RU2139059C1 - Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения - Google Patents
Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139059C1 RU2139059C1 RU93058386A RU93058386A RU2139059C1 RU 2139059 C1 RU2139059 C1 RU 2139059C1 RU 93058386 A RU93058386 A RU 93058386A RU 93058386 A RU93058386 A RU 93058386A RU 2139059 C1 RU2139059 C1 RU 2139059C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- azt
- acceptable derivative
- oxathiolan
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 30
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 71
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 for example Substances 0.000 description 9
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- LHBJRSXVTINARH-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1,3-oxathiolan-2-yl)methanol Chemical compound COC1CSC(CO)O1 LHBJRSXVTINARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)SC1 SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetaldehyde Chemical compound SCC=O FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101710085003 Alpha-tubulin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 101710175714 Tyrosine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound N1([C@H]2O[C@H](SC2)COC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- XAVAVWGQHMMKGM-JGVFFNPUSA-N [(2r,5s)-5-(4-amino-2h-pyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC(N)=NCN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XAVAVWGQHMMKGM-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003115 checkerboard titration Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010648 susceptibility to HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000012498 virus associated tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение предназначено для лечения вирусных инфекций. Предложенная комбинация, обладающая противовирусным действием, содержит (2R,цис)-4-амино-1-/2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан--5-ил)-1Н-пиримидин-2-он(ЗТС) или его фармацевтически приемлемое производное и 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АZT) или его фармацевтически приемлемое производное. Эта комбинация проявляет синергизм в отношении противовирусного действия. Фармацевтическая композиция включает указанную комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель. Способ лечения млекопитающего, включая человека, инфицированного или восприимчивого к ВИЧ-инфекции, осуществляют путем одновременного введения указанной комбинации из двух соединений - ЗТС к АZТ или их производных или последовательного введения этих соединений. Использование изобретения позволит снизить токсичность лекарства и повысить эффективность его действия. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к комбинациям противовирусных агентов. Более конкретно настоящее изобретение относится к комбинациям аналогов 1,3-оксатиоланнуклеозида с другими противовирусными агентами, например агентами, обладающими активностью против ВИЧ.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает ряд патологических состояний, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и хронические неврологические расстройства. Нуклеозиды, такие, как AZT, ddC, и ddI, обладают способностью к in vitro - ингибированию репликации ВИЧ и, очевидно, оказывают свое противовирусное действие на вирус-кодированную обратную транскриптазу после их клеточного метаболизма в 5-трифосфат-производные.
AZT позволяет снизить заболеваемость и смертность среди пациентов со СПИДом. Однако ВИЧ-инфекция клеток приводит к интеграции клеточного генома в хромосому хозяина, что обуславливает необходимость применения AZT в течение длительного периода времени. Такая продолжительность AZT-терапия обычно оказывает токсическое действие на костный мозг, а также приводит к появлению AZT-резистентных штаммов ВИЧ-1. Аналогично у некоторых пациентов, больных СПИДом и проходивших ddC-терапию, обнаруживалось развитие периферической невропатии, а у пациентов, лечившихся с применением ddI, обнаруживалось развитие панкреатита и периферической невропатии.
Использование комбинаций противовирусных соединений может способствовать получению эквивалентного противовирусного эффекта с более низкой токсичностью, либо получению более высокой эффективности лекарственного средства, в случае, если эти соединения обладают синергическим действием. Использование в целом более низких доз может также способствовать снижению частоты появления резистентных к лекарственному средству штаммов ВИЧ. Для оценки действия комбинаций различных соединений в различных аналитических системах было использовано множество методов. Все эти методы имеют определенные ограничения, а некоторые методы, например, были применены совсем не к тем системам, для которых они были предназначены. Эти методы показали, что AZT обладает синергической противовирусной активностью in vitro в сочетании с агентами, которые действуют на стадии репликации ВИЧ-1, а не на стадии обратной транскрипции, например, такими, как рекомбинантный растворимый кастаноспермин СД4 и рекомбинантный интерферон-альфа. Однако в этой связи следует отметить, что комбинации соединений могут способствовать увеличению цитотоксичности. Например, AZT и рекомбинантный интерферон-альфа оказывают повышенное цитотоксическое действие на нормальные клетки-предшественники костного мозга человека.
Были исследованы также комбинации AZT с другими нуклеозидами. Например, ddC нейтрализует цитотоксичное действие высоких доз AZT на костный мозг, не влияя при этом на его противовирусную активность. ddI и AZT обнаруживают несколько повышенную избирательность к комбинации, где синергическое противовирусное действие превалирует по отношению к суммарному токсическому действию на нормальные клетки-предшественники костного мозга.
Соединение формулы (I)
которое также известно как BCH-180 или N ЕРВ-21, было описано в литературе как противовирусное средство, в частности, как средство против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), являющегося возбудителем СПИДа (5-я Конференция Анти-СПИД, Монреаль Канада, 5-9 июня 1989 г., Abstracts T.C.O.I и M. C. P. 63; публ. европейской патентной заявки N 0382562). Соединение формулы (I) представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров формул (I-1) и (I-2)
Хотя энантиомеры соединения формулы (I) обладают идентичной эффективностью против ВИЧ, однако, один из этих энантиомеров [(-)-энантиомер] имеет значительно более низкую цитотоксичность, чем другой энантиомер (+)-энантиомер.
которое также известно как BCH-180 или N ЕРВ-21, было описано в литературе как противовирусное средство, в частности, как средство против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), являющегося возбудителем СПИДа (5-я Конференция Анти-СПИД, Монреаль Канада, 5-9 июня 1989 г., Abstracts T.C.O.I и M. C. P. 63; публ. европейской патентной заявки N 0382562). Соединение формулы (I) представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров формул (I-1) и (I-2)
Хотя энантиомеры соединения формулы (I) обладают идентичной эффективностью против ВИЧ, однако, один из этих энантиомеров [(-)-энантиомер] имеет значительно более низкую цитотоксичность, чем другой энантиомер (+)-энантиомер.
(-)-энантиомер имеет химическое название (-)цис-4-амино-1-(2-гидросиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-он. Стереохимически он абсолютно соответствует соединению формулы (I-1), которое имеет следующее название: (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-он. Это соединение известно как 3ТС.
Авторами настоящей заявки было установлено, что соединение формулы (I), а особенно его (-)-энантиомер, неожиданно обнаруживает преимущественные свойства в сочетании с известными ингибиторами ВИЧ-репликации. В частности, соединение формулы (I) обнаруживается синергическое противовирусное действие и/или пониженное цитотоксическое действие при его использовании в комбинации с известными ингибиторами ВИЧ-репликации.
Поэтому в одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное и ингибитор репликации ВИЧ.
Указанным ингибитором может быть любой ингибитор ВИЧ-репликации независимо от механизма его ингибирования ВИЧ-репликации. Такими ингибиторами являются, например, соединения, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ, протеазу ВИЧ, ТАТ и т.п.
Примерами таких ингибиторов могут служить 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT, зидовудин); 2',3'-дидезоксицитидин (ddC); 2',3'-дидезоксиинозин (ddI); N'[I(S)-бензил-3-[4a(S), 8a(S)-3(S)-(трет-бутилкарбамоил) декагидроизохинолин-2-ил-2(R)-гидроксипропил] N''-(хинолин-2-илкарбонил)-L-аспарагинамид (Ro 31-8949); и (+)-S-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)-имидазо(4,51-j к) (1,4)-бензодиазепин-2-(1H)тион(R-82150; TIBO) или их фармацевтически приемлемое производное.
Предпочтительно, если соединение формулы (I) присутствует в форме его (-)-энантиомера (ЗТС).
Предпочтительно также, если ингибитор ВИЧ-репликации выбирают из AZT, ddI, Ro 31-8959 или R-82150(TIBO).
Особенно предпочтительным ингибитором ВИЧ-репликации является ddI, а более предпочтительным AZT.
Если соединение формулы (I) присутствует в форме (-)-энантиомера, то это означает, что оно в основном не содержит соответствующего (+)-энантиомера, то есть оно содержит не более чем около 5% мас. (+)-энантиомера, предпочтительно не более чем около 2%, а более предпочтительно менее чем около 1% мас. (+)-энантиомера.
Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, или соли таких сложных эфиров исходного соединения или любого другого соединения, которое после его введения реципиенту преобразуется в исходное соединение (непосредственно или опосредованно) или в его метаболит или остаток, обладающий противовирусной активностью.
Каждому специалисту ясно, что соединение формулы (I) может быть модифицировано в отношении функциональных групп как в основной части, так и в гидроксиметильный группе оксатиаланового кольца в целях получения его фармацевтически приемлемых производных. Модификация во всех указанных функциональных группах также входит в объем настоящего изобретения. Однако особый интерес представляют фармацевтически приемлемые производные, полученные путем модификации 2-гидроксиметильной группы оксатиоланового кольца.
Предпочтительными сложными эфирами соединения формулы (I) являются соединения, в которых водород 2-гидроксиметильной группы является замещенным ацильной функциональной группой 
где некарбонильную часть R сложного эфира выбирают из водорода, прямого или разветвленного алкила (например, метила, этила, н-пропила, т-бутила, н-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, необязательно замещенного галогеном, C1-4-алкилом или C1-4-алкокси); сульфонатные сложные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); сложные эфиры аминокислот (например, L-валил или L-изолейцил); и сложные эфиры моно-, ди- или трифосфорной кислоты.
В описанных выше сложных эфирах, если это не оговорено особо, все алкильные части содержат в основном 1-16 атомов углерода, а в частности 1-4 атомов углерода. А все арильные части, присутствующие в указанных сложных эфирах, в основном представляют собой фенильную группу.
В частности, сложными эфирами могут быть C1-16-алкиловый сложный эфир, незамещенный бензиловый сложный эфир, или бензиловый сложный эфир, замещенный, по крайней мере, одним атомом галогена (брома, хлора, фтора или иода) C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, нитро- или трифторометильной группами.
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот и оснований. Примерами подходящих кислот являются соляная, бромистоводородная, серная, азотная, перхлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая, янтарная, толуол-п-сульфоновая, винная, уксусная, лимонная, метасульфоновая, муравьиная, бензойная, малоновая, нафталин-2-сульфоновая, и бензолсульфоновая кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей.
Солями, полученными из соответствующих оснований, являются соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и NP4+ (где R является C1-4-алкилом).
В сочетании со вторым компонентом, соединение формулы (I) либо усиливает действие второго компонента (синергический эффект), либо снижает цитотоксическое действие второго компонента, либо обладает и тем и другим из указанных свойств.
Преимущественное действие соединений формулы (I) и вторых противовирусных агентов может быть реализовано в широких пределах соотношений, например, 1: 250 - 250:1, предпочтительно 1:50 - 50:1, а более предпочтительно около 1: 10-10:1. Обычно каждое соединение может быть использовано в данной комбинации в количестве, при котором оно обладает противовирусной активностью, будучи использованным отдельно.
Ожидается, что комбинации настоящего изобретения могут быть использованы против вирусных инфекций или вирус-ассоциированных опухолей у человека, а поэтому способ использования указанных комбинаций для ингибирования инфекционности вируса или опухолевого роста in vitro или in vito также входит в объем настоящего изобретения.
В соответствии с этим, в другом своем варианте настоящее изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций у млекопитающих, включая человека, заключающемуся в совместном введении противовирусного соединения формулы (I) и нигибитора ВИЧ-репликации. Способы терапии, предусматривающие введение комбинации соединения формулы (I) и более, чем одно из других противовирусных агентов, либо вместе, либо во множестве парных комбинаций также входят в объем настоящего изобретения.
При этом следует отметить, что соединение формулы (I) и второй противовирусный агент могут быть введены либо одновременно, либо последовательно, либо в комбинации. При последовательном введении промежуток времени между введением соединения формулы (I) и вторым активным ингредиентом не должен быть слишком большим, так как при этом может быть утерян синергический эффект комбинации. Предпочтительно, если введение осуществляют одновременно.
Следует также отметить, что используемое в настоящем описании понятие "лечение" относится как к профилактике заболеваний, так к лечению уже установленных инфекций или симптомов.
Кроме того, следует отметить, что количество комбинаций настоящего изобретения, необходимое для лечения, может варьироваться не только в зависимости от конкретно выбранного соединения, но также и в зависимости от способа введения, заболевания, возраста и состояния пациента, и может быть определено в каждом конкретном случае лечащим врачом или ветеринаром. Однако в основном подходящие дозы составляют в пределах от около 1 до около 750 мг/кг, например, от около 10 до около 75 мг на кг веса тела в день, а в частности, от 3 до около 120 мг на кг веса тела реципиента в день, предпочтительно в пределах 6-90 мг/кг/день, а наиболее предпочтительно 15-60 мг/кг/день каждого из активных ингредиентов комбинации.
Нужные дозы могут быть введены в виде разовых доз или в виде дробных доз, вводимых через определенные интервалы времени, например, два, три, четыре или более раз в день.
Комбинация, вводимая в унифицированной стандартной лекарственной форме, содержит, например, 10-1500 мг, обычно 20-1000 мг, а предпочтительно 50-700 мг каждого активного ингредиента на данную лекарственную форму.
В идеальном случае указанные комбинации должны быть введены в таком количестве, чтобы пиковые концентрации каждого из активных соединений в плазме достигали от около 1 до около 75 мМ, предпочтительно около 2-50 мМ, а наиболее предпочтительно от около 3 до около 30 мМ. Такие концентрации могут быть достигнуты, например, путем внутривенной инъекции 0,1-5% раствора активных ингредиентов, например (но необязательно) солевого раствора, либо путем перорального введения в виде болюса, содержащего от около 1 до 100 мг каждого активного ингредиента. Желательные уровни активных соединений в крови могут поддерживаться посредством непрерывного влияния, содержащего от около 0,01 до 5,0 мг/кг/час, либо периодического вливания, содержащего от около 0,4 до около 15 мг/кг каждого активного ингредиента.
Хотя при использовании в терапевтических целях активные ингредиенты комбинации настоящего изобретения могут быть введены в виде неочищенных химических соединений, однако, предпочтительно, если эти комбинации вводятся в виде фармацевтических препаратов.
Поэтому настоящее изобретение также относится к фермацевтическому препарату, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное и ингибитор ВИЧ-репликации в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Термин "приемлемый", используемый в отношении носителя, означает, что данный носитель является совместимым с другими ингредиентами препарата и не оказывает неблагоприятного воздействия на реципиента.
Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в формах, предназначенных для перорального, рентального, назального, местного (трансбуккального и подъязычного), вагинального, или парентерального (включая, внутримышечное, подкожное, и внутривенное) введения, или в формах, предназначенных для введения путем ингаляции или инсуффляции. Эти фармацевтические препараты могут быть изготовлены в виде дискретных унифицированных лекарственных форм любым из известных способов, обычно применяемых в фармацевтической практике. Все эти способы включают в себя стадию смешивания активного соединения с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или теми и другими, а затем, если это необходимо, стадию формирования продукта в нужную лекарственную композицию.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных стандартных лекарственных форм, таких, как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, а также в виде порошков, гранул, растворов, суспензий или эмульсий. Активный ингредиент может быть также введен в виде болюса, электуария или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать стандартные наполнители, такие, как связывающие агенты, замасливатели, дизентеграторы или смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со стандартной техникой. Пероральные жидкие препараты могут быть изготовлены в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров, либо они могут быть изготовлены в виде сухих продуктов, которые могут быть затем перед непосредственным использованием разведены водой или другим подходящим разбавителем. Указанные жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие, как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, безводные наполнители (например, пригодные в пищу масла) или консерванты.
Соединения настоящего изобретения могут быть также введены парентерально (например, путем инъекции, в частности, инъекции ударной дозы, или путем непрерывной инфузии), и в этих целях они могут быть изготовлены в виде стандартных ампул, готовых заполненных шприцев, флаконов с небольшими или многократными дозами для вливания; причем указанные препараты могут содержать добавки в виде консервантов. Композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях, и могут, кроме того, содержать такие добавки, как суспендирующие стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть получен в виде порошка путем асептического выделения стерильного твердого материала или путем лиофилизации из раствора; причем этот порошок непосредственно перед его использованием может быть смешан с соответствующим носителем, таким, как стерильная апирогенная вода.
Соединения настоящего изобретения, предназначенные для наружного применения путем нанесения на эпидермис, могут быть изготовлены в виде мазей, кремов или лосьонов, либо в виде трансдермальных пластырей. Например, мази и кремы могут быть изготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящего загущающего и/или гелеобразующего агентов. Лосьоны могут получены на водной или масляной основе, и кроме того, могут также содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов.
Препараты, предназначенные для местного применения в области рта, такие, как таблетки, обычно содержат активный ингредиенты на ароматизирующей основе, например, в сахарозе, аравийской или трагакантовой камеди; препараты, такие как пастилки, обычно содержат активный ингредиент в инертном наполнителе, таком, как желатини глицерин, или сахароза и аравийская камедь, а препараты, такие, как полоскания для рта, обычно содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Фармацевтические препараты, предназначенные для ректального введения, где носитель является твердым веществом, предпочтительно изготавливать в виде суппозиториев в унифицированных формах. Эти суппозитории могут быть изготовлены с использованием подходящего носителя, например, масло-какао и других материалов, которые обычно используются в этих целях, путем смешивания активного ингредиента с отвержденным или расплавленным носителем (или носителями) с последующим охлаждением и формованием из расплава.
Препараты, предназначенные для вагинального введения, могут быть изготовлены в виде пессариев, тампонов, гелей, паст, пенистых препаратов или препаратов для распыления, содержащих помимо активного ингредиента подходящие стандартные носители.
Лекарственные препараты для интраназального введения соединений настоящего изобретения могут быть изготовлены в виде жидких растворов для распыления, диспергируемых порошков или в виде капель.
Капли могут быть получены на водной или безводной основе и помимо активного ингредиента содержать один или несколько диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Жидкие растворы для распыления могут изготовлены в виде аэрозольных упаковок.
Для введения соединения настоящего изобретения путем ингаляции могут быть использованы инсуффляторы, ингаляторы или аэрозольные распылители, либо другие обычно используемые в фармацевтической практике средства. Аэрозольные препараты могут включать в себя соответствующие распыляющие агенты, такие, как дихлородифтороментан, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороэтан, двуокись углерода или другой подходящий газ. В случае использования аэрозольных упаковок стандартная доза может быть определена путем измерения количества лекарственного средства, проходящего через клапан упаковки.
Альтернативно соединения настоящего изобретения, предназначенные для введения путем ингаляции или инсуффляции, могут быть изготовлены в виде сухих порошковых композиций, например, порошкообразных смесей активного соединения и соответствующего порошкового наполнителя, такого, как лактоза или крахмал. Порошковые композиции могут быть получены в виде унифицированных стандартных форм, таких, как капсулы или ампулы, либо, например, желатиновые упаковки или водные составы, из которых порошок может быть введен в организм с помощью ингалятора или инсуффлятора.
Если необходимо, вышеуказанные композиции могут быть получены в виде препаратов с пролонгированным высвобождением активного ингредиентов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать другие активные ингредиенты, такие, как противомикробные агенты или консерванты.
Соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с описанием, приведенным в публикации заявки на Европатент N 0382526.
Отдельные энантиомеры этого соединения могут быть получены из их рацемических смесей путем разделения стандартными способами, обычно используемыми для разделения рацематов. В частности, они могут быть получены из известного рацемата путем хиральной ВЭЖХ, путем ферменто-опосредованного энантиоселективного катаболизма с использованием соответствующего фермента, такого, как цитидиндеаминаза, либо путем селективного ферментного расщепления соответствующего производного с использованием 5-нуклеотида. Способы получения ЭТС описаны в публикации заявки на Европатент N W 091/17159.
Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивает его объема.
Промежуточное соединение 1
5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанол, бензоат
Раствор хлорида цинка (1,6 г) в горячем метаноле (15 мл) добавляли к размешанному раствору меркаптоацетальдегида, диметилацеталя (34,2 г), и бензилоксиацетальдегида (48,3 г) в толуоле (1300 мл), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 50 минут. Охлажденную смесь концентрировали, разбавляли некоторым количеством толуола и фильтровали через Кизельгур (Kieselguhr). Объединенные фильтраты и толуол промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (х2) и солевым раствором, затем осушали сульфатом магния и выпаривали до получения маслообразного продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (2 кг, Мееск 9385), жлюируя хлороформом, в результате чего получали целевой продукт в виде маслообразной смеси (45,1 г) аномеров около 1:1; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 3,1-3,3 (4H); 3,42 (6H); 4,4-4,6 (4H); 5,41 (1H); 5,46 (1H); 5,54(1Н), 5,63 (1H); 7,46 (4H); 7,58 (2H); 8,07 (4H); λмакс CHB3 1717,6 см-1.
5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанол, бензоат
Раствор хлорида цинка (1,6 г) в горячем метаноле (15 мл) добавляли к размешанному раствору меркаптоацетальдегида, диметилацеталя (34,2 г), и бензилоксиацетальдегида (48,3 г) в толуоле (1300 мл), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 50 минут. Охлажденную смесь концентрировали, разбавляли некоторым количеством толуола и фильтровали через Кизельгур (Kieselguhr). Объединенные фильтраты и толуол промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (х2) и солевым раствором, затем осушали сульфатом магния и выпаривали до получения маслообразного продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (2 кг, Мееск 9385), жлюируя хлороформом, в результате чего получали целевой продукт в виде маслообразной смеси (45,1 г) аномеров около 1:1; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 3,1-3,3 (4H); 3,42 (6H); 4,4-4,6 (4H); 5,41 (1H); 5,46 (1H); 5,54(1Н), 5,63 (1H); 7,46 (4H); 7,58 (2H); 8,07 (4H); λмакс CHB3 1717,6 см-1.
Промежуточное соединение 2
(±)-цис-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2,4-дион.
(±)-цис-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2,4-дион.
Смесь тонкоизмельченного урацила (9,62 г), гексаметилдизилазана (50 мл) и сульфата аммония (30 мг) нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор. Этот раствор охлаждали, выпаривали и получали бесцветное маслообразное вещество, которое растворяли в ацетонитриле (100 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор добавляли к размешанному и охлажденному льдом раствору 5-метокси-1,3-оксатиалан-2-метанола, бензоата (промежуточного соединения 1) (19,43 г) в ацетонитриле (600 мл), а затем добавляли триметилсилилтрифторометансульфонат (14,7 мл). После этого ледяную баню удаляли, и раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 45 минут. После охлаждения и выпаривания остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1 кг, MeZck 9385), элюируя хлороформом/эталоном, 9:1. Нужные фракции охлаждали и выпаривали с получением неочищенного остатка. Этот остаток подвергали фракционированной кристаллизации из минимального количества горячего метанола (ок. 1200 мл), в результате чего получали целевое соединение (6,32 г) в виде белых кристаллов. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,36 (1H, шир.с); 7,50-8,0 (6H, м); 6,20 (1H, т); 5,46 (2H, м); 4,62 (2H, м); 3,48 (1H, м); 3,25 (1H, м).
Промежуточное соединение 3
(±)-(цис)-4-амино-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)- пиримидин-2-он.
(±)-(цис)-4-амино-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)- пиримидин-2-он.
Метод (а)
Суспензию цетозина (20,705 г) и сульфата аммония несколько граммов в гексаметилдизилазане (110 мл) размешивали и с обратным холодильником в течение 2,5 час в атмосфере азота. Растворитель удаляли путем выпаривания, а твердый остаток растворяли в сухом ацетонитриле (350 мл). Этот раствор переносили (используя гибкую иглу) в размешанный охлажденный льдом раствор 5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанола, бензоата (промежуточное соединение 1) (43,57 г) в ацетонитриле (650 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли триметилсилилтрифторометансульфонат (33 мл), и полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры (1,5 часа), после чего раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Оставшуюся смесь концентрировали, разводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50,0 мл), и экстрагировали этилацетатом (3х500 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2х250) мл и солевым раствором (250 мл), затем осушали сульфатом магния и выпаривали до получения пенистого продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (600 г, Me ск 7734), элюируя смесями этилацетата и метанола, в результате чего получали смесь аномеров (ок. 1:1, 31,59 г). Полученную смесь кристаллизовали из воды (45 мл) и этанола (9,0 мл) и получали твердое вещество (10,23 г), которое перекристаллизовывали из этанола (120 мл) и воды (30 мл), в результате чего получали целевой продукт в виде белого твердого вещества (9,26 г); λ макс. (MeOH) 229,4 мм (E1% 610); 272,4 мм (E1%...? [очевидно, в тексте оригинала пропуск - (прим. пер.)] 293; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,14 (1H); 3,50 (1H); 4,07 (2H); 5,52 (1H); 5,66 (1H); 6,28 (1H); 7,22 (2H); 7,56 (2H); 7,72 (2H); 8,10 (2H).
Суспензию цетозина (20,705 г) и сульфата аммония несколько граммов в гексаметилдизилазане (110 мл) размешивали и с обратным холодильником в течение 2,5 час в атмосфере азота. Растворитель удаляли путем выпаривания, а твердый остаток растворяли в сухом ацетонитриле (350 мл). Этот раствор переносили (используя гибкую иглу) в размешанный охлажденный льдом раствор 5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанола, бензоата (промежуточное соединение 1) (43,57 г) в ацетонитриле (650 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли триметилсилилтрифторометансульфонат (33 мл), и полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры (1,5 часа), после чего раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Оставшуюся смесь концентрировали, разводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50,0 мл), и экстрагировали этилацетатом (3х500 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2х250) мл и солевым раствором (250 мл), затем осушали сульфатом магния и выпаривали до получения пенистого продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (600 г, Me ск 7734), элюируя смесями этилацетата и метанола, в результате чего получали смесь аномеров (ок. 1:1, 31,59 г). Полученную смесь кристаллизовали из воды (45 мл) и этанола (9,0 мл) и получали твердое вещество (10,23 г), которое перекристаллизовывали из этанола (120 мл) и воды (30 мл), в результате чего получали целевой продукт в виде белого твердого вещества (9,26 г); λ макс. (MeOH) 229,4 мм (E1% 610); 272,4 мм (E1%...? [очевидно, в тексте оригинала пропуск - (прим. пер.)] 293; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,14 (1H); 3,50 (1H); 4,07 (2H); 5,52 (1H); 5,66 (1H); 6,28 (1H); 7,22 (2H); 7,56 (2H); 7,72 (2H); 8,10 (2H).
Метод (b)
Оксихлорид фосфора (7,0 мл) по капле добавляли к размешанной охлажденной льдом суспензии 1,2,4-триазола (11,65 г) в ацетонитриле 120 мл), а затем, поддерживая внутреннюю температуру ниже 15oC, по капле добавляли триэтиламин (22.7 мл). Через 10 минут медленно добавляли раствор (±)-(цис)-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-1-ил)-(1H)-пиримидин-2,4- диона (промежуточное соединение 2) (6,27 г) в ацетонитриле (330 мл). Затем продолжали размешивать в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали в ледяной бане, после чего медленно добавляли триэтиламин (30 мл), а затем воду (21 мл). Полученный раствор выпаривали, а остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (400 мл и хлороформом (3х200 мл). Объединенные хлороформные экстракты осушали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, в результате чего получали неочищенный остаток (9,6 г). Этот остаток растворяли в 1,4-диоксане (240 мл), и добавляли концентрированный водный раствор аммиака (примерно 0,880 г, 50 мл). Через полтора часа раствор выпаривали, а остаток растворяли в метаноле. В результате этого образовывался твердый осадок, который отфильтровывали. Маточные растворы очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeZск 9386, 600 г). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, в результате чего получали целевое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,18 г), идентичного веществу, полученному методом (а).
Оксихлорид фосфора (7,0 мл) по капле добавляли к размешанной охлажденной льдом суспензии 1,2,4-триазола (11,65 г) в ацетонитриле 120 мл), а затем, поддерживая внутреннюю температуру ниже 15oC, по капле добавляли триэтиламин (22.7 мл). Через 10 минут медленно добавляли раствор (±)-(цис)-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-1-ил)-(1H)-пиримидин-2,4- диона (промежуточное соединение 2) (6,27 г) в ацетонитриле (330 мл). Затем продолжали размешивать в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали в ледяной бане, после чего медленно добавляли триэтиламин (30 мл), а затем воду (21 мл). Полученный раствор выпаривали, а остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (400 мл и хлороформом (3х200 мл). Объединенные хлороформные экстракты осушали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, в результате чего получали неочищенный остаток (9,6 г). Этот остаток растворяли в 1,4-диоксане (240 мл), и добавляли концентрированный водный раствор аммиака (примерно 0,880 г, 50 мл). Через полтора часа раствор выпаривали, а остаток растворяли в метаноле. В результате этого образовывался твердый осадок, который отфильтровывали. Маточные растворы очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeZск 9386, 600 г). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, в результате чего получали целевое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,18 г), идентичного веществу, полученному методом (а).
Промежуточное соединение 4
(±)-(цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)- пиримидин-2-он.
(±)-(цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)- пиримидин-2-он.
Суспензию (цис)-4-амино-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-она (промежуточное соединение 3) (8,19 г) и амберлитовой смолы (Amberlitee IRA-400(OH) (8,24 г) в метаноле (250 мл) размешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1,25 часа. Твердое вещество удаляли путем фильтрации, а затем промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали. Остаток растирали с этилацетатом (80 мл). Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрации и получали целевой продукт (5,09 г). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 3,04 (1H); 3,40 (1H); 3,73 (2H); 5,18 (1H); 5,29 (1H); 5,73 (1H); 6,21 (1H); 7,19 (2H); 7,81 (1H).
Пример 1
(-)-цис-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-он
(1) Три 50 - миллилитровые колбы с питательным бульоном (Oxoid Ltd) инокулировали (каждую) E. coli (АТСС 23848), которые с помощью специальной петли соскребали с чашки с питательным агаром. Эти колбы инкубировали в течение ночи при 37oC в шейкере при 250 об/мин, после чего каждую колбу использовали для инокуляции 41 СДД-среды (глутаминовая кислота, 3 г/л, MgSO4, 0,2 г/л; K2SO4, 2,5 г/л; NaCl, 2,3 г/л; Na2HPO42H2O, 1,1 г/л; NaH2PO42H2O, 0,6 г/л, цитидин, 1,2 г/л) в 7-литровом ферментере. Культуры подвергали ферментации при 750 об/мин, 37oC, с аэрацией при 41 мин. После культивирования в течение 24 часов клетки собирали путем центрифугирования (5000 г, 30 мин) и получали 72 г мокрого веса. Клеточный осадок ресуспендировали в 300 мл 20 мМ Трис-HCl-буфера (pH 7,5), и клетки лизировали путем обработки ультразвуком (4х45 сек). Клеточный дебрис удаляли путем центрифугирования (30000 г, 30 мин), а белок в супернатанте осаждали путем добавления сульфата аммония до насыщения 75%. Осадок собирали путем центрифугирования (30000 г, 30 мин), а остаток ресуспендировали в 25 мл HEPES-буфера (100 мМ, pH 7,0), содержащего сульфат аммония (насыщение 75%). Супернатант отбрасывали, осадок растворяли в Трис-HCl-буфере (pH 7,0 100 мМ) до исходного объема.
(-)-цис-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-он
(1) Три 50 - миллилитровые колбы с питательным бульоном (Oxoid Ltd) инокулировали (каждую) E. coli (АТСС 23848), которые с помощью специальной петли соскребали с чашки с питательным агаром. Эти колбы инкубировали в течение ночи при 37oC в шейкере при 250 об/мин, после чего каждую колбу использовали для инокуляции 41 СДД-среды (глутаминовая кислота, 3 г/л, MgSO4, 0,2 г/л; K2SO4, 2,5 г/л; NaCl, 2,3 г/л; Na2HPO42H2O, 1,1 г/л; NaH2PO42H2O, 0,6 г/л, цитидин, 1,2 г/л) в 7-литровом ферментере. Культуры подвергали ферментации при 750 об/мин, 37oC, с аэрацией при 41 мин. После культивирования в течение 24 часов клетки собирали путем центрифугирования (5000 г, 30 мин) и получали 72 г мокрого веса. Клеточный осадок ресуспендировали в 300 мл 20 мМ Трис-HCl-буфера (pH 7,5), и клетки лизировали путем обработки ультразвуком (4х45 сек). Клеточный дебрис удаляли путем центрифугирования (30000 г, 30 мин), а белок в супернатанте осаждали путем добавления сульфата аммония до насыщения 75%. Осадок собирали путем центрифугирования (30000 г, 30 мин), а остаток ресуспендировали в 25 мл HEPES-буфера (100 мМ, pH 7,0), содержащего сульфат аммония (насыщение 75%). Супернатант отбрасывали, осадок растворяли в Трис-HCl-буфере (pH 7,0 100 мМ) до исходного объема.
(II) Промежуточное соединение 4 (115 мг) растворяли в воде (100 мл) и размешивали. Затем добавляли ферментный раствор (0,5 мл) и полученную смесь поддерживали при постоянном pH путем постоянного добавления HCl (25 мМ). Конверсию контролировали с помощью хиральной ВЭЖХ, которая показала, что (+) - энантиомер субстрата был преимущественно деаминирован. Через 22 часа (+)-энантиомер субстрата (комн. тем-ра, 12,5 мин.) был полностью удален, а pH раствора доводили до 10,5 путем добавления конц. гидроксида натрия.
Полученный раствор элюировали на колонке с сефадексом ОАЕ (А25, Pharmaiia; 30х1,6 см), предварительно уравновешенной до pH 11. Колонку промывали водой 200 мл, а затем HCl (0,1 М). Нужные фракции собирали (40 мл) и анализировали с помощью образенно-фазвой ВЭЖХ. Фракции 5-13, содержащие непрореагировавший (-)-энантиомер субстрата, объединяли и доводили до pH 7.5 с помощью HCl. Фракцию 47, содержащую деаминированный продукт, доводили до pH 7,5 с помощью разб. NaOH. Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ показал, что этот продукт является смесью, содержащей один энантиомер (комн. тем-ра 10,2 мин) в качестве главного компонента, и другой энантиомер (комн. тем-ра, 8,5 мин) в качестве второстепенного компонента.
(III) Повторяли процедуру стадии (II), но в более крупном масштабе. Соединение примера 1 (363 мг) в 250 мл воды инкубировали с ферментным раствором (0.5 мл), полученным как описано в стадии I. Затем через 18 и 47 часов добавляли аликвоты (0,5 мл) фермента. Реакционную смесь размешивали в течение 70 часов, а затем оставляли еще на 64 часов для отстаивания. Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ показал, что (+)-энантиомер субстрата был полностью деаминирован, и полученный раствор доводили до pH 10,5 с помощью NaOH.
Полученный раствор загружали в ту же самую колонку OAE и элюировали, как описано в стадии (I). Фракции 2-6, содержащие смесь остаточного субстрата и деминированный продукт, объединяли. Фракции 7-13, содержащие остаточный субстрат (2-)-энантиомер субстрата, объединяли и доводили до pH 7,5. Фракции 25-26, содержащие деаминированный продукт, объединяли и нейтрализовали.
Полученные фракции 2-6 снова элюировали на то же самой колонке OAE. Фракции 3-11 из этой второй колонки содержали непрореагировавший (-)-энантиомер субстрата. Фракции 70 содержала деаминированный продукт.
(IV) Выделенные субстратные фракции, полученные в стадиях (II) и (III), объединяли и доводили до pH 7,5. Этот раствор элюировали через колонку ХАД-16 (40х2,4 см), помещенную в воду. Эту колонку промывали водой, а затем элюировали смесью ацетона и воды (1:4 по объему соответственно). Фракции, содержащие нужный (-)-энантиомер, объединяли и осушили вымораживанием, в результате чего получали белый порошок (190 мл).
При этом использовали следующие методы ВЭЖХ:
1. Обращенно-фазовая аналитическая ВЭЖХ
Колонка: главный патрон
Сферисорб ODS-2 (5 мкМ)
150х4,6 мм
Элюент: первичный кислый фосфат аммония (50 мМ) +5% MeCN
Поток: 1,5 мл/мин
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: BCH-189 5,5 минут
деаминированный BCH-189 8,1 минут
2. Хиральная аналитическая ВЭЖХ
Колонка: Cyclobond Acetye, 250х4,6 мм
Элюент: 0,2% ацетат триэтиламония (pH 7,2)
Поток: 1,0 мл/мин.
1. Обращенно-фазовая аналитическая ВЭЖХ
Колонка: главный патрон
Сферисорб ODS-2 (5 мкМ)
150х4,6 мм
Элюент: первичный кислый фосфат аммония (50 мМ) +5% MeCN
Поток: 1,5 мл/мин
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: BCH-189 5,5 минут
деаминированный BCH-189 8,1 минут
2. Хиральная аналитическая ВЭЖХ
Колонка: Cyclobond Acetye, 250х4,6 мм
Элюент: 0,2% ацетат триэтиламония (pH 7,2)
Поток: 1,0 мл/мин.
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: BCH-189 11,0 и 12,5 минут
Деаминированный BCH-189 8,5 и 10,2 минут
(биоконверсию контролировали путем слежения за потерей пика при 12,5 мин, и за аккумулированием продукта при 10,2 мин).
Время удерживания: BCH-189 11,0 и 12,5 минут
Деаминированный BCH-189 8,5 и 10,2 минут
(биоконверсию контролировали путем слежения за потерей пика при 12,5 мин, и за аккумулированием продукта при 10,2 мин).
Пример 2
3.1. Противовирусная активность соединений, взятых отдельно или в сочетании
Соединения серийно разводили с 2-кратным уменьшением в 96-луночных планшетах для микротитрования. Титрование методом "шахматной доски" проводили путем смешивания 25 мл аликвот от каждого разведения соединения, взятого отдельно или в комбинации (до конечного объема 50 мл в новых 90-луночных планшетах для микротитрования). Аликвоты клеток МТ-4 (106 клеток/мл) в ростовой среде RPMI 1640 инфицировали ВИЧ-1 (штаммом PI) при множественности заражения 2•10-3 инфекц. доза/клетку. Вирус адсорбировали при комнатной температуре в течение 90 минут, после чего клетки промывали в ростовой среде RPMI 1640 для удаления адсорбированного вируса, и ресуспендировали при 106 кл. /мл в ростовой среде RPMI 1640. 50 мл инфицированной клеточной суспензии инкубировали в лунках, содержащих соединение или только ростовую среду, 50 мл ложноинфицированной клеточной суспензии инокулировали в лунки, не содержащие соединения. После этого планшеты инкубировали при 37oC в течение 7 дней в смеси 5% CO2/воздуха.
3.1. Противовирусная активность соединений, взятых отдельно или в сочетании
Соединения серийно разводили с 2-кратным уменьшением в 96-луночных планшетах для микротитрования. Титрование методом "шахматной доски" проводили путем смешивания 25 мл аликвот от каждого разведения соединения, взятого отдельно или в комбинации (до конечного объема 50 мл в новых 90-луночных планшетах для микротитрования). Аликвоты клеток МТ-4 (106 клеток/мл) в ростовой среде RPMI 1640 инфицировали ВИЧ-1 (штаммом PI) при множественности заражения 2•10-3 инфекц. доза/клетку. Вирус адсорбировали при комнатной температуре в течение 90 минут, после чего клетки промывали в ростовой среде RPMI 1640 для удаления адсорбированного вируса, и ресуспендировали при 106 кл. /мл в ростовой среде RPMI 1640. 50 мл инфицированной клеточной суспензии инкубировали в лунках, содержащих соединение или только ростовую среду, 50 мл ложноинфицированной клеточной суспензии инокулировали в лунки, не содержащие соединения. После этого планшеты инкубировали при 37oC в течение 7 дней в смеси 5% CO2/воздуха.
После инкубирования, во все лунки добавляли 10 мл 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил] -2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ) при 7.5 мг/мл, и планшеты инкубировали при 37oC еще 90 минут. Затем добавляли 150 мл 10% (об/об) тритона Х-100 в изопропаноле, и клетки ресуспендировали. После выдерживания 15 минут при комнатной температуре планшеты анализировали с помощью планшетридера (Multiskan MC, F. low Laboratories, irvine, ИК) при 405 нм. Конверсия желтого МТТ в его формазановое производное была максимальной в неинфицированных необработанных клетках, и отсутствовала в необработанных инфицированных клетках.
Для каждого соединения, взятого отдельно, строили кривые "доза-ответ" (IC50-величины), и такие кривые строили для реципрокного титрования каждого соединения при фиксированной концентрации второго соединения. Затем строили изоболограммы всех комбинаций соединений, дающих IC50-величины.
На рис. 1-5 представлены изоболограммы для ЭТС в комбинации с AZT, ddC, ddI, Ro 31-8959 и R-82150 (TIBO), соответственно. Если величины IC 50% комбинации соединений лежат на линии, объединяющей величины IC 50% каждого соединения, взятого независимо, то эти два соединения действуют аддитивно. Если комбинация IC 50% лежит слева от этой линии, то соединения действуют синергически.
Кривые "доза-ответ" для ЭТС в комбинации с AZT, ddC, ddI, Ro 31-8959 и R-82150 (TIBO) представлены на рис. 1-5 соответственно.
При определении противовирусных активностей комбинаций соединений, токсического действия этих комбинаций не наблюдалось.
Пример 3
Цитотоксичность соединений, взятых отдельно и в комбинации
В этих экспериментах цитотоксичности ЭТС, AZT и ddC, взятых отдельно и в комбинации (при мг/мл-отношениях 1:1, 1:5 и 5:1) сравнивали для неинфицированных лимфоцитов периферической крови и клеточной линии покоящихся Т-лимфоцитов.
Цитотоксичность соединений, взятых отдельно и в комбинации
В этих экспериментах цитотоксичности ЭТС, AZT и ddC, взятых отдельно и в комбинации (при мг/мл-отношениях 1:1, 1:5 и 5:1) сравнивали для неинфицированных лимфоцитов периферической крови и клеточной линии покоящихся Т-лимфоцитов.
Цитотоксичность измеряли с помощью анализа с использованием [3H]-тимидина. Типичные кривые "доза-ответ", полученные для каждого соединения или их комбинации (1:1) для лимфоцитов периферической крови представлены на рис. 6 и 7.
Пример 4
Испытания in vitro соединений, активных против ВИЧ и, в частности, комбинации (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1H-пиримидин- 2-она, известного как ЗТС, с ингибиторами репликации ВИЧ, включая 3'-азидо-3'-деокситимидин (AZT).
Испытания in vitro соединений, активных против ВИЧ и, в частности, комбинации (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1H-пиримидин- 2-она, известного как ЗТС, с ингибиторами репликации ВИЧ, включая 3'-азидо-3'-деокситимидин (AZT).
Соединения первоначально серийно разбавлялись в 96-луночных титрационных планшетах. Титрование в двух направлениях осуществляли путем смешения аликвот каждого соединения по отдельности или в комбинации. Аликвоты клеток МТ-4 в ростстимулирующей среде RPM1 в течение 90 минут при комнатной температуре инфицировали ВИЧ-1 штаммом RF при множественности инфицирования 2•103 инфекционных доз на клетку. Аликвоты промытых инфицированных клеток добавляли в лунки используемого планшета для испытания. Планшеты инкубировали в течение 7 дней при 37oC в 5% CO2/воздух атмосфере.
После инкубации в каждую лунку добавляли МТТ (бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) в количестве 7,5 мг/мл и инкубировали дополнительно 90 минут при 37oC. Кристаллы формазана растворяли с использованием Triton-X100 в изопропаноле и измеряли оптическую плотность при 540 нм.
Кривые доза-ответ строили для каждого компонента по отдельности (значения IC50) и для взаимных титрований каждого соединения при фиксированной концентрации второго соединения. Определяли комбинационные индексы.
Значения < 1 указывают на синергизм.
Результаты трех экспериментов представлены в Таблице 1. Результаты показывают, что все испытанные комбинации, которые находятся для ЗТС:AZT в диапазоне от 1,8:1 до 167:1, обладали синергетическим эффектом.
Пример 5
Проведение клинических испытаний соединений, активных против ВИЧ, в Соединенных Штатах. Исследование, связанное с воздействием комбинации (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1H-пиримидин-2-она (ламивудин) и 3'-азидо-3'-деокситимидина (зидовудин) по сравнению с зидовудиновой монотерапией и ламивудиновой монотерапией.
Проведение клинических испытаний соединений, активных против ВИЧ, в Соединенных Штатах. Исследование, связанное с воздействием комбинации (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1H-пиримидин-2-она (ламивудин) и 3'-азидо-3'-деокситимидина (зидовудин) по сравнению с зидовудиновой монотерапией и ламивудиновой монотерапией.
Исследование было двойным слепым, рандомизированным (случайная выборка), многоцентровым, плацебо-контролируемым испытанием, продолжавшимся 24 недели, со слепой фазой продолжения в течение дополнительных 28 недель, осуществлявшееся в 26' местах в Северной Америке. Пациентам по случайной выборке было предназначено получать один из четырех курсов лечения: 200 мг зидовудина каждые 8 часов плюс плацебо, походящее на ламивудин (только зидовудиновая группа); 300 мг ламивудина каждые 12 часов плюс плацебо, походящее на зидовудин (только ламивудиновая группа); 150 мг ламивудина каждые 12 часов плюс 200 мг зидовудина каждые 8 часов (группа низкодозовой комбинационной терапии); или 300 мг ламивудина каждые 12 часов плюс 200 мг эидовудина каждые 8 часов (группа высокодозовой комбинированной терапии). Всего 366 пациентов случайным образом были назначены в группы этих четырех курсов лечения.
Первичными оцененными результативными критериями в группах лечения были отклонения от основной линии в уровнях клеток ВИЧ-1 РНК и CD4+. Представлены доказательства, что комбинации числа CD4 и ВИЧ-1 РНК представляет собой показатель прогрессирования к СПИДу и смерти и что вызванное лечением повышение числа CD4 и снижение ВИЧ-1 РНК коррелирует с уменьшением риска прогрессирования болезни ВИЧ.
Результаты CD-4 и ВИЧ-1 РНК после 24 недель и 52 недель показаны в Таблице 2. Эти результаты ясно демонстрируют, что воздействие испытанной комбинации больше, чем сумма воздействия ламивудиновой и зидовудиновой монотерапий; другими словами, комбинация является синергетической. Особенно эффектно, что средние отклонения числа CD4 для пациентов, получавших комбинационную терапию и монотерапию, расходятся (смотри фиг. 1). Иными словами, числа CD4 для пациентов в группах комбинированной терапии продолжали улучшаться, тогда как числа CD4 у пациентов, которые получали только ламивудиновую монотерапию или зидовудиновуюю монотерапию, снижались до базовой линии или ниже ее. Более того, уровни ВИЧ-1 РНК оставались подавленными в значительно большей степени у тех пациентов, которые получали комбинационную терапию, тогда как в двух группах с монотерапией они возвращались к уровню первоначальной базовой линии. Ясно, что такое не могло бы произойти, если бы эффект комбинации был просто аддитивным.
Подпись к рисунку:
Ось Y: Среднее отклонение в числе CD4 (клеток/мм3)
Ось X: Недели
Пациенты, для которых могла быть проведена оценка
(Прим. переводчика: числа расположены и соответствуют числу недель на графике)
Только зидовудин (- -) 53 82 82 80 73 71 68 59 63 60 60 57 56 46
Только ламивудин (- -) 71 74 75 68 68 67 65 62 57 56 62 51 48
Низкодозовая
комбинационная
терапия (- -) 92 84 75 77 71 68 71 68 60 58 58 53 46
Высокодозовая
комбинационная
терапия (- -) 94 87 78 77 76 66 61 60 58 58 49 47 42
Фигура 1: Среднее (± среднеквадратичная ошибка) отклонение от основной линии в абсолютном числе CD4+, соответствующее неделям проведения исследования.
Ось Y: Среднее отклонение в числе CD4 (клеток/мм3)
Ось X: Недели
Пациенты, для которых могла быть проведена оценка
(Прим. переводчика: числа расположены и соответствуют числу недель на графике)
Только зидовудин (- -) 53 82 82 80 73 71 68 59 63 60 60 57 56 46
Только ламивудин (- -) 71 74 75 68 68 67 65 62 57 56 62 51 48
Низкодозовая
комбинационная
терапия (- -) 92 84 75 77 71 68 71 68 60 58 58 53 46
Высокодозовая
комбинационная
терапия (- -) 94 87 78 77 76 66 61 60 58 58 49 47 42
Фигура 1: Среднее (± среднеквадратичная ошибка) отклонение от основной линии в абсолютном числе CD4+, соответствующее неделям проведения исследования.
Число пациентов, показанное для каждой недели для каждой из четырех групп лечения, является числом, которое могло быть оценено на этот момент. Через 24 недели число пациентов указывает числа, доступные для исследования для каждой точки анализа; числа не указывают случаев отмены исследования. Некоторые пациенты еще не завершили продленную фазу исследования ко времени проведения данного анализа.
Claims (10)
1. Комбинация, обладающая противовирусным эффектом, содержащая (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1Н-пиримидин-2-он (ЗТС) или его фармацевтически приемлемое производное, отличающаяся тем, что она включает 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT) или его фармацевтически приемлемое производное.
2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что включает (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1Н-пиримидин-2-он (ЗТС) и 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT).
3. Комбинация по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что отношение ЗТС к AZT составляет от 250 : 1 до 1 : 250 по массе.
4. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что отношение ЗТС к AZT составляет от 1 : 10 до 10 : 1.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным эффектом, содержащая (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1Н-пиримидин-2-он (ЗТС) или его фарацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно включает 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT) или его фармацевтически приемлемое производное.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального введения.
7. Способ лечения млекопитающего, включая человека, инфицированного или восприимчивого к ВИЧ-инфекции, включающий введение (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1Н-пиримидин-2-он (ЗТС) или его фармацевтически приемлемого производного, отличающийся тем, что дополнительно вводят 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT) или его фармацевтически приемлемое производное.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что ЗТС или его фармацевтически приемлемое производное и AZT или его фармацевтически приемлемое производное вводят одновременно.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что ЗТС или его фармацевтически приемлемое производное и AZT или его фармацевтическое производное вводят последовательно.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что ЗТС или его фармацевтически приемлемое производное и AZT или его фармацевтически приемлемое производное вводят в форме единичной фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919110624A GB9110624D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Combinations |
| GB9110624.5 | 1991-05-16 | ||
| GB9121381.9 | 1991-10-08 | ||
| GB9123581.2 | 1991-11-06 | ||
| PCT/EP1992/001106 WO1992020344A1 (en) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93058386A RU93058386A (ru) | 1996-10-10 |
| RU2139059C1 true RU2139059C1 (ru) | 1999-10-10 |
Family
ID=10695112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93058386A RU2139059C1 (ru) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9110624D0 (ru) |
| RU (1) | RU2139059C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA923544B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA017763B1 (ru) * | 2004-07-09 | 2013-03-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фармацевтический вагинальный гель |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9622681D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382526A2 (en) * | 1989-02-08 | 1990-08-16 | Biochem Pharma Inc | Substituted -1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
-
1991
- 1991-05-16 GB GB919110624A patent/GB9110624D0/en active Pending
-
1992
- 1992-05-11 RU RU93058386A patent/RU2139059C1/ru active
- 1992-05-15 ZA ZA923544A patent/ZA923544B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382526A2 (en) * | 1989-02-08 | 1990-08-16 | Biochem Pharma Inc | Substituted -1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA017763B1 (ru) * | 2004-07-09 | 2013-03-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фармацевтический вагинальный гель |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA923544B (en) | 1993-03-31 |
| GB9110624D0 (en) | 1991-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100246687B1 (ko) | 항바이러스 복합 제제 | |
| US6180639B1 (en) | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues | |
| AU660650B2 (en) | Use of 1,3-oxathiolane nucleoside analogues in the treatment of hepatitis B | |
| JP2818299B2 (ja) | ウイルス感染の治療におけるジデオキシヌクレオシドアナローグの使用 | |
| RU2139059C1 (ru) | Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| CA2213621A1 (en) | Antiviral combinations of bch-189 and ritonavir | |
| AU672022B2 (en) | Antiviral combinations | |
| CA2502625A1 (en) | Dioxolane thymine and combinations for use against resistant strains of hiv | |
| FI111723B (fi) | Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5- yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena | |
| JPH07508997A (ja) | 抗ウイルス剤の組み合わせ | |
| SI9110782A (sl) | 1,3-oksatiolanski nukleozidni analogi | |
| HK1031690A (en) | 1,3 oxathiolane nucleoside analogues |