за собой снижение содержания фенибута в таблетках, и как следствие - снижение его фармакологической активности в форме фармацевтической композиции в таблетках. Сухие грануляты двух смесей загружают в смеситель, хорошо перемешивают и опудривают кальция стеаратом, таблетируют на ротационном прессе с диаметром пуансонов 12 мм.Known pharmaceutical composition of the pharmacopoeial phenibut in the form of a tablet with a content of the active substance in a single dose of 250 mg. (Pharmacopoeia article FS-42-1768-96, Ministry of Health of the Russian Federation, 1996) consists of the following components, wt.%: Γ-amino-β-phenylbutyric acid hydrochloride 50.0; milk sugar 36.0; potato starch 13.0 and calcium stearate 1.0. The average tablet weight is 0.5 g. The method of preparation of the composition assumes the necessary conditions for separate drying and residual mixing, moistening, drying and granulation of the masses: γ-amino-β-phenylbutyric acid hydrochloride + potato starch and milk sugar + potato starch, t .to. the interaction of lactose and hydrochloric acid contained in the phenibut molecule can occur with the formation of aldose, which in turn can react with phenibut, which entails a decrease in the phenibut content in tablets, and as a result, a decrease in its pharmacological activity in the form of a pharmaceutical composition in pills. Dry granules of the two mixtures are loaded into the mixer, mixed well and dusted with calcium stearate, tableted on a rotary press with a diameter of 12 punches.
Стабильность композиции при хранении составляет не более 3 лет.The stability of the composition during storage is not more than 3 years.
К недостаткам фармакопейной композиции фенибута в форме таблетки можно отнести развитие толерантности к препарату при курсовом применении более 2-х недель, раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) из-за наличия в молекуле финибута молекулы соляной кислоты (НСl), а также ограничения приема препарата у лиц, чья деятельность связана с выполнением операторских функций, требующих быстроты и точности психомоторных реакций, т.к. фенибут обладает транквилизирующим компонентом действия, а в дозах 500 мг и выше проявляет снотворный эффект. Эффективные суточные дозы фенибута составляют 750-1500 мг.The disadvantages of the pharmacopoeial composition of phenibut in the form of a tablet include the development of tolerance to the drug with course use for more than 2 weeks, the irritating effect on the mucosa of the gastrointestinal tract (GIT) due to the presence of hydrochloric acid (HCl) molecule in the finibut molecule, and restrictions on taking the drug in people whose activities are associated with performing operator functions that require the speed and accuracy of psychomotor reactions, because Phenibut has a tranquilizing component of the action, and at doses of 500 mg and higher it has a hypnotic effect. Effective daily doses of phenibut are 750-1500 mg.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе известного вещества, обладающего ноотропной активностью, содержащей в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пироллидон, которая соответствует фармакопейным требованиям и стабильна при хранении, а также способа получения такой фармацевтической композиции с оптимальной биологической доступностью активного вещества при пероральном применении.The objective of the present invention is to develop a pharmaceutical composition based on a known substance with nootropic activity, containing N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone as an active substance, which meets pharmacopoeial requirements and is stable during storage, as well as a method for producing such a pharmaceutical compositions with optimal bioavailability of the active substance for oral administration.
В результате решения данной задачи возможно получение технических результатов, заключающихся в том, что предлагается фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил), характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит крахмал, лактозу, стеарат кальция или стеарат магния, при следующем соотношении компонентов, мас.%: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон 20-60; крахмал 10-35; стеарат кальция или магния 0,5-1,5; лактоза - остальное.As a result of solving this problem, it is possible to obtain technical results consisting in the fact that a pharmaceutical composition is proposed having nootropic activity, including N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (phenotropyl) as the active substance, characterized in that it additionally contains starch, lactose, calcium stearate or magnesium stearate, in the following ratio, wt.%: N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone 20-60; starch 10-35; calcium or magnesium stearate 0.5-1.5; lactose is the rest.
По ноотропной активности фенотропил значительно превосходит пирацетам и обладает широким спектром выраженных сопутствующих фармакологических эффектов (патент RU 2050851 С1, 27.12.1995). Сопутствующие фармакологические эффекты фенотропила (психоактивирующий, антигипоксический, противосудорожный, антитоксический, анксиолитический, адаптогенный, вегетостабилизирующий, аноректический и др.), наряду с ноотропным, проявляются в зависимости от дозы препарата и наличия сопутствующих состояний и/или расстройств. Уровень эффективных разовых и суточных доз фенотропила составляет 0,025-0,3 г, что значительно ниже таковых у пирацетама и у фенибута.Phenotropil significantly surpasses piracetam in the nootropic activity and has a wide range of pronounced concomitant pharmacological effects (patent RU 2050851 C1, 12/27/1995). Concomitant pharmacological effects of phenotropil (psychoactivating, antihypoxic, anticonvulsant, antitoxic, anxiolytic, adaptogenic, vegetative stabilizing, anorectic, etc.), along with nootropic, are manifested depending on the dose of the drug and the presence of concomitant conditions and / or disorders. The level of effective single and daily doses of phenotropil is 0.025-0.3 g, which is significantly lower than those of piracetam and phenibut.
Эффекты фенотропила развиваются с однократной разовой дозы и усиливаются при курсовом применении. В отличие от финибута, фенотропил не вызывает толерантности и синдрома отмены при длительном курсовом применении.The effects of phenotropil develop with a single single dose and are enhanced with course use. Unlike finibut, phenotropil does not cause tolerance and withdrawal syndrome with prolonged course use.
Активные дозы фенотропила в 12 раз ниже активных доз пирацетама. Выраженность ноотропного действия фенотропила значительно выше выраженности ноотропного действия пирацетама и проявляется с однократной разовой дозы.Active doses of phenotropil are 12 times lower than active doses of piracetam. The severity of the nootropic effects of phenotropil is significantly higher than the severity of the nootropic effects of piracetam and is manifested with a single single dose.
Сочетание в фармацевтической композиции фенотропила всех вспомогательных веществ, обеспечивает показатель распадаемости (менее 15 минут), при котором достигается максимальный профиль высвобождения действующего вещества и обеспечивается его 100% биологическую доступность при применении внутрь.The combination in the pharmaceutical composition of phenotropil of all auxiliary substances provides an indicator of disintegration (less than 15 minutes), at which the maximum release profile of the active substance is achieved and its 100% bioavailability when administered orally.
Полученная фармацевтическая композиция фенотропила выполняется в виде таблеток или капсул, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки препарата и точность дозирования действующего вещества.The obtained pharmaceutical composition of phenotropil is in the form of tablets or capsules, which allows for maximum manufacturability of the subsequent packaging of the drug and the accuracy of dosing of the active substance.
Полученная композиция соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении и имеет срок годности 5 лет (Государственная Фармакопея XI, 1998).The resulting composition meets pharmacopoeial requirements, is stable during storage and has a shelf life of 5 years (State Pharmacopoeia XI, 1998).
Особенностью способа получения лекарственной формы препарата фенотропил является использование в качестве связующего агента 7%-ного крахмального клейстера.A feature of the method for preparing the phenotropil drug dosage form is the use of a 7% starch paste as a binding agent.
Фармакопейный фенотропил в форме субстанции (кристаллический порошок) получают перекристаллизацией технического фенотропила из дистиллированной воды и 2-пропанола.Pharmacopoeial phenotropil in the form of a substance (crystalline powder) is obtained by recrystallization of technical phenotropyl from distilled water and 2-propanol.
N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) известен как: вещество, обладающее гипотензивной активностью (SU №797219, А 61 К 21/40); вещества, проявляющее ноотропную активностью (RU №2050851, А 61 К 31/40); противоишемическое вещество (RU №2183117, А 61 К 31/405).N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (phenotropyl) is known as: a substance having antihypertensive activity (SU No. 797219, A 61 K 21/40); substances exhibiting nootropic activity (RU No. 2050851, A 61 K 31/40); anti-ischemic substance (RU No. 2183117, A 61 K 31/405).
Фармацевтическая композиция фенотропила и способ ее получения неизвестны.The pharmaceutical composition of phenotropil and the method for its preparation are unknown.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention
Соответствие фармацевтической композиции фенотропила фармакопейньм требованиям, стабильность композиции в форме таблеток и капсул при хранении и биологическая доступность препарата изучены в соответствие с требованиями Государственной Фармакопеи XI издания (ГФ XI) и “Стандартом качества лекарственных средств. Основные положения. Минздрав РФ (ОФС 42-0003-00)”.The compliance of the pharmaceutical composition of phenotropil with pharmacopeinium requirements, the stability of the composition in the form of tablets and capsules during storage, and the bioavailability of the drug have been studied in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the XI edition (Global Fund XI) and the “Quality Standard for Medicines. The main provisions. Ministry of Health of the Russian Federation (OFS 42-0003-00). ”
Для определения биологической доступности разработан фармакокинетический метод определения микроколичеств в биологических жидкостях и тканях. Изучение ноотропной активности фенотропила проведено в соответствии с “Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрава РФ” (Воронина Т. А., 2000).To determine the bioavailability, a pharmacokinetic method has been developed for the determination of trace amounts in biological fluids and tissues. The study of the nootropic activity of phenotropil was carried out in accordance with the “Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances of the Ministry of Health of the Russian Federation” (T. Voronina, 2000).
Полученные результаты исследований обработаны статистически. Подсчитаны средние значения и их стандартные отклонения для каждой группы. Достоверность различий между опытными и контрольньми группами определялась с помощью дисперсионного анализа, метода Стьюдента (Боровиков В.П., 2001).The obtained research results were processed statistically. The average values and their standard deviations for each group are calculated. The significance of differences between the experimental and control groups was determined using analysis of variance, Student's method (Borovikov V.P., 2001).
Пример 1. Состав фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностьюExample 1. The composition of the pharmaceutical composition of phenotropil with nootropic activity
Разработанный состав компонентов и их количественное фармацевтическое содержание в композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью представлен в табл.1. Количественное содержание фенотропила (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) и вспомогательных веществ в разработанной фармацевтической композиции, выполненной в форме таблетки или капсул составляют, мас.%: фенотропил 20-60; крахмал 10-35; стеарат кальция или стеарат магния 0,5-1,5; лактоза - остальное (до 100,0 мас.%).The developed composition of the components and their quantitative pharmaceutical content in the phenotropil composition having nootropic activity are presented in Table 1. The quantitative content of phenotropil (N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and excipients in the developed pharmaceutical composition, made in the form of tablets or capsules, is wt.%: Phenotropyl 20-60; starch 10-35; calcium stearate or magnesium stearate 0.5-1.5; lactose - the rest (up to 100.0 wt.%).
При необходимости дополнительно вводят тальк 0,5-3% от массы композиции.If necessary, talc is additionally introduced 0.5-3% by weight of the composition.
Пример 2. Способ получения фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностьюExample 2. A method of obtaining a pharmaceutical composition of phenotropil with nootropic activity
Просеянные сухие компоненты фармацевтической композиции: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, крахмал и сахар молочный в определенном соотношении мас.% перемешивают в течение 5-10 минут, смесь увлажняют, перемешивая 5-10 минут, приготовленным 7%-ным крахмальным клейстером до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при t=55±5°С в течение 10-12 часов, периодически перемешивая, до остаточной влажности 2,5±0,5%. По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,0 мм. К полученной сухому грануляту добавляют просеянный сухой кальций стеарат и перемешивают 5-10 минут. Полученную массу анализируют на компонентное содержание фенотропила для заданных в композиции мас.%.The sifted dry components of the pharmaceutical composition: N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, starch and milk sugar in a certain ratio of wt.% Are mixed for 5-10 minutes, the mixture is moistened, mixing for 5-10 minutes, cooked 7% starch paste until a uniformly moistened mass is obtained. When squeezed in the hand, the mass crumbles easily and breaks up with a light blow. The moistened mass is passed through a granulator with a drum diameter of 1.2 mm, after which the mixture is laid out on trays with a layer of 1.5-2 cm and dried in a dryer at t = 55 ± 5 ° C for 10-12 hours, periodically mixing, until residual humidity 2.5 ± 0.5%. At the end of drying, the dried mass is passed through a granulator with a diameter of 1.0 mm of the drum openings. Sifted dry calcium stearate is added to the obtained dry granulate and mixed for 5-10 minutes. The resulting mass is analyzed for the component content of phenotropil for specified in the composition wt.%.
При необходимости дополнительно вводят тальк 0,5-3%. Полученную массу таблетируют.If necessary, 0.5-3% talc is additionally introduced. The resulting mass is tabletted.
Таблетирование ведут на ротационном прессе с определенным диаметром пуонсонов. Например, для таблеток фенотропил 25,50 и 100 мг диаметр пуонсонов составляет 7 или 8 мм, а для таблеток с содержанием фенотропила 200-300 мг диаметр пуонсонов может быть 10-12 мм.Tableting is carried out on a rotary press with a specific diameter of the punch. For example, for phenotropil tablets of 25.50 and 100 mg, the diameter of the punch is 7 or 8 mm, and for tablets with a phenotropyl content of 200-300 mg, the diameter of the punch can be 10-12 mm.
Таблетка должна иметь плоскоциллиндрическую форму с цельными краями, гладкую глянцево-однородную поверхность. Таблетки обладают достаточной прочностью при механическом воздействии и достаточной распадаемостью в соответствии с фармакопейными требованиями.The tablet should have a flat-cylindrical shape with solid edges, a smooth, glossy, uniform surface. The tablets have sufficient strength under mechanical stress and sufficient disintegration in accordance with pharmacopoeial requirements.
Пример 3. Способ получения фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностьюExample 3. A method of obtaining a pharmaceutical composition of phenotropil with nootropic activity
Способ осуществляют аналогично описанному в примере 2, но гранулят опудривают смесью крахмала, стеарата кальция (магния) и талька.The method is carried out similarly to that described in example 2, but the granulate is dusted with a mixture of starch, calcium stearate (magnesium) and talc.
Пример 4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, в форме капсул.Example 4. A method of obtaining a pharmaceutical composition having nootropic activity in the form of capsules.
Компоненты смешивают в определенном массовом соотношении, полученной смесью заполняют капсулы.The components are mixed in a certain mass ratio, the capsules are filled with the mixture.
Пример 5. Изучение стабильности фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью и приготовленной в форме таблеток или капсул.Example 5. The study of the stability of the pharmaceutical composition of phenotropil with nootropic activity and prepared in the form of tablets or capsules.
Под стабильностью лекарственной формы препарата понимают сохранение физико-химических свойств композиции при хранении в естественных условиях.Under the stability of the dosage form of the drug is understood to preserve the physico-chemical properties of the composition when stored in natural conditions.
Полученные таблетки и капсулы фенотропила упаковали в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной и заложили на хранение при температуре 20°С и естественной влажности. Каждые три месяца отбирали по 5 серий каждой формы препарата и проводили исследования в соответствии с требованиями ГФХ1, вып.1 и 2.The obtained tablets and phenotropil capsules were packed in a blister strip packaging of PVC film and aluminum foil printed and stored at a temperature of 20 ° C and natural humidity. Every three months, 5 series of each form of the drug were selected and studies were carried out in accordance with the requirements of GFH1, issue 1 and 2.
Визуально определяли внешний вид. Подлинность изучали методом ультрафиолетовой спектрофотометрии (УФ-спектр) и инфракрасной спектрофотометрии (ИК-спектр), а также проводили качественную реакцию с раствором натрия едкого (при нагревании 0,1 г препарата с 5 мл воды и 5 мл 1 м раствора натрия едкого выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и изменению окрашивания влажной красной лакмусовой бумаги). Определяли среднюю массу таблеток и капсул, растворение (не менее 75% через 45 мин) спектрофотометрическим методом. Наличие посторонних примесей изучали методом тонкослойной хроматографии, однородность дозирования и количественное определение спектрофотометрическим методом.Visually determined the appearance. The authenticity was studied by ultraviolet spectrophotometry (UV spectrum) and infrared spectrophotometry (IR spectrum), and a qualitative reaction was carried out with sodium hydroxide solution (when heating 0.1 g of the drug with 5 ml of water and 5 ml of 1 m sodium hydroxide solution, ammonia is released which is detected by the smell and discoloration of wet red litmus paper). The average weight of tablets and capsules, dissolution (not less than 75% after 45 minutes) were determined by spectrophotometric method. The presence of impurities was studied by thin-layer chromatography, uniformity of dosage and quantification by spectrophotometric method.
В табл.2 представлены усредненные результаты исследований препаратов при хранении 5 лет 6 месяцев. Количественные и качественные характеристики препарата в течение 5 лет и 6 месяцев не изменились.Table 2 presents the average results of studies of drugs during storage 5 years 6 months. Quantitative and qualitative characteristics of the drug for 5 years and 6 months have not changed.
Таблетки и капсулы сохранили свою первоначальную форму и цвет. УФ-спектры поглощения раствора препарата и раствора рабочего стандартного образца (РСО) находятся в области 230-350 нм, имеют максимум, минимум и плечо при одних и тех же длинах волн. Состав и количество посторонних примесей в таблетках и капсулах фенотропила не изменился по сравнению с РСО и составил не более 0,5%. Микробиологическая чистота препарата после 5-ти лет хранения практически не изменилась и соответствует категории ЗА ГФ XI, вып.2, с.143. Однородность дозирования и средняя масса также соответствует фамакопейным требованиям. Количественное содержание фенотропила в таблетках и капсулах для дозировок 0,1 г составило 0,0925-0,1075 г, а для дозировки 0,05 г - от 0,04625 до 0,05375 г.Tablets and capsules have retained their original shape and color. UV absorption spectra of the drug solution and the solution of the working standard sample (RSO) are in the region of 230-350 nm, have a maximum, minimum, and shoulder at the same wavelengths. The composition and amount of impurities in the tablets and capsules of phenotropil did not change compared to the RNO and amounted to no more than 0.5%. The microbiological purity of the drug after 5 years of storage has not changed and corresponds to the category ZA GF XI, issue 2, p.143. The uniformity of dosing and average weight also meets the Famakopeia requirements. The quantitative content of phenotropil in tablets and capsules for dosages of 0.1 g was 0.0925-0.1075 g, and for a dosage of 0.05 g, from 0.04625 to 0.055375 g.
Полученные результаты свидетельствуют о сохранении стабильности фенотропила в созданной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул и их соответствие фармакопейным требованиям в течение 5 лет и 6 месяцев по всем показателям.The results obtained indicate the preservation of the stability of phenotropil in the created pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules and their compliance with pharmacopoeial requirements for 5 years and 6 months in all respects.
Препарат оставлен на хранение в качестве архивных образцов.The drug was stored as archival samples.
Пример 6. Изучение биологической доступности фенотропила в фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул in vitroExample 6. The study of the bioavailability of phenotropil in a pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules in vitro
Уровень биологической доступности действующего вещества при пероральном применении лекарственных препаратов в той или иной фармацевтической композиции в виде любой лекарственной формы определяет фармакологическую активность лекарственных средств.The level of bioavailability of the active substance with the oral administration of drugs in a particular pharmaceutical composition in the form of any dosage form determines the pharmacological activity of the drugs.
Одним из факторов, определяющих биологическую доступность разработанной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул является полнота и скорость высвобождения действующего вещества из таблетки и капсулы.One of the factors determining the bioavailability of the developed pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules is the completeness and rate of release of the active substance from the tablets and capsules.
Для оценки этого фактора в качестве среды использовали воду и 0,1Н раствор НСl. Исследование проводили на установке типа “вращающаяся корзинка”. Объем среды растворения одной таблетки и одной капсулы фенотропила составлял 900 мл, t=37°C, скорость вращения мешалки 50 об/мин. Пробы отбирали по 1 мл через 15, 30 и 45 минут (с восполнением объема), экстрагировали 40-кратным объемом хлороформа. Высушенный хлороформный экстракт упаривали и определяли количественное содержание действующего вещества методом газожидкостной хроматограммы (ГЖХ).To assess this factor, water and a 0.1 N HCl solution were used as the medium. The study was carried out on a setup such as a “rotating basket”. The volume of the dissolution medium of one tablet and one phenotropil capsule was 900 ml, t = 37 ° C, the stirrer speed was 50 rpm. Samples were taken in 1 ml after 15, 30 and 45 minutes (with volume replenishment), extracted with a 40-fold volume of chloroform. The dried chloroform extract was evaporated and the quantitative content of the active substance was determined by gas-liquid chromatography (GLC).
В табл.3 приведены данные (средние из двух параллельных опытов), которые свидетельствуют о высокой скорости высвобождения фенотропила из таблеток и капсул, особенно быстро высвобождение препарата происходит в воде, где уже через 15 минут высвобождается 75% фенотропила. Разница высвобождения фенотропила из таблеток и капсул была статистически недостоверна.Table 3 shows the data (the average of two parallel experiments), which indicate a high rate of phenotropil release from tablets and capsules, the drug is released especially quickly in water, where after 15 minutes 75% of phenotropil is released. The difference in phenotropil release from tablets and capsules was not statistically significant.
Для подтверждения полученных результатов аналогичное исследование выполнено на установке “вращающаяся корзинка” с последующим фотометрическим определением фенотропила.To confirm the results obtained, a similar study was performed on a “rotating basket” installation with subsequent photometric determination of phenotropyl.
УФ-спектры снимали на спектрофотометре "Specord M40", кюветы с диаметром=10 мм, в качестве раствора для сравнения использовали среду растворения, указанную выше. УФ-спектр фенотропила в воде и в водно-спиртовой соляной кислоте имеет выраженный максимум при длине волны λ=258 нм (для водного раствора lg E=2,337). При концентрации фенотропила 0,2 мг/мл оптическая плотность водного раствора D=0,19, а в кислом водно-спиртовом растворе D=0,26 (λmax=258 нм).UV spectra were recorded on a Specord M40 spectrophotometer, cuvettes with a diameter of = 10 mm; the dissolution medium mentioned above was used as a solution for comparison. The UV spectrum of phenotropil in water and in hydroalcoholic hydrochloric acid has a pronounced maximum at a wavelength of λ = 258 nm (for an aqueous solution, log E = 2,337). At a phenotropyl concentration of 0.2 mg / ml, the optical density of the aqueous solution is D = 0.19, and in an acid-water-alcohol solution, D = 0.26 (λ max = 258 nm).
В качестве среды растворения одной таблетки фенотропила или одной капсулы фенотропила 0,1 г использовали 500 мл воды и 500 мл 0,1Н НСl в смеси этанол-вода 3:7 (по 5 параллельных опытов), скорость вращения мешалки 100 об/мин, t=37°C.500 ml of water and 500 ml of 0.1N HCl in ethanol-water 3: 7 mixture (5 parallel experiments each) were used as the dissolution medium for one phenotropil tablet or one capsule of phenotropyl 0.1 g (rotation speed of the mixer 100 rpm, t = 37 ° C.
Через 15 минут после начала растворения таблеток и капсул измеряли оптическую плотность растворов при 258 нм; для водных растворов она находилась в интервале 0,17-0,18, а в 0,1Н водно-спиртовом растворе НСl имела значения 0,22-0,28, что указывает на практически полное высвобождение фенотропила из таблеток и капсул в обоих растворителях через 15 минут. Причем некоторые увеличения скорости высвобождения по сравнению с предыдущей серией исследований, связано, по-видимому с увеличением числа оборотов мешалки от 50 до 100 об/мин.15 minutes after the start of dissolution of the tablets and capsules, the optical density of the solutions was measured at 258 nm; for aqueous solutions, it was in the range of 0.17-0.18, and in a 0.1N aqueous-alcoholic solution of Hcl it had a value of 0.22-0.28, which indicates the almost complete release of phenotropil from tablets and capsules in both solvents through 15 minutes. Moreover, some increase in the rate of release compared with the previous series of studies is apparently associated with an increase in the number of revolutions of the mixer from 50 to 100 rpm.
Полученные данные свидетельствуют о высокой скорости высвобождения фенотропила из таблеток и капсул в исследованиях in vitro, что дает основание предполагать достаточную биодоступность препарата при его применении in vivo и обеспечит его высокую фармакологическую активность.The data obtained indicate a high rate of phenotropil release from tablets and capsules in in vitro studies, which suggests a sufficient bioavailability of the drug when used in vivo and will ensure its high pharmacological activity.
Пример 7. Изучение биологической доступности таблеток фенотропила in vivoExample 7. The study of the bioavailability of phenotropil tablets in vivo
Изучение биологической доступности фенотропила проводили на кроликах массой 3,0±0,1 кг. Фенотропил вводили перорально в виде 1%-ного водного раствора (стандартная лекарственная форма) и в виде приготовленных таблеток и капсул по 0,1 г, состоящих из разработанной фармацевтической композиции. Для исследования брали кровь из краевой вены уха кролика через 0,25; 0,50; 0,75; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0 и 12,0 часа. На каждый временной интервал эксперимент проводили с 4 кроликами.The study of the bioavailability of phenotropil was carried out on rabbits weighing 3.0 ± 0.1 kg. Phenotropil was administered orally in the form of a 1% aqueous solution (standard dosage form) and in the form of prepared tablets and capsules of 0.1 g, consisting of the developed pharmaceutical composition. For the study, blood was taken from the marginal vein of the rabbit ear through 0.25; 0.50; 0.75; 1.0; 2.0; 4.0; 8.0 and 12.0 hours. For each time interval, an experiment was performed with 4 rabbits.
Из крови получали плазму центрифугированием образцов крови в течение 10 минут при 3000 об/мин 0,5-1,0 мл плазмы (точный объем) переносили в цилиндры с притертыми пробками, добавляли 40-кратный объем хлороформа и встряхивали в течение 20 минут. После экстрагирования цилиндр помещали в морозильную камеру с t=-15°C. После замерзания водного слоя, хлороформный слой декантировали в другой цилиндр и упаривали на роторном испарителе до объема 4-5 мл. Остаток количественно переносили в пробирку с дном, обтянутым в капилляр, и упаривали досуха в токе азота. К сухому остатку добавляли необходимое количество 0,1%-ного хлороформного раствора внутреннего стандарта.Plasma was obtained from blood by centrifugation of blood samples for 10 minutes at 3000 rpm. 0.5-1.0 ml of plasma (exact volume) was transferred into cylinders with ground stoppers, a 40-fold volume of chloroform was added and shaken for 20 minutes. After extraction, the cylinder was placed in a freezer with t = -15 ° C. After freezing the aqueous layer, the chloroform layer was decanted into another cylinder and evaporated on a rotary evaporator to a volume of 4-5 ml. The residue was quantitatively transferred into a test tube with the bottom covered in a capillary and evaporated to dryness in a stream of nitrogen. The required amount of 0.1% chloroform solution of the internal standard was added to the dry residue.
Содержание фенотропила определяли методом газожидкостной хроматографии.The phenotropyl content was determined by gas-liquid chromatography.
В табл.4 представлены результаты определения содержания фенотропила в плазме кроликов в различные интервалы времени после введения стандартной лекарственной формы (СЛФ), таблеток и капсул.Table 4 presents the results of the determination of phenotropil in the plasma of rabbits at various time intervals after the introduction of the standard dosage form (SLF), tablets and capsules.
Динамика концентраций фенотропила в плазме кроликов после приема стандартной лекарственной формы (водный раствор препарата) удовлетворительно описывается в рамках одночастевой модели с всасыванием.The dynamics of the concentration of phenotropil in the plasma of rabbits after taking the standard dosage form (aqueous solution of the drug) is satisfactorily described in the framework of a single-particle model with absorption.
В табл.5 представлены данные фармакокинетических параметров фенотропила.Table 5 presents the pharmacokinetic parameters of phenotropil.
Полученные результаты показывают, что скорость всасывания фенотропила после приема таблеток и капсул значительно ниже, чем при приеме стандартной лекарственной формы (водный раствор). Вместе с тем степень относительной биодоступности фенотропила в таблетках в 1,37 раза выше, чем при приеме стандартной лекарственной формы.The results obtained show that the absorption rate of phenotropil after taking tablets and capsules is significantly lower than when taking a standard dosage form (aqueous solution). However, the relative bioavailability of phenotropil in tablets is 1.37 times higher than when taking a standard dosage form.
Таким образом, максимальная концентрация фенотропила в крови после приема таблеток и капсул достигается относительно медленнее. Время циркуляции препарата в крови при введении используемых лекарственных форм в разработанной фармацевтической композиции существенно больше, что свидетельствует о высокой относительной биодоступности разработанных лекарственных форм фенотропила в разработанной композиции. Абсолютная биодоступность фенотропила в стандартной лекарственной форме составляет 100%, а относительная биодоступность таблеток и капсул фенотропила составляет 137%. По отношению к стандартной форме биодоступность препарата в таблетках и капсулах в 1,37 раза выше, что свидетельствует об оптимальном составе фармацевтической композиции фенотропила и обеспечении высокого уровня ноотропной активности сопутствующих компонентов действия.Thus, the maximum concentration of phenotropil in the blood after taking tablets and capsules is achieved relatively more slowly. The circulation time of the drug in the blood with the introduction of the used dosage forms in the developed pharmaceutical composition is significantly longer, which indicates a high relative bioavailability of the developed dosage forms of phenotropil in the developed composition. The absolute bioavailability of phenotropil in a standard dosage form is 100%, and the relative bioavailability of tablets and capsules of phenotropil is 137%. In relation to the standard form, the bioavailability of the drug in tablets and capsules is 1.37 times higher, which indicates the optimal composition of the pharmaceutical composition of phenotropil and ensuring a high level of nootropic activity of the accompanying action components.
Пример 8. Изучение ноотропного действия фенотропила при использовании методики условного рефлекса пассивного избеганияExample 8. The study of the nootropic effect of phenotropil using the techniques of the conditioned reflex of passive avoidance
Методика условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) является базисной моделью оценки ноотропов (Воронина Т.А. Методологические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ, ЗАО ИИА, Ремедиум, 2000, с.153-158).The technique of the conditioned passive avoidance reflex (passive avoidance reaction) is the basic model for evaluating nootropics (T. Voronina. Methodological guidelines for the study of the nootropic activity of pharmacological substances, ZAO IIA, Remedium, 2000, p. 155-158).
Исследования проводили на белых беспородных крысах самцах массой 180-220 г. Для этого использовали установку “Passive avoidance” фирмы “Lafayette instrument company” (США), состоящую из камеры с электродным полом, освещенной гильотинообразно закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРПИ крысу помещали на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 18 с регистрировали латентное время первого захода животных в камеру. Через 3 мин после помещения животного в камеру в момент, когда животное находилось в ней, а не на платформе, отверстие закрывали и наносили через пол неустранимое электроболевое раздражение (8 электроимпульсов амплитудой 0,5 мА и длительностью 1 с каждый, интервал между импульсами составлял 2 с). После этого животное извлекали из камеры. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после его выработки, помещая крысу на платформу, как и при обучении. В течение 180 с регистрировали латентное время первого захода в камеру. Если крыса не заходила в нее, то латентное время считали равным 180 с.The studies were carried out on white outbred male rats weighing 180-220 g. For this, the Passive avoidance installation of the Lafayette instrument company company (USA) was used, consisting of a chamber with an electrode floor illuminated by a guillotine-closing opening with a brightly illuminated platform. To develop passive avoidance reaction, the rat was placed on the platform with its tail to the hole in the chamber with the electrode floor. The latent time of the first entry of animals into the chamber was recorded for 18 s. 3 minutes after placing the animal in the chamber at the moment when the animal was in it, and not on the platform, the hole was closed and irremovable electric pain irritation was applied through the floor (8 electrical pulses with an amplitude of 0.5 mA and a duration of 1 s each, the interval between pulses was 2 from). After that, the animal was removed from the chamber. The safety of passive avoidance reaction was checked 24 hours after its production, placing the rat on the platform, as in training. For 180 s, the latent time of the first entry into the chamber was recorded. If the rat did not enter it, then the latent time was considered equal to 180 s.
В качестве антиамнестического фактора использовали максимальный электросудорожный шок (МЭШ 120 В, 300 мс), наносимый через корниальные электроды, непосредственно после выработки УРПИ.The maximum electroconvulsive shock (MES 120 V, 300 ms) applied through the corneal electrodes immediately after the development of passive avoidance reaction was used as an antiamnestic factor.
Фенотропил водили интрагастрально в дозах 10, 20, 50, 100, 200, 300 мг/кг за 60 мин до обучения. Контрольные животные получали 0,9%-ный раствор натрия хлорида.Phenotropil was administered intragastrically at doses of 10, 20, 50, 100, 200, 300 mg / kg 60 minutes before training. Control animals received 0.9% sodium chloride solution.
Как следует из данных, приведенных в табл. 6, фармацевтическая композиция фенотропила обладает ноотропной активностью. Различия в ноотропной активности между фенотропилом в стандартной форме (СЛФ) и фенотропилом в разработанной фармацевтической композиции (ФК) статистически незначимы. Выраженность антиамнестического эффекта фенотропила (ФК) по сравнению с контролем составляет 300% в дозе 10 мг/кг, а в дозах 200 и 300 мг/кг практически полностью восстанавливаются мнестические функции мозга крыс, нарушенные воздействием МЭШ.As follows from the data given in table. 6, the phenotropil pharmaceutical composition has nootropic activity. The differences in the nootropic activity between phenotropyl in standard form (SLF) and phenotropil in the developed pharmaceutical composition (FC) are statistically insignificant. The severity of the antiamnestic effect of phenotropil (FC) in comparison with the control is 300% at a dose of 10 mg / kg, and at doses of 200 and 300 mg / kg, the mnestic functions of the brain of rats that are impaired by MES are almost completely restored.
Выполненные исследования свидетельствуют о том, что созданная фармацевтическая композиция фенотропила обладает ноотропной активностью. Уровень ноотропной активности фармацевтической композиции фенотропила практически идентичен уровню активности стандартной лекарственной формы фенотропила и зависит от применяемой дозы препарата. Ноотропный эффект фенотропила проявляется с дозы 10 мг/кг и усиливается с увеличением дозы. Способ получения фармацевтической композиции с последующим получением дозированных таблеток и капсул, обеспечивает точность дозирования лекарственного средства, стабильность при хранении более 5 лет, соответствие фармакопейным требованиям и высокий уровень биологической доступности действующего вещества.The performed studies indicate that the created pharmaceutical composition of phenotropil has nootropic activity. The level of nootropic activity of the phenotropil pharmaceutical composition is almost identical to the level of activity of the standard dosage form of phenotropil and depends on the dose used. The nootropic effect of phenotropil appears with a dose of 10 mg / kg and increases with increasing dose. A method of obtaining a pharmaceutical composition with the subsequent production of dosage tablets and capsules ensures the accuracy of dosage of the drug, storage stability for more than 5 years, compliance with pharmacopoeial requirements and a high level of bioavailability of the active substance.
Биологическая доступность стандартной лекарственной формы фенотропила описывается одночастевой моделью и составляет 100%, что говорит о высоком уровне биодоступности самого действующего вещества.The bioavailability of the standard dosage form of phenotropil is described by a single-particle model and is 100%, which indicates a high level of bioavailability of the active substance itself.
Лекарственные формы разработанной фармацевтической композиции (таблетки и капсулы) в 1,37 раза повышают биологическую доступность препарата, что свидетельствует об оптимальном составе компонентов в композиции.Dosage forms of the developed pharmaceutical composition (tablets and capsules) 1.37 times increase the bioavailability of the drug, which indicates the optimal composition of the components in the composition.
Данные исследований показывают, что применение фенотропила в разработанной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул увеличивает время нахождения максимальной концентрации фенотропила в крови, способствуя тем самым некоторому повышению эффективности препарата.Research data shows that the use of phenotropil in the developed pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules increases the time spent finding the maximum concentration of phenotropil in the blood, thereby contributing to some increase in the effectiveness of the drug.
Разработанный состав вспомогательных ингредиентов и способ получения фармакопейного лекарственного препарата с содержанием действующего вещества 10-300 мг, обладающего ноотропной активностью в сочетании с психоактивирующим, антигипоксическим, противосудорожным, анксиолитическим, антитоксическим, адаптогенным и аноректическим компонентами фармакологического действия предоставляет возможность рационального выбора при применении фенотропила в клинической практике, т.к. сопутствующие компоненты фармакологической активности действия проявляют свою активность в зависимости от дозы фенотропила и наличия сопутствующих состояний и/или расстройств.The developed composition of auxiliary ingredients and a method for producing a pharmacopeia drug with an active substance content of 10-300 mg, which has nootropic activity in combination with psychoactive, antihypoxic, anticonvulsant, anxiolytic, antitoxic, adaptogenic and anorectic components of pharmacological action, makes it possible to make a rational choice when using phenotropil in clinical practice, because the concomitant components of the pharmacological activity of the action manifest their activity depending on the dose of phenotropil and the presence of concomitant conditions and / or disorders.
Фенотропил представляет интерес для психоневрологической и общетерапевтической практики, для специальных областей экстремальной медицины.Phenotropil is of interest for neuropsychiatric and general therapeutic practice, for special areas of extreme medicine.
Источники информацииSources of information
1. Авторское свидетельство SU №797219, А 61 К 21/40. Вещество, обладающее гипотензивной активностью.1. Copyright certificate SU No. 797219, A 61 K 21/40. A substance with antihypertensive activity.
2. Боровиков В.П. Статистика: Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов // С Пб: Питер, 2001, 247 с.2. Borovikov V.P. Statistics: The art of analyzing data on a computer. For professionals // St. Petersburg: Peter, 2001, 247 p.
3. Воронина Т.А. Методологические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ, ЗАО ИИА, Ремедиум, 2000, с.153-158.3. Voronina T.A. Methodological guidelines for the study of the nootropic activity of pharmacological substances, ZAO IIA, Remedium, 2000, p.153-158.
4. Государственная Фармакопея СССР. - 11-е изд, вып.1, 1987.4. The State Pharmacopoeia of the USSR. - 11th ed., Issue 1, 1987.
5. Государственная Фармакопея СССР. - 11-е изд, вып.2, 1990.5. The State Pharmacopoeia of the USSR. - 11th ed., Issue 2, 1990.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фамакотерапии для врачей. - 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - Т.1. - С.110-119.6. Mashkovsky M.D. Medicines Famakoterapiya allowance for doctors. - 14th ed., Revised. and add. - M .: Medicine, 2000. - T.1. - S. 110-119.
7. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения, Минздрав РФ, 2000.7. OST 91500.05.001-00. Drug Quality Standards. Basic Provisions, Ministry of Health of the Russian Federation, 2000.
8. Патент RU №2050851, А 61 К 31/40. Вещество, проявляющее ноотропную активность.8. Patent RU No. 2050851, A 61 K 31/40. A substance that exhibits nootropic activity.
9. Патент RU №218117, А 61 К 31/505. Противоишемическое вещество.9. Patent RU No. 218117, A 61 K 31/505. Anti-ischemic substance.
10. Регистр лекарственных средств России. РЛС - Энциклопедия лекарств. - 10-е изд., перераб. и доп.// Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС, 2003. - С.1438.10. The register of medicines of Russia. Radar - Encyclopedia of drugs. - 10th ed., Revised. and add. // Ch. ed. G.L. Vyshkovsky. - M .: radar, 2003. - S. 1438.
11. Фармакопейная статья ФС-42-1768-96, Минздрав РФ. - АОЗТ “Линекс”, 1996. - 5 с.11. Pharmacopoeia article FS-42-1768-96, Ministry of Health of the Russian Federation. - AOZT Lineks, 1996. - 5 p.
12. Hesse С., Schuiz M. et al. // Chromatographia, 1979. - Vol. 12 (1). - Р.12-16.12. Hesse C., Schuiz M. et al. // Chromatographia, 1979. - Vol. 12 (1). - R. 12-16.
13. Mikolajczak К. // Farm. Pol., 1981. - Vol. 31 (1). - Р.17-27.13. Mikolajczak K. // Farm. Pol., 1981. - Vol. 31 (1). - R.17-27.
14. Tamayo С., Rams M. // Dep. Chem. Inst. Nac. Toxicol. - Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). - P.73-85.14. Tamayo C., Rams M. // Dep. Chem. Inst. Nac. Toxicol. - Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). - P.73-85.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003122027/15A RU2240783C1 (en) | 2003-07-17 | 2003-07-17 | Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003122027/15A RU2240783C1 (en) | 2003-07-17 | 2003-07-17 | Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2240783C1 true RU2240783C1 (en) | 2004-11-27 |
| RU2003122027A RU2003122027A (en) | 2005-01-10 |
Family
ID=34311105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003122027/15A RU2240783C1 (en) | 2003-07-17 | 2003-07-17 | Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2240783C1 (en) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2289404C1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-12-20 | ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" | Method for premedication in patients with mean level of psychoemotional stress in ambulatory stomatological surgery |
| WO2007111528A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Valentina Ivanovna Akhapkina | Agent exhibiting a neurotropic, neuromodulator, cerebrovascular and anti- stroke activity |
| RU2327458C1 (en) * | 2007-02-19 | 2008-06-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | New preparative substance form characterised by nootropic and neuromodulating activity, and related method of production |
| RU2347565C1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-02-27 | Валерий Сергеевич Комаров | Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation |
| WO2009051517A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Valeriy Sergeevich Komarov | Pharmaceutical composition in the form of microcapsulated multicomponent particles made of n-carbfmoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary neutral organic low-molecular component and method for microcapsulation thereof |
| RU2414898C1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-27 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Pharmaceutical composition in form of solution for injections, which has nootropic activity, and method of its obtaining |
| RU2423969C2 (en) * | 2007-10-12 | 2011-07-20 | Старрайд Фармасьютикал Лимитед | Method of micronisation of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and medication, containing water-dispersed organic medicinal substance in form of micronised powder of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolodone |
| WO2013043085A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Akhapkina Valentina Ivanovna | Pharmaceutical substance (variants) and compositions based thereon which exhibit modulatory activity with a commensurate effect |
| WO2015069140A1 (en) * | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Pharmaceutical composition in tablet form and method for the production thereof |
| RU2560691C2 (en) * | 2012-08-28 | 2015-08-20 | Общество с ограниченой ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" | Pharmaceutical compositions based on n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone |
| EA024165B1 (en) * | 2013-10-31 | 2016-08-31 | Ооо "Тева" | Pharmaceutical dosage form of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, method for preparing the same and application |
| RU2686694C2 (en) * | 2015-10-01 | 2019-04-30 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Combined medicinal preparation in form of effervescent tablets and method for production thereof |
| RU2699669C1 (en) * | 2018-07-04 | 2019-09-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2050851C1 (en) * | 1990-08-28 | 1995-12-27 | Институт медико-биологических проблем | Substance exhibiting nootropic activity |
| RU2055299C1 (en) * | 1992-10-05 | 1996-02-27 | Центральный научно-исследовательский институт точного машиностроения | Shooting complex for self-defense |
| RU2149001C1 (en) * | 1999-09-09 | 2000-05-20 | Открытое акционерное общество "Химикофармацевтический комбинат "Акрихин" | Nootropic drug and method of its preparing |
| RU2168985C1 (en) * | 2000-09-06 | 2001-06-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко | Medicinal forms of nootropic agent (variants) and method of their preparing |
| RU2205631C1 (en) * | 2002-06-19 | 2003-06-10 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | "nootobryl" nootropic preparation in tabletted form |
-
2003
- 2003-07-17 RU RU2003122027/15A patent/RU2240783C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2050851C1 (en) * | 1990-08-28 | 1995-12-27 | Институт медико-биологических проблем | Substance exhibiting nootropic activity |
| RU2055299C1 (en) * | 1992-10-05 | 1996-02-27 | Центральный научно-исследовательский институт точного машиностроения | Shooting complex for self-defense |
| RU2149001C1 (en) * | 1999-09-09 | 2000-05-20 | Открытое акционерное общество "Химикофармацевтический комбинат "Акрихин" | Nootropic drug and method of its preparing |
| RU2168985C1 (en) * | 2000-09-06 | 2001-06-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко | Medicinal forms of nootropic agent (variants) and method of their preparing |
| RU2205631C1 (en) * | 2002-06-19 | 2003-06-10 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | "nootobryl" nootropic preparation in tabletted form |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2289404C1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-12-20 | ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" | Method for premedication in patients with mean level of psychoemotional stress in ambulatory stomatological surgery |
| WO2007111528A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Valentina Ivanovna Akhapkina | Agent exhibiting a neurotropic, neuromodulator, cerebrovascular and anti- stroke activity |
| RU2327458C1 (en) * | 2007-02-19 | 2008-06-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | New preparative substance form characterised by nootropic and neuromodulating activity, and related method of production |
| RU2423969C2 (en) * | 2007-10-12 | 2011-07-20 | Старрайд Фармасьютикал Лимитед | Method of micronisation of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and medication, containing water-dispersed organic medicinal substance in form of micronised powder of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolodone |
| WO2009051517A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Valeriy Sergeevich Komarov | Pharmaceutical composition in the form of microcapsulated multicomponent particles made of n-carbfmoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary neutral organic low-molecular component and method for microcapsulation thereof |
| RU2391976C2 (en) * | 2007-10-18 | 2010-06-20 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Pharmaceutic composition in form of microencapsulated polycomponent particles of n-carbamoil-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidon and neutral organic small-molecular adjuvant and method of its microcapsulation |
| RU2347565C1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-02-27 | Валерий Сергеевич Комаров | Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation |
| WO2009096810A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Valeriy Sergeevich Komarov | Method for producing a water-soluble pharmaceutical composition |
| RU2414898C1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-27 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Pharmaceutical composition in form of solution for injections, which has nootropic activity, and method of its obtaining |
| MD20140042A2 (en) * | 2011-09-22 | 2014-09-30 | Akhapkina Valentina Ivanovna | (RS)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide compound which exhibits modulatory activity with a commensurable effect, pharmaceutical substance (variants) and use thereof, composition (variants) |
| WO2013043085A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Akhapkina Valentina Ivanovna | Pharmaceutical substance (variants) and compositions based thereon which exhibit modulatory activity with a commensurate effect |
| EP2762138A4 (en) * | 2011-09-22 | 2015-12-02 | Valentina Ivanovna Akhapkina | PHARMACEUTICAL SUBSTANCE (AND VARIANTS) AND COMPOSITIONS OBTAINED THEREFROM AND HAVING MODULATORY ACTIVITY WITH COMMENSIBLE EFFECT |
| RU2560691C2 (en) * | 2012-08-28 | 2015-08-20 | Общество с ограниченой ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" | Pharmaceutical compositions based on n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone |
| EA024165B1 (en) * | 2013-10-31 | 2016-08-31 | Ооо "Тева" | Pharmaceutical dosage form of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, method for preparing the same and application |
| WO2015069140A1 (en) * | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Pharmaceutical composition in tablet form and method for the production thereof |
| CN106061472A (en) * | 2013-11-07 | 2016-10-26 | “瓦连塔印铁列克特”有限公司 | A pharmaceutical composition in tablet form and its preparation method |
| EA029369B1 (en) * | 2013-11-07 | 2018-03-30 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Pharmaceutical composition in tablet form and method for the production thereof |
| RU2686694C2 (en) * | 2015-10-01 | 2019-04-30 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Combined medicinal preparation in form of effervescent tablets and method for production thereof |
| RU2699669C1 (en) * | 2018-07-04 | 2019-09-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone |
| WO2020009616A1 (en) * | 2018-07-04 | 2020-01-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Novel n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003122027A (en) | 2005-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2240783C1 (en) | Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing | |
| Noman et al. | Preformulation and Characterization Studies of Clopidogrel Active Ingredient for Orodispersible Tablets Development | |
| RS58025B1 (en) | Solid drug for oral use | |
| Perioli et al. | Preformulation studies of mucoadhesive tablets for carbamazepine sublingual administration | |
| Choudhary et al. | Formulation and evaluation of ramipril fast dissolving tablet using solid dispersion | |
| Selvamuthukumar et al. | Formulation development and evaluation of immediate release tablet of terbinafine hydrochloride | |
| Ghotkar et al. | In-vitro Evaluation of different marketed brands of Rabiprazol Tablets using Quality Control Tests | |
| Gayathri et al. | Optimizing Badam gum towards tableting excipients | |
| Todorović et al. | Influence of Immediate Release Tablet Formulation on Dissolution Profi le of Paracetamol | |
| RU2331413C1 (en) | Solid dosage drug formulation, increasing physical and mental performance | |
| Shahnaz et al. | Estimation of equivalence for quality parameters of metoclopramide hydrochloride tablets used to treat emesis | |
| JP7640815B2 (en) | Preparations containing biologically active peptides | |
| Panthi | Formulation and development of levetiracetam film-coated tablets and it's comparative evaluation of physical and chemical parameters between accelerated and real time stability | |
| Shaban | Development, characterisation and assessment of chemical stability of fast dissolving oral levothyroxine films | |
| Aware et al. | Formulation And In vitro Evaluation of Bilayer Tablets Of Sitagliptin Phosphate | |
| RU2293985C2 (en) | Method for determining lidocaine hydrochloride quantity | |
| RU2814110C1 (en) | Anxiolytic, sedative and anti-stress medicinal product and method of its obtaining | |
| Shankrayya et al. | DEVELOPMENT AND EVALUATION OF TRAMADOL HCL BI-LAYERED TABLET | |
| Datta et al. | Design, Characterisation and Evaluation of Sustained Release Formulation of Remogliflozin Etabonate | |
| RU2725632C1 (en) | Pharmaceutical composition in form of capsules, having nootropic action | |
| Pal et al. | Bioequivalence modulation with modified starch in orodispersible tablets in comparison to marketed conventional tablets of rosuvastatin calcium | |
| RU2187303C2 (en) | Method of preparing diumancal-forte tablets in dose 0,01 g | |
| Wakchaure et al. | Formulation and Evaluation of Stavudine Floating Tablet | |
| Reddy et al. | Formulation and evaluation of sustain release tablets of Ramipril | |
| Singh et al. | Fabricate and Characterization by Ionotropic Gelation Technology of the MicroBeads Loaded with Dicyclomine Hydrochloride for Gastroretentive Drug Delivery System. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 33-2004 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner |