RU2139059C1 - Antiviral composition containing nucleoside analog, pharmaceutical composition, method of treatment - Google Patents
Antiviral composition containing nucleoside analog, pharmaceutical composition, method of treatment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139059C1 RU2139059C1 RU93058386A RU93058386A RU2139059C1 RU 2139059 C1 RU2139059 C1 RU 2139059C1 RU 93058386 A RU93058386 A RU 93058386A RU 93058386 A RU93058386 A RU 93058386A RU 2139059 C1 RU2139059 C1 RU 2139059C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- azt
- acceptable derivative
- oxathiolan
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 30
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 71
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 for example Substances 0.000 description 9
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- LHBJRSXVTINARH-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1,3-oxathiolan-2-yl)methanol Chemical compound COC1CSC(CO)O1 LHBJRSXVTINARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)SC1 SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetaldehyde Chemical compound SCC=O FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101710085003 Alpha-tubulin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 101710175714 Tyrosine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound N1([C@H]2O[C@H](SC2)COC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- XAVAVWGQHMMKGM-JGVFFNPUSA-N [(2r,5s)-5-(4-amino-2h-pyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC(N)=NCN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XAVAVWGQHMMKGM-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003115 checkerboard titration Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010648 susceptibility to HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000012498 virus associated tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к комбинациям противовирусных агентов. Более конкретно настоящее изобретение относится к комбинациям аналогов 1,3-оксатиоланнуклеозида с другими противовирусными агентами, например агентами, обладающими активностью против ВИЧ. The invention relates to combinations of antiviral agents. More specifically, the present invention relates to combinations of 1,3-oxathiolannucleoside analogues with other antiviral agents, for example, agents having anti-HIV activity.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает ряд патологических состояний, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и хронические неврологические расстройства. Нуклеозиды, такие, как AZT, ddC, и ddI, обладают способностью к in vitro - ингибированию репликации ВИЧ и, очевидно, оказывают свое противовирусное действие на вирус-кодированную обратную транскриптазу после их клеточного метаболизма в 5-трифосфат-производные. Human Immunodeficiency Virus (HIV) causes a number of pathological conditions, including Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) and chronic neurological disorders. Nucleosides, such as AZT, ddC, and ddI, have the ability to in vitro inhibit HIV replication and, obviously, have their antiviral effect on virus-encoded reverse transcriptase after their cellular metabolism to 5-triphosphate derivatives.
AZT позволяет снизить заболеваемость и смертность среди пациентов со СПИДом. Однако ВИЧ-инфекция клеток приводит к интеграции клеточного генома в хромосому хозяина, что обуславливает необходимость применения AZT в течение длительного периода времени. Такая продолжительность AZT-терапия обычно оказывает токсическое действие на костный мозг, а также приводит к появлению AZT-резистентных штаммов ВИЧ-1. Аналогично у некоторых пациентов, больных СПИДом и проходивших ddC-терапию, обнаруживалось развитие периферической невропатии, а у пациентов, лечившихся с применением ddI, обнаруживалось развитие панкреатита и периферической невропатии. AZT reduces morbidity and mortality among AIDS patients. However, HIV infection of the cells leads to the integration of the cell genome into the host chromosome, which necessitates the use of AZT for a long period of time. This duration of AZT therapy usually has a toxic effect on the bone marrow, and also leads to the emergence of AZT-resistant strains of HIV-1. Similarly, some patients with AIDS and undergoing ddC therapy showed development of peripheral neuropathy, and patients treated with ddI showed development of pancreatitis and peripheral neuropathy.
Использование комбинаций противовирусных соединений может способствовать получению эквивалентного противовирусного эффекта с более низкой токсичностью, либо получению более высокой эффективности лекарственного средства, в случае, если эти соединения обладают синергическим действием. Использование в целом более низких доз может также способствовать снижению частоты появления резистентных к лекарственному средству штаммов ВИЧ. Для оценки действия комбинаций различных соединений в различных аналитических системах было использовано множество методов. Все эти методы имеют определенные ограничения, а некоторые методы, например, были применены совсем не к тем системам, для которых они были предназначены. Эти методы показали, что AZT обладает синергической противовирусной активностью in vitro в сочетании с агентами, которые действуют на стадии репликации ВИЧ-1, а не на стадии обратной транскрипции, например, такими, как рекомбинантный растворимый кастаноспермин СД4 и рекомбинантный интерферон-альфа. Однако в этой связи следует отметить, что комбинации соединений могут способствовать увеличению цитотоксичности. Например, AZT и рекомбинантный интерферон-альфа оказывают повышенное цитотоксическое действие на нормальные клетки-предшественники костного мозга человека. The use of combinations of antiviral compounds can help to obtain an equivalent antiviral effect with lower toxicity, or to obtain higher efficacy of the drug, if these compounds have a synergistic effect. The use of generally lower doses can also help reduce the incidence of drug-resistant HIV strains. Many methods have been used to evaluate the effects of combinations of various compounds in various analytical systems. All these methods have certain limitations, and some methods, for example, were not applied at all to the systems for which they were intended. These methods showed that AZT has in vitro synergistic antiviral activity in combination with agents that act at the HIV-1 replication stage and not at the reverse transcription stage, such as, for example, recombinant soluble castanospermine CD4 and recombinant interferon-alpha. However, in this regard, it should be noted that combinations of compounds can increase cytotoxicity. For example, AZT and recombinant interferon-alpha have an increased cytotoxic effect on normal human bone marrow progenitor cells.
Были исследованы также комбинации AZT с другими нуклеозидами. Например, ddC нейтрализует цитотоксичное действие высоких доз AZT на костный мозг, не влияя при этом на его противовирусную активность. ddI и AZT обнаруживают несколько повышенную избирательность к комбинации, где синергическое противовирусное действие превалирует по отношению к суммарному токсическому действию на нормальные клетки-предшественники костного мозга. Combinations of AZT with other nucleosides have also been investigated. For example, ddC neutralizes the cytotoxic effect of high doses of AZT on the bone marrow, without affecting its antiviral activity. ddI and AZT show somewhat increased selectivity for the combination, where the synergistic antiviral effect prevails with respect to the total toxic effect on normal bone marrow progenitor cells.
Соединение формулы (I)
которое также известно как BCH-180 или N ЕРВ-21, было описано в литературе как противовирусное средство, в частности, как средство против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), являющегося возбудителем СПИДа (5-я Конференция Анти-СПИД, Монреаль Канада, 5-9 июня 1989 г., Abstracts T.C.O.I и M. C. P. 63; публ. европейской патентной заявки N 0382562). Соединение формулы (I) представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров формул (I-1) и (I-2)
Хотя энантиомеры соединения формулы (I) обладают идентичной эффективностью против ВИЧ, однако, один из этих энантиомеров [(-)-энантиомер] имеет значительно более низкую цитотоксичность, чем другой энантиомер (+)-энантиомер.The compound of formula (I)
which is also known as BCH-180 or N EPB-21, has been described in the literature as an antiviral agent, in particular as an agent against human immunodeficiency virus (HIV), the causative agent of AIDS (5th Anti-AIDS Conference, Montreal Canada, 5 June 9-9, 1989, Abstracts TCOI and MCP 63; publ. European Patent Application N 0382562). The compound of formula (I) is a racemic mixture of two enantiomers of formulas (I-1) and (I-2)
Although the enantiomers of the compound of formula (I) have identical anti-HIV efficacy, however, one of these enantiomers [(-) - enantiomer] has significantly lower cytotoxicity than the other enantiomer (+) - enantiomer.
(-)-энантиомер имеет химическое название (-)цис-4-амино-1-(2-гидросиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-он. Стереохимически он абсолютно соответствует соединению формулы (I-1), которое имеет следующее название: (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-он. Это соединение известно как 3ТС. (-) - the enantiomer has the chemical name (-) cis-4-amino-1- (2-hydrosimethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-one. Stereochemically, it absolutely corresponds to the compound of formula (I-1), which has the following name: (2R, cis) -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidine -2-he. This compound is known as 3TC.
Авторами настоящей заявки было установлено, что соединение формулы (I), а особенно его (-)-энантиомер, неожиданно обнаруживает преимущественные свойства в сочетании с известными ингибиторами ВИЧ-репликации. В частности, соединение формулы (I) обнаруживается синергическое противовирусное действие и/или пониженное цитотоксическое действие при его использовании в комбинации с известными ингибиторами ВИЧ-репликации. The authors of the present application, it was found that the compound of formula (I), and especially its (-) - enantiomer, unexpectedly exhibits advantageous properties in combination with known inhibitors of HIV replication. In particular, the compound of formula (I) exhibits a synergistic antiviral effect and / or reduced cytotoxic effect when used in combination with known inhibitors of HIV replication.
Поэтому в одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное и ингибитор репликации ВИЧ. Therefore, in one of its variants, the present invention relates to a combination comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof and an HIV replication inhibitor.
Указанным ингибитором может быть любой ингибитор ВИЧ-репликации независимо от механизма его ингибирования ВИЧ-репликации. Такими ингибиторами являются, например, соединения, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ, протеазу ВИЧ, ТАТ и т.п. The specified inhibitor can be any inhibitor of HIV replication, regardless of the mechanism of its inhibition of HIV replication. Such inhibitors are, for example, compounds that inhibit HIV reverse transcriptase, HIV protease, TAT, and the like.
Примерами таких ингибиторов могут служить 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT, зидовудин); 2',3'-дидезоксицитидин (ddC); 2',3'-дидезоксиинозин (ddI); N'[I(S)-бензил-3-[4a(S), 8a(S)-3(S)-(трет-бутилкарбамоил) декагидроизохинолин-2-ил-2(R)-гидроксипропил] N''-(хинолин-2-илкарбонил)-L-аспарагинамид (Ro 31-8949); и (+)-S-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)-имидазо(4,51-j к) (1,4)-бензодиазепин-2-(1H)тион(R-82150; TIBO) или их фармацевтически приемлемое производное. Examples of such inhibitors include 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT, zidovudine); 2 ', 3'-dideoxycytidine (ddC); 2 ', 3'-dideoxyinosine (ddI); N '[I (S) -benzyl-3- [4a (S), 8a (S) -3 (S) - (tert-butylcarbamoyl) decahydroisoquinolin-2-yl-2 (R) -hydroxypropyl] N' '- (quinolin-2-ylcarbonyl) -L-asparaginamide (Ro 31-8949); and (+) - S-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo (4,51-j j) (1,4) benzodiazepine- 2- (1H) thion (R-82150; TIBO) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Предпочтительно, если соединение формулы (I) присутствует в форме его (-)-энантиомера (ЗТС). Preferably, if the compound of formula (I) is present in the form of its (-) enantiomer (ZTS).
Предпочтительно также, если ингибитор ВИЧ-репликации выбирают из AZT, ddI, Ro 31-8959 или R-82150(TIBO). It is also preferred that the HIV replication inhibitor is selected from AZT, ddI, Ro 31-8959 or R-82150 (TIBO).
Особенно предпочтительным ингибитором ВИЧ-репликации является ddI, а более предпочтительным AZT. A particularly preferred inhibitor of HIV replication is ddI, and more preferred AZT.
Если соединение формулы (I) присутствует в форме (-)-энантиомера, то это означает, что оно в основном не содержит соответствующего (+)-энантиомера, то есть оно содержит не более чем около 5% мас. (+)-энантиомера, предпочтительно не более чем около 2%, а более предпочтительно менее чем около 1% мас. (+)-энантиомера. If the compound of formula (I) is present in the form of (-) - enantiomer, this means that it basically does not contain the corresponding (+) - enantiomer, that is, it contains no more than about 5% wt. (+) - enantiomer, preferably not more than about 2%, and more preferably less than about 1% wt. (+) - enantiomer.
Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, или соли таких сложных эфиров исходного соединения или любого другого соединения, которое после его введения реципиенту преобразуется в исходное соединение (непосредственно или опосредованно) или в его метаболит или остаток, обладающий противовирусной активностью. The term “pharmaceutically acceptable derivative” means any pharmaceutically acceptable salts, esters, or salts of such esters of the parent compound or any other compound that, upon administration to the recipient, is converted to the parent compound (directly or indirectly) or to its metabolite or residue having an antiviral activity.
Каждому специалисту ясно, что соединение формулы (I) может быть модифицировано в отношении функциональных групп как в основной части, так и в гидроксиметильный группе оксатиаланового кольца в целях получения его фармацевтически приемлемых производных. Модификация во всех указанных функциональных группах также входит в объем настоящего изобретения. Однако особый интерес представляют фармацевтически приемлемые производные, полученные путем модификации 2-гидроксиметильной группы оксатиоланового кольца. It is clear to any person skilled in the art that the compound of formula (I) can be modified with respect to the functional groups both in the main part and in the hydroxymethyl group of the oxathialan ring in order to obtain pharmaceutically acceptable derivatives thereof. Modification in all of these functional groups is also included in the scope of the present invention. Of particular interest are pharmaceutically acceptable derivatives obtained by modifying the 2-hydroxymethyl group of the oxathiolane ring.
Предпочтительными сложными эфирами соединения формулы (I) являются соединения, в которых водород 2-гидроксиметильной группы является замещенным ацильной функциональной группой
В описанных выше сложных эфирах, если это не оговорено особо, все алкильные части содержат в основном 1-16 атомов углерода, а в частности 1-4 атомов углерода. А все арильные части, присутствующие в указанных сложных эфирах, в основном представляют собой фенильную группу. In the esters described above, unless otherwise indicated, all alkyl parts contain mainly 1-16 carbon atoms, and in particular 1-4 carbon atoms. And all the aryl moieties present in said esters are basically a phenyl group.
В частности, сложными эфирами могут быть C1-16-алкиловый сложный эфир, незамещенный бензиловый сложный эфир, или бензиловый сложный эфир, замещенный, по крайней мере, одним атомом галогена (брома, хлора, фтора или иода) C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, нитро- или трифторометильной группами.In particular, the esters can be a C 1-16 alkyl ester, an unsubstituted benzyl ester, or a benzyl ester substituted with at least one halogen atom (bromine, chlorine, fluorine or iodine) C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, nitro or trifluoromethyl groups.
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот и оснований. Примерами подходящих кислот являются соляная, бромистоводородная, серная, азотная, перхлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая, янтарная, толуол-п-сульфоновая, винная, уксусная, лимонная, метасульфоновая, муравьиная, бензойная, малоновая, нафталин-2-сульфоновая, и бензолсульфоновая кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) may be prepared from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids and bases. Examples of suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, perchloric, fumaric, maleic, phosphoric, glycolic, lactic, salicylic, succinic, toluene-p-sulfonic, tartaric, acetic, citric, metasulfonic, formic, benzoic 2-sulfonic and benzenesulfonic acids. Other acids, such as oxalic acid, which in themselves are not pharmaceutically acceptable, can be used as intermediates in the preparation of the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Солями, полученными из соответствующих оснований, являются соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и NP4+ (где R является C1-4-алкилом).Salts derived from the corresponding bases are salts of alkali metals (e.g. sodium), alkaline earth metals (e.g. magnesium), ammonium and NP 4+ (where R is C 1-4 alkyl).
В сочетании со вторым компонентом, соединение формулы (I) либо усиливает действие второго компонента (синергический эффект), либо снижает цитотоксическое действие второго компонента, либо обладает и тем и другим из указанных свойств. In combination with the second component, the compound of formula (I) either enhances the action of the second component (synergistic effect), or reduces the cytotoxic effect of the second component, or has both of these properties.
Преимущественное действие соединений формулы (I) и вторых противовирусных агентов может быть реализовано в широких пределах соотношений, например, 1: 250 - 250:1, предпочтительно 1:50 - 50:1, а более предпочтительно около 1: 10-10:1. Обычно каждое соединение может быть использовано в данной комбинации в количестве, при котором оно обладает противовирусной активностью, будучи использованным отдельно. The predominant effect of the compounds of formula (I) and second antiviral agents can be realized over a wide range of ratios, for example, 1: 250 - 250: 1, preferably 1:50 - 50: 1, and more preferably about 1: 10-10: 1. Typically, each compound can be used in this combination in an amount in which it has antiviral activity, when used alone.
Ожидается, что комбинации настоящего изобретения могут быть использованы против вирусных инфекций или вирус-ассоциированных опухолей у человека, а поэтому способ использования указанных комбинаций для ингибирования инфекционности вируса или опухолевого роста in vitro или in vito также входит в объем настоящего изобретения. Combinations of the present invention are expected to be used against viral infections or virus-associated tumors in humans, and therefore, a method of using these combinations to inhibit viral infectivity or tumor growth in vitro or in vito is also within the scope of the present invention.
В соответствии с этим, в другом своем варианте настоящее изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций у млекопитающих, включая человека, заключающемуся в совместном введении противовирусного соединения формулы (I) и нигибитора ВИЧ-репликации. Способы терапии, предусматривающие введение комбинации соединения формулы (I) и более, чем одно из других противовирусных агентов, либо вместе, либо во множестве парных комбинаций также входят в объем настоящего изобретения. Accordingly, in another embodiment, the present invention relates to a method for the treatment of viral infections in mammals, including humans, which consists in the joint administration of an antiviral compound of the formula (I) and an HIV replication inhibitor. Methods of therapy comprising administering a combination of a compound of formula (I) and more than one of the other antiviral agents, either together or in a variety of paired combinations, are also within the scope of the present invention.
При этом следует отметить, что соединение формулы (I) и второй противовирусный агент могут быть введены либо одновременно, либо последовательно, либо в комбинации. При последовательном введении промежуток времени между введением соединения формулы (I) и вторым активным ингредиентом не должен быть слишком большим, так как при этом может быть утерян синергический эффект комбинации. Предпочтительно, если введение осуществляют одновременно. It should be noted that the compound of formula (I) and the second antiviral agent can be administered either simultaneously, or sequentially, or in combination. When administered sequentially, the time interval between the administration of the compound of formula (I) and the second active ingredient should not be too large, since the synergistic effect of the combination may be lost. Preferably, if the introduction is carried out simultaneously.
Следует также отметить, что используемое в настоящем описании понятие "лечение" относится как к профилактике заболеваний, так к лечению уже установленных инфекций или симптомов. It should also be noted that the term "treatment" as used in the present description refers to both the prevention of diseases and the treatment of already established infections or symptoms.
Кроме того, следует отметить, что количество комбинаций настоящего изобретения, необходимое для лечения, может варьироваться не только в зависимости от конкретно выбранного соединения, но также и в зависимости от способа введения, заболевания, возраста и состояния пациента, и может быть определено в каждом конкретном случае лечащим врачом или ветеринаром. Однако в основном подходящие дозы составляют в пределах от около 1 до около 750 мг/кг, например, от около 10 до около 75 мг на кг веса тела в день, а в частности, от 3 до около 120 мг на кг веса тела реципиента в день, предпочтительно в пределах 6-90 мг/кг/день, а наиболее предпочтительно 15-60 мг/кг/день каждого из активных ингредиентов комбинации. In addition, it should be noted that the number of combinations of the present invention required for treatment may vary not only depending on the particular compound selected, but also depending on the route of administration, disease, age and condition of the patient, and may be determined on a case-by-case basis. case by your doctor or veterinarian. However, generally suitable dosages range from about 1 to about 750 mg / kg, for example, from about 10 to about 75 mg per kg body weight per day, and in particular from 3 to about 120 mg per kg body weight of the recipient day, preferably in the range of 6-90 mg / kg / day, and most preferably 15-60 mg / kg / day of each of the active ingredients of the combination.
Нужные дозы могут быть введены в виде разовых доз или в виде дробных доз, вводимых через определенные интервалы времени, например, два, три, четыре или более раз в день. The desired dose can be entered in the form of single doses or in the form of fractional doses administered at certain intervals of time, for example, two, three, four or more times a day.
Комбинация, вводимая в унифицированной стандартной лекарственной форме, содержит, например, 10-1500 мг, обычно 20-1000 мг, а предпочтительно 50-700 мг каждого активного ингредиента на данную лекарственную форму. A combination administered in a unit dosage form contains, for example, 10-1500 mg, usually 20-1000 mg, and preferably 50-700 mg of each active ingredient per dosage form.
В идеальном случае указанные комбинации должны быть введены в таком количестве, чтобы пиковые концентрации каждого из активных соединений в плазме достигали от около 1 до около 75 мМ, предпочтительно около 2-50 мМ, а наиболее предпочтительно от около 3 до около 30 мМ. Такие концентрации могут быть достигнуты, например, путем внутривенной инъекции 0,1-5% раствора активных ингредиентов, например (но необязательно) солевого раствора, либо путем перорального введения в виде болюса, содержащего от около 1 до 100 мг каждого активного ингредиента. Желательные уровни активных соединений в крови могут поддерживаться посредством непрерывного влияния, содержащего от около 0,01 до 5,0 мг/кг/час, либо периодического вливания, содержащего от около 0,4 до около 15 мг/кг каждого активного ингредиента. Ideally, these combinations should be administered in such an amount that the peak concentration of each of the active compounds in the plasma reaches from about 1 to about 75 mm, preferably about 2-50 mm, and most preferably from about 3 to about 30 mm. Such concentrations can be achieved, for example, by intravenous injection of a 0.1-5% solution of the active ingredients, for example (but not necessarily) saline, or by oral administration in the form of a bolus containing from about 1 to 100 mg of each active ingredient. The desired levels of active compounds in the blood can be maintained by continuous action containing from about 0.01 to 5.0 mg / kg / h, or by periodic infusion containing from about 0.4 to about 15 mg / kg of each active ingredient.
Хотя при использовании в терапевтических целях активные ингредиенты комбинации настоящего изобретения могут быть введены в виде неочищенных химических соединений, однако, предпочтительно, если эти комбинации вводятся в виде фармацевтических препаратов. Although, when used for therapeutic purposes, the active ingredients of the combination of the present invention can be introduced in the form of crude chemical compounds, however, it is preferable if these combinations are administered in the form of pharmaceutical preparations.
Поэтому настоящее изобретение также относится к фермацевтическому препарату, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное и ингибитор ВИЧ-репликации в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Термин "приемлемый", используемый в отношении носителя, означает, что данный носитель является совместимым с другими ингредиентами препарата и не оказывает неблагоприятного воздействия на реципиента. Therefore, the present invention also relates to a pharmaceutical preparation comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof and an HIV replication inhibitor in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers and optionally with other therapeutic and / or prophylactic ingredients. The term "acceptable" as used in relation to a carrier means that the carrier is compatible with the other ingredients of the preparation and does not adversely affect the recipient.
Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в формах, предназначенных для перорального, рентального, назального, местного (трансбуккального и подъязычного), вагинального, или парентерального (включая, внутримышечное, подкожное, и внутривенное) введения, или в формах, предназначенных для введения путем ингаляции или инсуффляции. Эти фармацевтические препараты могут быть изготовлены в виде дискретных унифицированных лекарственных форм любым из известных способов, обычно применяемых в фармацевтической практике. Все эти способы включают в себя стадию смешивания активного соединения с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или теми и другими, а затем, если это необходимо, стадию формирования продукта в нужную лекарственную композицию. Pharmaceutical preparations can be made in the forms intended for oral, rent, nasal, local (buccal and sublingual), vaginal, or parenteral (including, intramuscular, subcutaneous, and intravenous) administration, or in the forms intended for administration by inhalation or insufflation . These pharmaceutical preparations can be manufactured in the form of discrete unit dosage forms by any of the known methods commonly used in pharmaceutical practice. All these methods include the stage of mixing the active compound with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, the stage of formation of the product into the desired drug composition.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных стандартных лекарственных форм, таких, как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, а также в виде порошков, гранул, растворов, суспензий или эмульсий. Активный ингредиент может быть также введен в виде болюса, электуария или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать стандартные наполнители, такие, как связывающие агенты, замасливатели, дизентеграторы или смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со стандартной техникой. Пероральные жидкие препараты могут быть изготовлены в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров, либо они могут быть изготовлены в виде сухих продуктов, которые могут быть затем перед непосредственным использованием разведены водой или другим подходящим разбавителем. Указанные жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие, как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, безводные наполнители (например, пригодные в пищу масла) или консерванты. Pharmaceutical compositions intended for oral administration can be formulated in discrete unit dosage forms, such as capsules, cachets or tablets, each of which contains a predetermined amount of the active ingredient, as well as in the form of powders, granules, solutions, suspensions or emulsions . The active ingredient may also be administered as a bolus, electuary or paste. Tablets and capsules for oral administration may contain standard excipients, such as binding agents, lubricants, disintegrators or wetting agents. Tablets may be coated according to standard technique. Oral liquid preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or they may be in the form of dry products, which may then be reconstituted with water or other suitable diluent before direct use. These liquid preparations may contain standard additives, such as suspending agents, emulsifying agents, anhydrous fillers (e.g. edible oils) or preservatives.
Соединения настоящего изобретения могут быть также введены парентерально (например, путем инъекции, в частности, инъекции ударной дозы, или путем непрерывной инфузии), и в этих целях они могут быть изготовлены в виде стандартных ампул, готовых заполненных шприцев, флаконов с небольшими или многократными дозами для вливания; причем указанные препараты могут содержать добавки в виде консервантов. Композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях, и могут, кроме того, содержать такие добавки, как суспендирующие стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть получен в виде порошка путем асептического выделения стерильного твердого материала или путем лиофилизации из раствора; причем этот порошок непосредственно перед его использованием может быть смешан с соответствующим носителем, таким, как стерильная апирогенная вода. The compounds of the present invention can also be administered parenterally (for example, by injection, in particular, by injection of a loading dose, or by continuous infusion), and for this purpose they can be made in the form of standard ampoules, ready-filled syringes, vials with small or multiple doses for infusion; moreover, these preparations may contain additives in the form of preservatives. The compositions of the present invention can be made in the form of suspensions, solutions or emulsions in oil or water fillers, and may also contain additives such as suspending stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be obtained in powder form by aseptic isolation of sterile solid material or by lyophilization from solution; moreover, this powder immediately before use can be mixed with an appropriate carrier, such as sterile pyrogen-free water.
Соединения настоящего изобретения, предназначенные для наружного применения путем нанесения на эпидермис, могут быть изготовлены в виде мазей, кремов или лосьонов, либо в виде трансдермальных пластырей. Например, мази и кремы могут быть изготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящего загущающего и/или гелеобразующего агентов. Лосьоны могут получены на водной или масляной основе, и кроме того, могут также содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Compounds of the present invention, intended for external use by application to the epidermis, can be made in the form of ointments, creams or lotions, or in the form of transdermal patches. For example, ointments and creams can be made on a water or oil basis with the addition of suitable thickening and / or gelling agents. Lotions can be obtained on a water or oil basis, and in addition, may also contain one or more emulsifying agents, stabilizing agents, dispersing agents, suspending agents, thickening agents or coloring agents.
Препараты, предназначенные для местного применения в области рта, такие, как таблетки, обычно содержат активный ингредиенты на ароматизирующей основе, например, в сахарозе, аравийской или трагакантовой камеди; препараты, такие как пастилки, обычно содержат активный ингредиент в инертном наполнителе, таком, как желатини глицерин, или сахароза и аравийская камедь, а препараты, такие, как полоскания для рта, обычно содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Topical preparations for oral administration, such as tablets, usually contain flavoring active ingredients, for example, in sucrose, arabian or tragacanth gum; formulations, such as lozenges, usually contain the active ingredient in an inert excipient, such as gelatin glycerin, or sucrose and gum arabic, and formulations, such as mouthwashes, typically contain the active ingredient in a suitable liquid carrier.
Фармацевтические препараты, предназначенные для ректального введения, где носитель является твердым веществом, предпочтительно изготавливать в виде суппозиториев в унифицированных формах. Эти суппозитории могут быть изготовлены с использованием подходящего носителя, например, масло-какао и других материалов, которые обычно используются в этих целях, путем смешивания активного ингредиента с отвержденным или расплавленным носителем (или носителями) с последующим охлаждением и формованием из расплава. Pharmaceutical formulations intended for rectal administration, wherein the carrier is a solid, are preferably formulated as suppositories in unitary forms. These suppositories can be prepared using a suitable carrier, for example cocoa butter and other materials that are commonly used for this purpose, by mixing the active ingredient with a cured or molten carrier (or carriers), followed by cooling and melt molding.
Препараты, предназначенные для вагинального введения, могут быть изготовлены в виде пессариев, тампонов, гелей, паст, пенистых препаратов или препаратов для распыления, содержащих помимо активного ингредиента подходящие стандартные носители. Preparations for vaginal administration may be in the form of pessaries, tampons, gels, pastes, foam preparations or spray preparations containing, in addition to the active ingredient, suitable standard carriers.
Лекарственные препараты для интраназального введения соединений настоящего изобретения могут быть изготовлены в виде жидких растворов для распыления, диспергируемых порошков или в виде капель. Medicines for intranasal administration of the compounds of the present invention can be made in the form of liquid solutions for spraying, dispersible powders or in the form of drops.
Капли могут быть получены на водной или безводной основе и помимо активного ингредиента содержать один или несколько диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Жидкие растворы для распыления могут изготовлены в виде аэрозольных упаковок. Drops can be prepared on an aqueous or anhydrous basis and, in addition to the active ingredient, contain one or more dispersing agents, solubilizing agents or suspending agents. Liquid solutions for spraying can be made in the form of aerosol containers.
Для введения соединения настоящего изобретения путем ингаляции могут быть использованы инсуффляторы, ингаляторы или аэрозольные распылители, либо другие обычно используемые в фармацевтической практике средства. Аэрозольные препараты могут включать в себя соответствующие распыляющие агенты, такие, как дихлородифтороментан, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороэтан, двуокись углерода или другой подходящий газ. В случае использования аэрозольных упаковок стандартная доза может быть определена путем измерения количества лекарственного средства, проходящего через клапан упаковки. To administer the compound of the present invention by inhalation, insufflators, inhalers or aerosol sprays, or other agents commonly used in pharmaceutical practice, can be used. Aerosol formulations may include appropriate nebulizing agents, such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of aerosol containers, a unit dose can be determined by measuring the amount of drug passing through the packaging valve.
Альтернативно соединения настоящего изобретения, предназначенные для введения путем ингаляции или инсуффляции, могут быть изготовлены в виде сухих порошковых композиций, например, порошкообразных смесей активного соединения и соответствующего порошкового наполнителя, такого, как лактоза или крахмал. Порошковые композиции могут быть получены в виде унифицированных стандартных форм, таких, как капсулы или ампулы, либо, например, желатиновые упаковки или водные составы, из которых порошок может быть введен в организм с помощью ингалятора или инсуффлятора. Alternatively, the compounds of the present invention for administration by inhalation or insufflation may be formulated as dry powder compositions, for example, powdered mixtures of the active compound and an appropriate powder filler, such as lactose or starch. Powder compositions can be obtained in the form of standardized unitary forms, such as capsules or ampoules, or, for example, gelatin packs or aqueous formulations, from which the powder can be introduced into the body using an inhaler or insufflator.
Если необходимо, вышеуказанные композиции могут быть получены в виде препаратов с пролонгированным высвобождением активного ингредиентов. If necessary, the above compositions may be prepared as sustained release formulations of the active ingredients.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать другие активные ингредиенты, такие, как противомикробные агенты или консерванты. The pharmaceutical compositions of the present invention may also contain other active ingredients, such as antimicrobial agents or preservatives.
Соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с описанием, приведенным в публикации заявки на Европатент N 0382526. The compound of formula (I) can be obtained in accordance with the description given in the publication of the application for Europatent N 0382526.
Отдельные энантиомеры этого соединения могут быть получены из их рацемических смесей путем разделения стандартными способами, обычно используемыми для разделения рацематов. В частности, они могут быть получены из известного рацемата путем хиральной ВЭЖХ, путем ферменто-опосредованного энантиоселективного катаболизма с использованием соответствующего фермента, такого, как цитидиндеаминаза, либо путем селективного ферментного расщепления соответствующего производного с использованием 5-нуклеотида. Способы получения ЭТС описаны в публикации заявки на Европатент N W 091/17159. The individual enantiomers of this compound can be obtained from their racemic mixtures by resolution using standard methods commonly used for resolution of racemates. In particular, they can be obtained from a known racemate by chiral HPLC, by enzyme-mediated enantioselective catabolism using an appropriate enzyme, such as cytidine deaminase, or by enzymatic selective cleavage of the corresponding derivative using 5-nucleotide. Methods of obtaining ETS are described in the publication of the application for Europatent N W 091/17159.
Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивает его объема. The following examples illustrate the present invention but do not limit its scope.
Промежуточное соединение 1
5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанол, бензоат
Раствор хлорида цинка (1,6 г) в горячем метаноле (15 мл) добавляли к размешанному раствору меркаптоацетальдегида, диметилацеталя (34,2 г), и бензилоксиацетальдегида (48,3 г) в толуоле (1300 мл), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 50 минут. Охлажденную смесь концентрировали, разбавляли некоторым количеством толуола и фильтровали через Кизельгур (Kieselguhr). Объединенные фильтраты и толуол промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (х2) и солевым раствором, затем осушали сульфатом магния и выпаривали до получения маслообразного продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (2 кг, Мееск 9385), жлюируя хлороформом, в результате чего получали целевой продукт в виде маслообразной смеси (45,1 г) аномеров около 1:1; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 3,1-3,3 (4H); 3,42 (6H); 4,4-4,6 (4H); 5,41 (1H); 5,46 (1H); 5,54(1Н), 5,63 (1H); 7,46 (4H); 7,58 (2H); 8,07 (4H); λмакс CHB3 1717,6 см-1.Intermediate 1
5-methoxy-1,3-oxathiolan-2-methanol, benzoate
A solution of zinc chloride (1.6 g) in hot methanol (15 ml) was added to a mixed solution of mercaptoacetaldehyde, dimethyl acetal (34.2 g), and benzyloxyacetaldehyde (48.3 g) in toluene (1300 ml), and the resulting solution was heated with reflux under nitrogen for 50 minutes. The cooled mixture was concentrated, diluted with some toluene and filtered through Kieselguhr. The combined filtrates and toluene were washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution (x2) and brine, then dried over magnesium sulfate and evaporated to an oily product, which was subjected to silica gel column chromatography (2 kg, Mesk 9385), chewing with chloroform, whereby the target was obtained the product in the form of an oily mixture (45.1 g) of anomers about 1: 1; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 3.1-3.3 (4H); 3.42 (6H); 4.4-4.6 (4H); 5.41 (1H); 5.46 (1H); 5.54 (1H); 5.63 (1H); 7.46 (4H); 7.58 (2H); 8.07 (4H); λ max CHB 3 1717.6 cm -1 .
Промежуточное соединение 2
(±)-цис-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2,4-дион.Intermediate 2
(±) -cis-1- (2-benzoyloxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2,4-dione.
Смесь тонкоизмельченного урацила (9,62 г), гексаметилдизилазана (50 мл) и сульфата аммония (30 мг) нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор. Этот раствор охлаждали, выпаривали и получали бесцветное маслообразное вещество, которое растворяли в ацетонитриле (100 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор добавляли к размешанному и охлажденному льдом раствору 5-метокси-1,3-оксатиалан-2-метанола, бензоата (промежуточного соединения 1) (19,43 г) в ацетонитриле (600 мл), а затем добавляли триметилсилилтрифторометансульфонат (14,7 мл). После этого ледяную баню удаляли, и раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 45 минут. После охлаждения и выпаривания остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1 кг, MeZck 9385), элюируя хлороформом/эталоном, 9:1. Нужные фракции охлаждали и выпаривали с получением неочищенного остатка. Этот остаток подвергали фракционированной кристаллизации из минимального количества горячего метанола (ок. 1200 мл), в результате чего получали целевое соединение (6,32 г) в виде белых кристаллов. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,36 (1H, шир.с); 7,50-8,0 (6H, м); 6,20 (1H, т); 5,46 (2H, м); 4,62 (2H, м); 3,48 (1H, м); 3,25 (1H, м).A mixture of finely divided uracil (9.62 g), hexamethyldisilazane (50 ml) and ammonium sulfate (30 mg) was heated under reflux until a clear solution was obtained. This solution was cooled, evaporated, and a colorless oily substance was obtained, which was dissolved in acetonitrile (100 ml) in a nitrogen atmosphere. The resulting solution was added to a stirred and ice-cooled solution of 5-methoxy-1,3-oxathialan-2-methanol, benzoate (intermediate 1) (19.43 g) in acetonitrile (600 ml), and then trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (14.7 ml). After that, the ice bath was removed, and the solution was heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 45 minutes. After cooling and evaporation, the residue was purified by silica gel column chromatography (1 kg, MeZck 9385), eluting with 9: 1 chloroform / standard. The desired fractions were cooled and evaporated to give a crude residue. This residue was subjected to fractional crystallization from a minimum amount of hot methanol (approx. 1200 ml), whereby the target compound (6.32 g) was obtained as white crystals. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.36 (1H, br s); 7.50-8.0 (6H, m); 6.20 (1H, t); 5.46 (2H, m); 4.62 (2H, m); 3.48 (1H, m); 3.25 (1H, m).
Промежуточное соединение 3
(±)-(цис)-4-амино-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)- пиримидин-2-он.Intermediate 3
(±) - (cis) -4-amino-1- (2-benzoyloxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) - pyrimidin-2-one.
Метод (а)
Суспензию цетозина (20,705 г) и сульфата аммония несколько граммов в гексаметилдизилазане (110 мл) размешивали и с обратным холодильником в течение 2,5 час в атмосфере азота. Растворитель удаляли путем выпаривания, а твердый остаток растворяли в сухом ацетонитриле (350 мл). Этот раствор переносили (используя гибкую иглу) в размешанный охлажденный льдом раствор 5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанола, бензоата (промежуточное соединение 1) (43,57 г) в ацетонитриле (650 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли триметилсилилтрифторометансульфонат (33 мл), и полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры (1,5 часа), после чего раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Оставшуюся смесь концентрировали, разводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50,0 мл), и экстрагировали этилацетатом (3х500 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2х250) мл и солевым раствором (250 мл), затем осушали сульфатом магния и выпаривали до получения пенистого продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (600 г, Me ск 7734), элюируя смесями этилацетата и метанола, в результате чего получали смесь аномеров (ок. 1:1, 31,59 г). Полученную смесь кристаллизовали из воды (45 мл) и этанола (9,0 мл) и получали твердое вещество (10,23 г), которое перекристаллизовывали из этанола (120 мл) и воды (30 мл), в результате чего получали целевой продукт в виде белого твердого вещества (9,26 г); λ макс. (MeOH) 229,4 мм (E1% 610); 272,4 мм (E1%...? [очевидно, в тексте оригинала пропуск - (прим. пер.)] 293; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,14 (1H); 3,50 (1H); 4,07 (2H); 5,52 (1H); 5,66 (1H); 6,28 (1H); 7,22 (2H); 7,56 (2H); 7,72 (2H); 8,10 (2H).Method (a)
A suspension of cetosin (20,705 g) and ammonium sulfate several grams in hexamethyldisilazane (110 ml) was stirred under reflux for 2.5 hours in a nitrogen atmosphere. The solvent was removed by evaporation, and the solid residue was dissolved in dry acetonitrile (350 ml). This solution was transferred (using a flexible needle) into a stirred ice-cooled solution of 5-methoxy-1,3-oxathiolan-2-methanol, benzoate (intermediate 1) (43.57 g) in acetonitrile (650 ml) in a nitrogen atmosphere. Then trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (33 ml) was added, and the resulting solution was allowed to warm to room temperature (1.5 hours), after which the solution was heated under reflux overnight. The remaining mixture was concentrated, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate (50.0 ml), and extracted with ethyl acetate (3 × 500 ml). The combined extracts were washed with water (2x250) ml and brine (250 ml), then dried over magnesium sulfate and evaporated to a foamy product, which was subjected to silica gel column chromatography (600 g, Mesk 7734), eluting with mixtures of ethyl acetate and methanol, resulting in which received a mixture of anomers (approx. 1: 1, 31.59 g). The resulting mixture was crystallized from water (45 ml) and ethanol (9.0 ml) to obtain a solid (10.23 g), which was recrystallized from ethanol (120 ml) and water (30 ml), whereby the desired product was obtained in as a white solid (9.26 g); λ max (MeOH) 229.4 mm (E 1% 610); 272.4 mm (E 1% ...? [Obviously, in the original text the gap is (approx. Transl.)] 293; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.14 (1H); 3.50 (1H); 4.07 (2H); 5.52 (1H); 5.66 (1H); 6.28 (1H); 7.22 (2H); 7.56 (2H); 7.72 ( 2H); 8.10 (2H).
Метод (b)
Оксихлорид фосфора (7,0 мл) по капле добавляли к размешанной охлажденной льдом суспензии 1,2,4-триазола (11,65 г) в ацетонитриле 120 мл), а затем, поддерживая внутреннюю температуру ниже 15oC, по капле добавляли триэтиламин (22.7 мл). Через 10 минут медленно добавляли раствор (±)-(цис)-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-1-ил)-(1H)-пиримидин-2,4- диона (промежуточное соединение 2) (6,27 г) в ацетонитриле (330 мл). Затем продолжали размешивать в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали в ледяной бане, после чего медленно добавляли триэтиламин (30 мл), а затем воду (21 мл). Полученный раствор выпаривали, а остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (400 мл и хлороформом (3х200 мл). Объединенные хлороформные экстракты осушали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, в результате чего получали неочищенный остаток (9,6 г). Этот остаток растворяли в 1,4-диоксане (240 мл), и добавляли концентрированный водный раствор аммиака (примерно 0,880 г, 50 мл). Через полтора часа раствор выпаривали, а остаток растворяли в метаноле. В результате этого образовывался твердый осадок, который отфильтровывали. Маточные растворы очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeZск 9386, 600 г). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, в результате чего получали целевое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,18 г), идентичного веществу, полученному методом (а).Method (b)
Phosphorus oxychloride (7.0 ml) was added dropwise to an ice-cooled suspension of 1,2,4-triazole (11.65 g) in acetonitrile 120 ml), and then, while maintaining the internal temperature below 15 ° C, triethylamine was added dropwise. (22.7 ml). After 10 minutes, a solution of (±) - (cis) -1- (2-benzoyloxymethyl-1,3-oxathiolan-1-yl) - (1H) -pyrimidin-2,4-dione (intermediate 2) was slowly added (6 , 27 g) in acetonitrile (330 ml). Then, stirring was continued overnight at room temperature. The mixture was cooled in an ice bath, after which triethylamine (30 ml) was added slowly, followed by water (21 ml). The resulting solution was evaporated, and the residue was partitioned between saturated sodium bicarbonate solution (400 ml and chloroform (3 × 200 ml). The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a crude residue (9.6 g). This residue was dissolved in 1,4-dioxane (240 ml) and concentrated aqueous ammonia solution (about 0.880 g, 50 ml) was added. After an hour and a half, the solution was evaporated and the residue was dissolved in methanol. As a result, a solid precipitate formed, which was filtered. The solutions were purified by silica gel column chromatography (MeZsk 9386, 600 g). The appropriate fractions were combined and evaporated to give the desired compound as a tan solid (2.18 g), identical to that obtained by (a )
Промежуточное соединение 4
(±)-(цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)- пиримидин-2-он.Intermediate 4
(±) - (cis) -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) - pyrimidin-2-one.
Суспензию (цис)-4-амино-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-она (промежуточное соединение 3) (8,19 г) и амберлитовой смолы (Amberlitee IRA-400(OH) (8,24 г) в метаноле (250 мл) размешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1,25 часа. Твердое вещество удаляли путем фильтрации, а затем промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали. Остаток растирали с этилацетатом (80 мл). Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрации и получали целевой продукт (5,09 г). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 3,04 (1H); 3,40 (1H); 3,73 (2H); 5,18 (1H); 5,29 (1H); 5,73 (1H); 6,21 (1H); 7,19 (2H); 7,81 (1H).Suspension of (cis) -4-amino-1- (2-benzoyloxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-one (intermediate 3) (8.19 g) and amberlite resin (Amberlitee IRA-400 (OH) (8.24 g) in methanol (250 ml) was stirred and refluxed for 1.25 hours. The solid was removed by filtration and then washed with methanol. The combined filtrates were evaporated. The residue was triturated. ethyl acetate (80 ml). The resulting white solid was collected by filtration to obtain the desired product (5.09 g). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 3.04 (1H); 3.40 (1H); 3 , 73 (2H); 5.18 (1H); 5.29 (1H); 5.73 (1H); 6.21 (1H); 7.19 (2H); 7.8 1 (1H).
Пример 1
(-)-цис-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1H)-пиримидин-2-он
(1) Три 50 - миллилитровые колбы с питательным бульоном (Oxoid Ltd) инокулировали (каждую) E. coli (АТСС 23848), которые с помощью специальной петли соскребали с чашки с питательным агаром. Эти колбы инкубировали в течение ночи при 37oC в шейкере при 250 об/мин, после чего каждую колбу использовали для инокуляции 41 СДД-среды (глутаминовая кислота, 3 г/л, MgSO4, 0,2 г/л; K2SO4, 2,5 г/л; NaCl, 2,3 г/л; Na2HPO42H2O, 1,1 г/л; NaH2PO42H2O, 0,6 г/л, цитидин, 1,2 г/л) в 7-литровом ферментере. Культуры подвергали ферментации при 750 об/мин, 37oC, с аэрацией при 41 мин. После культивирования в течение 24 часов клетки собирали путем центрифугирования (5000 г, 30 мин) и получали 72 г мокрого веса. Клеточный осадок ресуспендировали в 300 мл 20 мМ Трис-HCl-буфера (pH 7,5), и клетки лизировали путем обработки ультразвуком (4х45 сек). Клеточный дебрис удаляли путем центрифугирования (30000 г, 30 мин), а белок в супернатанте осаждали путем добавления сульфата аммония до насыщения 75%. Осадок собирали путем центрифугирования (30000 г, 30 мин), а остаток ресуспендировали в 25 мл HEPES-буфера (100 мМ, pH 7,0), содержащего сульфат аммония (насыщение 75%). Супернатант отбрасывали, осадок растворяли в Трис-HCl-буфере (pH 7,0 100 мМ) до исходного объема.Example 1
(-) - cis-4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-one
(1) Three 50 ml nutrient broth flasks (Oxoid Ltd) inoculated (each) E. coli (ATCC 23848), which were scraped off a nutrient agar plate using a special loop. These flasks were incubated overnight at 37 ° C. in a shaker at 250 rpm, after which each flask was used to inoculate 41 SDD media (glutamic acid, 3 g / L, MgSO 4 , 0.2 g / L; K 2 SO 4 , 2.5 g / l; NaCl, 2.3 g / l; Na 2 HPO 4 2H 2 O, 1.1 g / l; NaH 2 PO 4 2H 2 O, 0.6 g / l, cytidine , 1.2 g / l) in a 7 liter fermenter. The cultures were fermented at 750 rpm, 37 ° C, with aeration at 41 minutes. After culturing for 24 hours, the cells were collected by centrifugation (5000 g, 30 min) and 72 g of wet weight were obtained. The cell pellet was resuspended in 300 ml of 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), and the cells were lysed by sonication (4x45 sec). Cell debris was removed by centrifugation (30,000 g, 30 min), and the protein in the supernatant was precipitated by adding ammonium sulfate to a saturation of 75%. The precipitate was collected by centrifugation (30,000 g, 30 min), and the residue was resuspended in 25 ml of HEPES buffer (100 mM, pH 7.0) containing ammonium sulfate (75% saturation). The supernatant was discarded, the precipitate was dissolved in Tris-HCl buffer (pH 7.0 100 mm) to the original volume.
(II) Промежуточное соединение 4 (115 мг) растворяли в воде (100 мл) и размешивали. Затем добавляли ферментный раствор (0,5 мл) и полученную смесь поддерживали при постоянном pH путем постоянного добавления HCl (25 мМ). Конверсию контролировали с помощью хиральной ВЭЖХ, которая показала, что (+) - энантиомер субстрата был преимущественно деаминирован. Через 22 часа (+)-энантиомер субстрата (комн. тем-ра, 12,5 мин.) был полностью удален, а pH раствора доводили до 10,5 путем добавления конц. гидроксида натрия. (II) Intermediate 4 (115 mg) was dissolved in water (100 ml) and stirred. An enzyme solution (0.5 ml) was then added and the resulting mixture was maintained at a constant pH by constant addition of HCl (25 mM). Conversion was monitored by chiral HPLC, which showed that the (+) - enantiomer of the substrate was predominantly deaminated. After 22 hours, the (+) - enantiomer of the substrate (room temperature, 12.5 minutes) was completely removed, and the pH of the solution was adjusted to 10.5 by adding conc. sodium hydroxide.
Полученный раствор элюировали на колонке с сефадексом ОАЕ (А25, Pharmaiia; 30х1,6 см), предварительно уравновешенной до pH 11. Колонку промывали водой 200 мл, а затем HCl (0,1 М). Нужные фракции собирали (40 мл) и анализировали с помощью образенно-фазвой ВЭЖХ. Фракции 5-13, содержащие непрореагировавший (-)-энантиомер субстрата, объединяли и доводили до pH 7.5 с помощью HCl. Фракцию 47, содержащую деаминированный продукт, доводили до pH 7,5 с помощью разб. NaOH. Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ показал, что этот продукт является смесью, содержащей один энантиомер (комн. тем-ра 10,2 мин) в качестве главного компонента, и другой энантиомер (комн. тем-ра, 8,5 мин) в качестве второстепенного компонента. The resulting solution was eluted on a Sephadex OAE column (A25, Pharmaiia; 30x1.6 cm), previously equilibrated to pH 11. The column was washed with 200 ml of water and then with HCl (0.1 M). The desired fractions were collected (40 ml) and analyzed by means of phase-wise HPLC. Fractions 5-13 containing unreacted (-) - enantiomer substrate were combined and adjusted to pH 7.5 with HCl. Fraction 47, containing the deaminated product, was adjusted to pH 7.5 using pars. NaOH. Analysis by chiral HPLC showed that this product is a mixture containing one enantiomer (room temp. 10.2 min) as the main component, and the other enantiomer (room temp. 8.5 min) component.
(III) Повторяли процедуру стадии (II), но в более крупном масштабе. Соединение примера 1 (363 мг) в 250 мл воды инкубировали с ферментным раствором (0.5 мл), полученным как описано в стадии I. Затем через 18 и 47 часов добавляли аликвоты (0,5 мл) фермента. Реакционную смесь размешивали в течение 70 часов, а затем оставляли еще на 64 часов для отстаивания. Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ показал, что (+)-энантиомер субстрата был полностью деаминирован, и полученный раствор доводили до pH 10,5 с помощью NaOH. (III) The procedure of step (II) was repeated, but on a larger scale. The compound of Example 1 (363 mg) in 250 ml of water was incubated with the enzyme solution (0.5 ml) obtained as described in stage I. Then, after 18 and 47 hours, aliquots (0.5 ml) of the enzyme were added. The reaction mixture was stirred for 70 hours, and then left for another 64 hours to settle. Analysis by chiral HPLC showed that the (+) - enantiomer of the substrate was completely deaminated, and the resulting solution was adjusted to pH 10.5 with NaOH.
Полученный раствор загружали в ту же самую колонку OAE и элюировали, как описано в стадии (I). Фракции 2-6, содержащие смесь остаточного субстрата и деминированный продукт, объединяли. Фракции 7-13, содержащие остаточный субстрат (2-)-энантиомер субстрата, объединяли и доводили до pH 7,5. Фракции 25-26, содержащие деаминированный продукт, объединяли и нейтрализовали. The resulting solution was loaded onto the same OAE column and eluted as described in step (I). Fractions 2-6 containing the mixture of residual substrate and the demineralized product were combined. Fractions 7-13 containing the residual substrate (2 -) - the enantiomer of the substrate were combined and adjusted to pH 7.5. Fractions 25-26 containing the deaminated product were combined and neutralized.
Полученные фракции 2-6 снова элюировали на то же самой колонке OAE. Фракции 3-11 из этой второй колонки содержали непрореагировавший (-)-энантиомер субстрата. Фракции 70 содержала деаминированный продукт. The resulting fractions 2-6 were again eluted on the same OAE column. Fractions 3-11 from this second column contained the unreacted (-) - enantiomer of the substrate. Fraction 70 contained a deaminated product.
(IV) Выделенные субстратные фракции, полученные в стадиях (II) и (III), объединяли и доводили до pH 7,5. Этот раствор элюировали через колонку ХАД-16 (40х2,4 см), помещенную в воду. Эту колонку промывали водой, а затем элюировали смесью ацетона и воды (1:4 по объему соответственно). Фракции, содержащие нужный (-)-энантиомер, объединяли и осушили вымораживанием, в результате чего получали белый порошок (190 мл). (IV) The isolated substrate fractions obtained in steps (II) and (III) were combined and adjusted to a pH of 7.5. This solution was eluted through a XAD-16 column (40x2.4 cm) placed in water. This column was washed with water and then eluted with a mixture of acetone and water (1: 4 by volume, respectively). Fractions containing the desired (-) - enantiomer were combined and dried by freezing, resulting in a white powder (190 ml).
При этом использовали следующие методы ВЭЖХ:
1. Обращенно-фазовая аналитическая ВЭЖХ
Колонка: главный патрон
Сферисорб ODS-2 (5 мкМ)
150х4,6 мм
Элюент: первичный кислый фосфат аммония (50 мМ) +5% MeCN
Поток: 1,5 мл/мин
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: BCH-189 5,5 минут
деаминированный BCH-189 8,1 минут
2. Хиральная аналитическая ВЭЖХ
Колонка: Cyclobond Acetye, 250х4,6 мм
Элюент: 0,2% ацетат триэтиламония (pH 7,2)
Поток: 1,0 мл/мин.The following HPLC methods were used:
1. Reverse phase analytical HPLC
Column: main cartridge
Spherisorb ODS-2 (5 μM)
150x4.6 mm
Eluent: Primary Acid Ammonium Phosphate (50 mM) + 5% MeCN
Flow: 1.5 ml / min
Detection: UV, 270 nm
Retention Time: BCH-189 5.5 minutes
deaminated BCH-189 8.1 minutes
2. Chiral analytical HPLC
Column: Cyclobond Acetye, 250x4.6 mm
Eluent: 0.2% Triethylammonium Acetate (pH 7.2)
Flow: 1.0 ml / min.
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: BCH-189 11,0 и 12,5 минут
Деаминированный BCH-189 8,5 и 10,2 минут
(биоконверсию контролировали путем слежения за потерей пика при 12,5 мин, и за аккумулированием продукта при 10,2 мин).Detection: UV, 270 nm
Retention time: BCH-189 11.0 and 12.5 minutes
Deaminated BCH-189 8.5 and 10.2 minutes
(bioconversion was monitored by monitoring peak loss at 12.5 min, and product accumulation at 10.2 min).
Пример 2
3.1. Противовирусная активность соединений, взятых отдельно или в сочетании
Соединения серийно разводили с 2-кратным уменьшением в 96-луночных планшетах для микротитрования. Титрование методом "шахматной доски" проводили путем смешивания 25 мл аликвот от каждого разведения соединения, взятого отдельно или в комбинации (до конечного объема 50 мл в новых 90-луночных планшетах для микротитрования). Аликвоты клеток МТ-4 (106 клеток/мл) в ростовой среде RPMI 1640 инфицировали ВИЧ-1 (штаммом PI) при множественности заражения 2•10-3 инфекц. доза/клетку. Вирус адсорбировали при комнатной температуре в течение 90 минут, после чего клетки промывали в ростовой среде RPMI 1640 для удаления адсорбированного вируса, и ресуспендировали при 106 кл. /мл в ростовой среде RPMI 1640. 50 мл инфицированной клеточной суспензии инкубировали в лунках, содержащих соединение или только ростовую среду, 50 мл ложноинфицированной клеточной суспензии инокулировали в лунки, не содержащие соединения. После этого планшеты инкубировали при 37oC в течение 7 дней в смеси 5% CO2/воздуха.Example 2
3.1. Antiviral activity of compounds taken alone or in combination
Compounds were serially diluted with a 2-fold decrease in 96-well microtiter plates. Checkerboard titration was performed by mixing 25 ml aliquots from each dilution of the compound, taken alone or in combination (to a final volume of 50 ml in new 90-well microtiter plates). Aliquots of MT-4 cells (10 6 cells / ml) in RPMI 1640 growth medium were infected with HIV-1 (strain PI) with a multiplicity of infection of 2 • 10 -3 infections. dose / cell. The virus was adsorbed at room temperature for 90 minutes, after which the cells were washed in RPMI 1640 growth medium to remove the adsorbed virus, and resuspended at 10 6 cells. / ml in growth medium RPMI 1640. 50 ml of the infected cell suspension was incubated in wells containing the compound or only growth medium, 50 ml of a fake-infected cell suspension was inoculated into wells containing no compound. After that, the plates were incubated at 37 o C for 7 days in a mixture of 5% CO 2 / air.
После инкубирования, во все лунки добавляли 10 мл 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил] -2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ) при 7.5 мг/мл, и планшеты инкубировали при 37oC еще 90 минут. Затем добавляли 150 мл 10% (об/об) тритона Х-100 в изопропаноле, и клетки ресуспендировали. После выдерживания 15 минут при комнатной температуре планшеты анализировали с помощью планшетридера (Multiskan MC, F. low Laboratories, irvine, ИК) при 405 нм. Конверсия желтого МТТ в его формазановое производное была максимальной в неинфицированных необработанных клетках, и отсутствовала в необработанных инфицированных клетках.After incubation, 10 ml of 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) was added to all wells at 7.5 mg / ml, and the plates were incubated at 37 ° C. for another 90 minutes. Then, 150 ml of 10% (v / v) Triton X-100 in isopropanol was added, and the cells were resuspended. After 15 minutes at room temperature, the plates were analyzed using a plate reader (Multiskan MC, F. low Laboratories, irvine, IR) at 405 nm. The conversion of yellow MTT to its formazan derivative was maximal in uninfected untreated cells, and was absent in untreated infected cells.
Для каждого соединения, взятого отдельно, строили кривые "доза-ответ" (IC50-величины), и такие кривые строили для реципрокного титрования каждого соединения при фиксированной концентрации второго соединения. Затем строили изоболограммы всех комбинаций соединений, дающих IC50-величины.For each compound taken separately, dose-response curves were constructed (IC 50 values), and such curves were constructed for reciprocal titration of each compound at a fixed concentration of the second compound. Then, isobolograms of all combinations of compounds giving IC 50 values were constructed.
На рис. 1-5 представлены изоболограммы для ЭТС в комбинации с AZT, ddC, ddI, Ro 31-8959 и R-82150 (TIBO), соответственно. Если величины IC 50% комбинации соединений лежат на линии, объединяющей величины IC 50% каждого соединения, взятого независимо, то эти два соединения действуют аддитивно. Если комбинация IC 50% лежит слева от этой линии, то соединения действуют синергически. In fig. Figures 1-5 show isobolograms for ETS in combination with AZT, ddC, ddI, Ro 31-8959 and R-82150 (TIBO), respectively. If the IC 50% values of the combination of compounds lie on the line combining the IC 50% values of each compound taken independently, then these two compounds act additively. If the combination of IC 50% lies to the left of this line, then the compounds act synergistically.
Кривые "доза-ответ" для ЭТС в комбинации с AZT, ddC, ddI, Ro 31-8959 и R-82150 (TIBO) представлены на рис. 1-5 соответственно. Dose-response curves for ECF in combination with AZT, ddC, ddI, Ro 31-8959 and R-82150 (TIBO) are shown in Fig. 1-5 respectively.
При определении противовирусных активностей комбинаций соединений, токсического действия этих комбинаций не наблюдалось. When determining the antiviral activities of combinations of compounds, the toxic effects of these combinations were not observed.
Пример 3
Цитотоксичность соединений, взятых отдельно и в комбинации
В этих экспериментах цитотоксичности ЭТС, AZT и ddC, взятых отдельно и в комбинации (при мг/мл-отношениях 1:1, 1:5 и 5:1) сравнивали для неинфицированных лимфоцитов периферической крови и клеточной линии покоящихся Т-лимфоцитов.Example 3
Cytotoxicity of compounds taken separately and in combination
In these experiments, the cytotoxicity of ETS, AZT, and ddC, taken separately and in combination (at mg / ml ratios of 1: 1, 1: 5, and 5: 1), was compared for uninfected peripheral blood lymphocytes and resting T cell lymphocytes.
Цитотоксичность измеряли с помощью анализа с использованием [3H]-тимидина. Типичные кривые "доза-ответ", полученные для каждого соединения или их комбинации (1:1) для лимфоцитов периферической крови представлены на рис. 6 и 7.Cytotoxicity was measured by analysis using [ 3 H] -thymidine. Typical dose-response curves obtained for each compound or their combination (1: 1) for peripheral blood lymphocytes are shown in Fig. 6 and 7.
Пример 4
Испытания in vitro соединений, активных против ВИЧ и, в частности, комбинации (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1H-пиримидин- 2-она, известного как ЗТС, с ингибиторами репликации ВИЧ, включая 3'-азидо-3'-деокситимидин (AZT).Example 4
In vitro tests of compounds active against HIV and, in particular, the combination of (2R, cis) -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) -1H-pyrimidin-2-one, known as ZTS, with HIV replication inhibitors, including 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT).
Соединения первоначально серийно разбавлялись в 96-луночных титрационных планшетах. Титрование в двух направлениях осуществляли путем смешения аликвот каждого соединения по отдельности или в комбинации. Аликвоты клеток МТ-4 в ростстимулирующей среде RPM1 в течение 90 минут при комнатной температуре инфицировали ВИЧ-1 штаммом RF при множественности инфицирования 2•103 инфекционных доз на клетку. Аликвоты промытых инфицированных клеток добавляли в лунки используемого планшета для испытания. Планшеты инкубировали в течение 7 дней при 37oC в 5% CO2/воздух атмосфере.Compounds were initially diluted serially in 96-well titration plates. Bidirectional titration was carried out by mixing aliquots of each compound individually or in combination. Aliquots of MT-4 cells in RPM1 growth-promoting medium were infected with HIV-1 strain RF for 90 minutes at room temperature with a multiplicity of infection of 2 • 10 3 infectious doses per cell. Aliquots of washed infected cells were added to the wells of the test plate used. The plates were incubated for 7 days at 37 ° C. in 5% CO 2 / air atmosphere.
После инкубации в каждую лунку добавляли МТТ (бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) в количестве 7,5 мг/мл и инкубировали дополнительно 90 минут при 37oC. Кристаллы формазана растворяли с использованием Triton-X100 в изопропаноле и измеряли оптическую плотность при 540 нм.After incubation, MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) in an amount of 7.5 mg / ml was added to each well and incubated for an additional 90 minutes at 37 ° C. Formazan crystals were dissolved using Triton-X100 in isopropanol and absorbance was measured at 540 nm.
Кривые доза-ответ строили для каждого компонента по отдельности (значения IC50) и для взаимных титрований каждого соединения при фиксированной концентрации второго соединения. Определяли комбинационные индексы.Dose response curves were constructed for each component individually (IC 50 values) and for mutual titrations of each compound at a fixed concentration of the second compound. The combination indices were determined.
Значения < 1 указывают на синергизм. Values <1 indicate synergism.
Результаты трех экспериментов представлены в Таблице 1. Результаты показывают, что все испытанные комбинации, которые находятся для ЗТС:AZT в диапазоне от 1,8:1 до 167:1, обладали синергетическим эффектом. The results of the three experiments are presented in Table 1. The results show that all tested combinations, which are for ZTS: AZT in the range from 1.8: 1 to 167: 1, had a synergistic effect.
Пример 5
Проведение клинических испытаний соединений, активных против ВИЧ, в Соединенных Штатах. Исследование, связанное с воздействием комбинации (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1H-пиримидин-2-она (ламивудин) и 3'-азидо-3'-деокситимидина (зидовудин) по сравнению с зидовудиновой монотерапией и ламивудиновой монотерапией.Example 5
Clinical trials of anti-HIV compounds in the United States. A study related to the effect of the combination of (2R, cis) -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) -1H-pyrimidin-2-one (lamivudine) and 3'-azido- 3'-deoxythymidine (zidovudine) compared with zidovudine monotherapy and lamivudine monotherapy.
Исследование было двойным слепым, рандомизированным (случайная выборка), многоцентровым, плацебо-контролируемым испытанием, продолжавшимся 24 недели, со слепой фазой продолжения в течение дополнительных 28 недель, осуществлявшееся в 26' местах в Северной Америке. Пациентам по случайной выборке было предназначено получать один из четырех курсов лечения: 200 мг зидовудина каждые 8 часов плюс плацебо, походящее на ламивудин (только зидовудиновая группа); 300 мг ламивудина каждые 12 часов плюс плацебо, походящее на зидовудин (только ламивудиновая группа); 150 мг ламивудина каждые 12 часов плюс 200 мг зидовудина каждые 8 часов (группа низкодозовой комбинационной терапии); или 300 мг ламивудина каждые 12 часов плюс 200 мг эидовудина каждые 8 часов (группа высокодозовой комбинированной терапии). Всего 366 пациентов случайным образом были назначены в группы этих четырех курсов лечения. The study was a double-blind, randomized (random sample), multicenter, placebo-controlled trial lasting 24 weeks, with a blind phase of continuation for an additional 28 weeks, carried out in 26 'places in North America. Patients were randomly assigned to receive one of four courses of treatment: 200 mg of zidovudine every 8 hours plus a placebo similar to lamivudine (only the zidovudine group); 300 mg lamivudine every 12 hours plus a placebo resembling zidovudine (lamivudine group only); 150 mg of lamivudine every 12 hours plus 200 mg of zidovudine every 8 hours (low-dose combination therapy group); or 300 mg of lamivudine every 12 hours plus 200 mg of eidovudine every 8 hours (high-dose combination therapy group). A total of 366 patients were randomly assigned to these four treatment groups.
Первичными оцененными результативными критериями в группах лечения были отклонения от основной линии в уровнях клеток ВИЧ-1 РНК и CD4+. Представлены доказательства, что комбинации числа CD4 и ВИЧ-1 РНК представляет собой показатель прогрессирования к СПИДу и смерти и что вызванное лечением повышение числа CD4 и снижение ВИЧ-1 РНК коррелирует с уменьшением риска прогрессирования болезни ВИЧ. The primary assessed outcome criteria in the treatment groups were deviations from the baseline in HIV-1 RNA and CD4 + cell levels. Evidence is provided that the combination of CD4 count and HIV-1 RNA is an indicator of progression to AIDS and death, and that treatment-induced increases in CD4 count and decrease in HIV-1 RNA correlate with a reduced risk of HIV disease progression.
Результаты CD-4 и ВИЧ-1 РНК после 24 недель и 52 недель показаны в Таблице 2. Эти результаты ясно демонстрируют, что воздействие испытанной комбинации больше, чем сумма воздействия ламивудиновой и зидовудиновой монотерапий; другими словами, комбинация является синергетической. Особенно эффектно, что средние отклонения числа CD4 для пациентов, получавших комбинационную терапию и монотерапию, расходятся (смотри фиг. 1). Иными словами, числа CD4 для пациентов в группах комбинированной терапии продолжали улучшаться, тогда как числа CD4 у пациентов, которые получали только ламивудиновую монотерапию или зидовудиновуюю монотерапию, снижались до базовой линии или ниже ее. Более того, уровни ВИЧ-1 РНК оставались подавленными в значительно большей степени у тех пациентов, которые получали комбинационную терапию, тогда как в двух группах с монотерапией они возвращались к уровню первоначальной базовой линии. Ясно, что такое не могло бы произойти, если бы эффект комбинации был просто аддитивным. The results of CD-4 and HIV-1 RNA after 24 weeks and 52 weeks are shown in Table 2. These results clearly demonstrate that the effect of the tested combination is greater than the sum of the effects of lamivudine and zidovudine monotherapy; in other words, the combination is synergistic. It is especially effective that the average deviations of the CD4 count for patients receiving combination therapy and monotherapy diverge (see Fig. 1). In other words, the CD4 numbers for patients in combination therapy groups continued to improve, while the CD4 numbers for patients who received only lamivudine monotherapy or zidovudine monotherapy decreased to or below the baseline. Moreover, the levels of HIV-1 RNA remained significantly suppressed in those patients who received combination therapy, while in the two groups with monotherapy they returned to the level of the initial baseline. It is clear that this could not have happened if the effect of the combination were simply additive.
Подпись к рисунку:
Ось Y: Среднее отклонение в числе CD4 (клеток/мм3)
Ось X: Недели
Пациенты, для которых могла быть проведена оценка
(Прим. переводчика: числа расположены и соответствуют числу недель на графике)
Только зидовудин (- -) 53 82 82 80 73 71 68 59 63 60 60 57 56 46
Только ламивудин (- -) 71 74 75 68 68 67 65 62 57 56 62 51 48
Низкодозовая
комбинационная
терапия (- -) 92 84 75 77 71 68 71 68 60 58 58 53 46
Высокодозовая
комбинационная
терапия (- -) 94 87 78 77 76 66 61 60 58 58 49 47 42
Фигура 1: Среднее (± среднеквадратичная ошибка) отклонение от основной линии в абсолютном числе CD4+, соответствующее неделям проведения исследования.Figure caption:
Y axis: Mean deviation in the number of CD4 (cells / mm 3 )
Axis X: Weeks
Patients for whom evaluation could be performed
(Note translator: the numbers are located and correspond to the number of weeks on the chart)
Zidovudine only (- -) 53 82 82 80 73 71 68 59 63 60 60 57 56 46
Lamivudine only (- -) 71 74 75 68 68 67 65 62 57 56 62 51 48
Low dose
combination
therapy (- -) 92 84 75 77 71 68 71 68 60 58 58 53 46
High dose
combination
therapy (- -) 94 87 78 77 76 66 61 60 58 58 49 47 42
Figure 1: Mean (± standard error) deviation from the baseline in the absolute number of CD4 +, corresponding to the weeks of the study.
Число пациентов, показанное для каждой недели для каждой из четырех групп лечения, является числом, которое могло быть оценено на этот момент. Через 24 недели число пациентов указывает числа, доступные для исследования для каждой точки анализа; числа не указывают случаев отмены исследования. Некоторые пациенты еще не завершили продленную фазу исследования ко времени проведения данного анализа. The number of patients shown for each week for each of the four treatment groups is the number that could be estimated at this point. After 24 weeks, the number of patients indicates the numbers available for examination for each point of analysis; the numbers do not indicate cases of cancellation of the study. Some patients have not yet completed the extended phase of the study at the time of this analysis.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9110624.5 | 1991-05-16 | ||
| GB919110624A GB9110624D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Combinations |
| GB9123581.2 | 1991-11-06 | ||
| GB9121381.9 | 1991-11-06 | ||
| PCT/EP1992/001106 WO1992020344A1 (en) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93058386A RU93058386A (en) | 1996-10-10 |
| RU2139059C1 true RU2139059C1 (en) | 1999-10-10 |
Family
ID=10695112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93058386A RU2139059C1 (en) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Antiviral composition containing nucleoside analog, pharmaceutical composition, method of treatment |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9110624D0 (en) |
| RU (1) | RU2139059C1 (en) |
| ZA (1) | ZA923544B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA017763B1 (en) * | 2004-07-09 | 2013-03-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Pharmaceutical vaginal gel |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9622681D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382526A2 (en) * | 1989-02-08 | 1990-08-16 | Biochem Pharma Inc | Substituted -1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
-
1991
- 1991-05-16 GB GB919110624A patent/GB9110624D0/en active Pending
-
1992
- 1992-05-11 RU RU93058386A patent/RU2139059C1/en active
- 1992-05-15 ZA ZA923544A patent/ZA923544B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382526A2 (en) * | 1989-02-08 | 1990-08-16 | Biochem Pharma Inc | Substituted -1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA017763B1 (en) * | 2004-07-09 | 2013-03-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Pharmaceutical vaginal gel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA923544B (en) | 1993-03-31 |
| GB9110624D0 (en) | 1991-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100246687B1 (en) | Antiviral Combination Formulations | |
| RU2099338C1 (en) | (-)-enantiomer of cis-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1h)-pyrimidine-2-one, a mixture of (-)-enantiomer and (+)-enantiomer, method of their preparing | |
| JP2818299B2 (en) | Use of dideoxynucleoside analogs in the treatment of viral infections | |
| RU2139059C1 (en) | Antiviral composition containing nucleoside analog, pharmaceutical composition, method of treatment | |
| CA2213621A1 (en) | Antiviral combinations of bch-189 and ritonavir | |
| AU672022B2 (en) | Antiviral combinations | |
| CA2502625A1 (en) | Dioxolane thymine and combinations for use against resistant strains of hiv | |
| FI111723B (en) | Process for Preparation of the (-) Enantiomer of cis-4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-one to be used as an antiviral agent | |
| JPH07508997A (en) | Antiviral combination | |
| SI9110782A (en) | 1,3-OXATIOLANE NUCLEOSIDE ANALOGS | |
| HK1031690A (en) | 1,3 oxathiolane nucleoside analogues |