[go: up one dir, main page]

RU2139051C1 - Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция - Google Patents

Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2139051C1
RU2139051C1 RU96120090/14A RU96120090A RU2139051C1 RU 2139051 C1 RU2139051 C1 RU 2139051C1 RU 96120090/14 A RU96120090/14 A RU 96120090/14A RU 96120090 A RU96120090 A RU 96120090A RU 2139051 C1 RU2139051 C1 RU 2139051C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sublingual
composition
pharmaceutically acceptable
oxepino
tetrahydro
Prior art date
Application number
RU96120090/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96120090A (ru
Inventor
Петр Карла Делбрессине Леонард (NL)
Петр Карла Делбрессине Леонард
Хюберт Виринга Йоханнес (NL)
Хюберт Виринга Йоханнес
Original Assignee
Акцо Нобель Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8216678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2139051(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Акцо Нобель Н.В. filed Critical Акцо Нобель Н.В.
Publication of RU96120090A publication Critical patent/RU96120090A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2139051C1 publication Critical patent/RU2139051C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармации и медицине и может быть использовано для лечения различных психических нарушений. Заявлена композиция, содержащая транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а, 12в - тетрагидро-1Н-дибенз(2,3; 6, 7)оксепино(4,5-c)-пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных формах. Композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель, в частности частично гидролизованный желатин. Заявлено применение указанного соединения для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции, используемой для лечения психических нарушений. Заявленная композиция обладает меньшими сердечно-сосудистыми побочными действиями. Известные препараты, содержащие указанное соединение, создавали серьезные кардиотоксические эффекты - постуральную гипертензию и/или нарушения функционирования барорецепторов. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение касается сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции и более конкретно сублингвальной или трансбуккальной композиции для лечения различных психических нарушений.
Соединение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H- дибенз[2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррол и содержащий его препарат описаны в USP N 4145434. Это соединение описано как имеющее активность супрессии центральной нервной системы (ЦНС- депрессантную активность) и антигистаминовую и антисеротониновую активности.
Фармакологический профиль транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррола, его динамика и метаболизм, а также первые исследования его безопасности и эффективности в больных-добровольцах и в больных шизофренией рассматриваются De Boer et al, (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Было установлено, что Org 5222 [5-хлор- 2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3: 6,7] оксепино[4,5- с] пиррол малеат (1: 1)] является очень сильным антагонистом допамина и серотонина с потенциальной антипсихотической активностью.
Однако клинические исследования фазы I эффектов перорально вводимого транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5-c]пиррола обнаружили, что имеют место серьезные кардиотоксические эффекты, например, постуральная гипотензия и/или нарушения функционирования барорецепторов.
Было обнаружено, что сублингвальное или трансбуккальное введение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррола давало меньшие сердечно- сосудистые побочные действия.
Таким образом, это изобретение касается сублигвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции, содержащей транс-5- хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7]оксепино [4,5-c] пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных композициях.
Композиции этого изобретения применимы в лечении млекопитающих, в том числе людей, страдающих от заболеваний, чувствительных к лечению транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3-6,7] оксепино [4,5-c] пирролом. Такие заболевания включают в себя психические нарушения, такие как нервное напряжение, возбуждение, психоз и шизофрения. Эти композиции можно также использовать для антигистамин- и антисеротонин-ассоциированных заболеваний.
В ее наипростейшей форме фармацевтическая композиция этого изобретения состоит из водного раствора, например, содержащего 0.9% (масса/объем) хлорид натрия и активное соединение 5-хлор-2- метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5- с] пиррол или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительной солью является малеат (Org 5222). Активное соединение быстро поглощается из этих водных фармацевтических композиций при удерживании их под языком или во рту больным.
Предпочтительными фармацевтическими композициями являются твердые фармацевтические композиции, которые быстро разрушаются во рту субъекта при введении в щечное углубление или при помещении под язык. Быстрая дезинтеграция обозначает, что фармацевтическая композиция разрушается в пределах 30 секунд в воде при 37oC и предпочтительно в пределах 10 секунд при измерении согласно способу, описанному в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A.R. Genaro), 1990, pp 1640-1641; см. также US Pharmacopeia, Chapter <701>.
В предпочтительном варианте фармацевтические композиции данного изобретения представляют собой таблетки или лепешки, которые содержат быстро дезинтегрирующую композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя. Таблетки и лепешки, содержащие быстроразлагающуюся композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя, известны в этой области, например, описанные в USP 4 371 516. Такие таблетки могут быть приготовлены лиофилизацией водного раствора, содержащего 5-хлорид-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидpo-1H- дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-c] пиррол, водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель и необязательно фармацевтически приемлемые наполнители. Такие наполнители известны в этой области, см., например. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A.R. Genaro), 1990, pp 1635-1638, и обычно используются в фармацевтических композициях, например, поверхностно-активные вещества (сурфактанты), красители, ароматизаторы, консерванты и т.п.
Водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель предпочтительно является водорастворимым. Подходящими водорастворимыми материалами-носителями являются (поли) сахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин, маннит, альгинаты или их смеси с другими материалами-носителями, такими как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и водорастворимые производные целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза.
Предпочтительным материалом-носителем является желатин, особенно частично гидролизованный желатин. Частично гидролизованный желатин можно получить нагреванием раствора желатина в воде, например, в автоклаве при приблизительно 120oC в течение периода до 2 часов. Гидролизованный желатин используют в концентрациях приблизительно 1-6% (масса/объем) и предпочтительно в концентрациях приблизительно 2-4% (масса/объем).
Предпочтительные лекарственные формы композиции этого изобретения, т.е. таблетки или лепешки, могут быть приготовлены способами, известными в данной области. Например, согласно способу, описанному в British Patent 2 111 423, водную композицию, содержащую заданное количество 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c]-пиррола, фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель и факультативно фармацевтически приемлемые добавки и наполнители переносят в форму (шаблон), после чего композицию замораживают и растворитель сублимируют, предпочтительно лиофилизацией. Композиция предпочтительно содержит сурфактант, например Твин 80 моноолеат полиоксиэтилен (20) сорбитана), который может содействовать предотвращению прилипания лиофилизированного продукта к поверхности формы.
Форма может иметь ряд цилиндрических или иной формы углублений, каждое из которых имеет размер, соответствующий желаемому размеру лекарственной формы. Альтернативно форма может иметь больший размер, чем желаемый размер лекарственной формы, и после лиофилизации содержимого продукт может быть разрезан на части желаемого размера. Предпочтительно лекарственную форму лиофилизируют в форме лиосферы, представляющей собой лиофилизированную сферической формы капельку, содержащую активный ингредиент.
Предпочтительной формой (шаблоном) было бы углубление в слое пленочного материала, например, описанного в USP 4305502 и USP 5046618. Пленочный материал может быть подобен материалу, применяемому в повязках для ожоговых волдырей.
Каждая лекарственная форма фармацевтической композиции данного изобретения содержит одну единицу дозы 5-хлор-2-метил- 2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-c]- пиррола в качестве активного ингредиента. Единица дозы может содержать между 0.005 мг и 15 мг активного ингредиента. Предпочтительно единица дозы содержит 0.03-0.50 мг 5-хлор-2- метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино -[4,5- c] пиррола.
Далее, изобретение касается применения транс-5-хлор-2-метил- 2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5- с] пиррола для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции для лечения психических нарушений, таких как психоз и шизофрения.
Способ обеспечения терапии с применением фармацевтической композиции данного изобретения предусматривает введение лекарственной формы согласно этому изобретению в щечное углубление или под язык субъекта, такого как человек. Окончательная доза для обеспечения улучшения состояния больного зависит, кроме особенностей индивидуума, от веса больного, состояния и возраста. Обычно введение 1-4 единиц дозы фармацевтической композиции этого изобретения в сутки является достаточным для получения терапевтического действия. Терапию можно продолжать так долго, как это необходимо или желательно.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
a: Приготовление гидролизованного желатина (3% масса/объем)
Желатин (30 г) растворяли в 1 л дистиллированной воды при нагревании в постоянном перемешивании. Полученный раствор автоклавировали при 121oC (105•Па) в течение 1 часа, после чего раствору давали остыть до комнатной температуры, получая гидролизованный желатин (3% масса/объем).
b: Приготовление твердой фармацевтической лекарственной формы
Слой поливинилхлорида (PVC), содержащий цилиндрические углубления, охлаждали твердым диоксидом углерода. 0.2 г Org 5222 [малеата. 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1)] растворяли в 1 л гидролизованного желатина при перемешивании. При продолжении перемешивания в каждое из углублений помещали 0.5 мл раствора. После замораживания содержимого углублений слой PVC помещали в систему лиофилизации. Наконец алюминиевой фольгой герметизировали слой таким образом, чтобы закрыть углубления, содержащие лиофилизированные фармацевтические лекарственные формы. Каждое углубление содержит фармацевтическую дозу на один прием, содержащую 0.10 мг малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5-с]пиррола (1:1).
Пример 2
Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую:
0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-ди-бенз[2,3:6,7] оксепино[4,5-с] пиррол (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).
Пример 3
Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 2 г малеата 5-хлор-2-метил- 2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).
Пример 4
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 17 г альгината натрия, 35 г декстрана (мол. масса приблизительно 40 000), 17.5 г декстрозы и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.
Пример 5
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.4 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 50 г декстрина, 0.20 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г поливинилпирролидина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.
Пример 6
Лиосферы готовили растворением 138.9 г сахарозы, 40.8 г цитрата натрия и 111 мг полисорбата 20 в 300 мл дистиллированной воды с доведением pH до 7 при помощи 1 н соляной кислоты и 1 н гидроксида натрия и доведением водой до 500 мл. Раствор гомогенизировали перемешиванием и фильтровали через стерильный фильтр 0.22 мкм, после чего раствор замораживали в капельки 0.1 мл. Капельки переносили в замороженном состоянии в устройство для лиофилизации и лиофилизировали до разгруженных лиофилизированных дозированных единиц (лиосфер). 120 мг малеата 5- хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3: 6, 7] оксепино [4,5-c] пиррола (1:1) (Org 5222) растворяли в 1 мл этанола и 83 мкл этого раствора добавляли к одной лизосфере, после чего этанол удаляли осторожным нагреванием, получая лизосферу, содержащую 10 мг Org 5222. Лизосферы, содержащие 1 и 0.1 мг Org 5222 соответственно готовили подобным образом путем растворения 60 или 6 мг Org 5222 соответственно в 1 мл этанола, после чего к одной лизосфере добавляли 16,6 мкл этого раствора.
Пример 7
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.094 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди- бенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 30 г маннита, 40 г желатина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали согласно способу Примера 1 в стандартные формы для одного приема, каждая из которых содержала 10 мг Org 5222.
Пример 8
Ортостатическую гипотензию (вызываемую наклоном тела) и прямые гемодинамические и электрофизиологические эффекты определяли следующим образом:
Способ
Коротконогих собак для охоты на зайцев (beagle dogs) (10-20 кг, Harlan, France) снабжали необходимыми приборами под анестезией. Микроманометр (Konigsberg Instruments) помещали в аорту вблизи дуги аорты, а второй микроманометр помещали в левый желудочек. Пару пьезокристаллов (Triton Technology) с длиной сегмента вшивали в эндокардиальную стенку левого желудочка на расстоянии приблизительно 1 см один от другого. Все соединительные проволочки туннелизировали подкожно и выводили на поверхность тела в задней части шеи. Через две недели после операции собак помещали в станок Павлова и преобразователи соединяли с восьмиканальными самописцами (Gould E 3000). Электрокардиограмму (стандартное отведение II) также регистрировали с применением общепринятых биополярных отведений от конечностей.
Org 5222 (или плацебо) вводили либо перорально (1,2.5,5, 10 или 50 мг/кг), либо сублингвально (0.01, 0.1 или 1 мг/кг) находящимся в сознании собакам.
Артериальное (аорты) систолическое, диастолическое и среднее кровяное давление (мм ртутного столба), частоту сердечных сокращений (число сокращений в минуту), вентрикулярные систолические сегментные укорочения (мм) и интервалы QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца Т) непрерывно регистрировали и автоматически анализировали каждые 15 минут в течение 5-часового периода наблюдения после введения Org 5222. QTc (который отражает время реполяризации сердца) рассчитывали согласно формуле Базетта.
Собак поднимали до вертикального (90o) положения на период 30 секунд, поднимая их за передние конечности. Ответные реакции на изменение положения тела давали максимальные изменения, наблюдаемые в кровяном давлении аорты и частоте сердечных сокращений в течение 30-секундного периода наблюдения и оценивались как за 30 минут, так и непосредственно перед введением Org 5222 и затем через 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 минут после введения.
Пробы крови брали непосредственно перед введением лекарственного средства и через 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 минут и через 21 час после введения в каждом случае после изменения положения тела. К плазме, полученной из проб крови, добавляли внутренний стандарт (малеат цис-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-с] пиррола; Org 5033) и Org 5222 и внутренний стандарт выделяли экстрагированием подщелочной плазмы н-гексаном. Концентрацию Org 5222 определяли капиллярной газовой хроматографией (cGC) с NPD-детектированием.
Результаты
Гипотензивная ответная реакция на поворачивание умеренно и зависимым от дозы образом увеличивалась при применении Org 5222, независимо от пути введения. Однако для равноценных уровней Org 5222 в плазме сопутствующая тахикардия была более выражена после перорального введения Org 5222, чем после сублингвального введения (Таблица 1).
Выводы
Тахикардия, сопровождающая ортостатическую гипотензию, была более выраженной после перорального, чем после сублингвального введения Org 5222. Прямые гемодинамические и электрофизиологические действия были также менее выражены после сублингвального, чем после перорального введения с учетом отрицательной инотропии и пролонгирования QTc.
Более того, собаки, получившие пероральное введение лекарственного средства, обнаружили заметные побочные эффекты, такие как длительное возбуждение, тогда как собаки, получившие лекарственное средство сублингвально, обнаружили лишь небольшие периоды возбуждения с последующим продолжительным седативным эффектом.

Claims (4)

1. Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз(2,3: 6,7)оксепино(4,5-с)пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных композициях.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что материал-носитель представляет собой частично гидролизованный желатин.
4. Применение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз(2,3: 6,7)оксепино(4,5-с)пиррола для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции для лечения психических нарушений.
RU96120090/14A 1994-03-02 1995-03-01 Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция RU2139051C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200521.6 1994-03-02
EP94200521 1994-03-02
PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96120090A RU96120090A (ru) 1998-12-27
RU2139051C1 true RU2139051C1 (ru) 1999-10-10

Family

ID=8216678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96120090/14A RU2139051C1 (ru) 1994-03-02 1995-03-01 Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763476A (ru)
EP (1) EP0746317B1 (ru)
JP (2) JP4099224B2 (ru)
KR (1) KR100330942B1 (ru)
CN (1) CN1079670C (ru)
AT (1) ATE167057T1 (ru)
AU (1) AU692530B2 (ru)
BR (2) BR9506924A (ru)
CA (1) CA2182981C (ru)
CZ (1) CZ284633B6 (ru)
DE (2) DE122010000050I2 (ru)
DK (1) DK0746317T3 (ru)
ES (1) ES2118584T3 (ru)
FI (1) FI117923B (ru)
FR (1) FR10C0056I2 (ru)
HK (1) HK1008417A1 (ru)
HU (1) HU225051B1 (ru)
LU (1) LU91751I2 (ru)
NO (2) NO308772B1 (ru)
NZ (1) NZ282394A (ru)
PL (1) PL180465B1 (ru)
RU (1) RU2139051C1 (ru)
WO (1) WO1995023600A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2392004C2 (ru) * 2003-09-22 2010-06-20 Бакстер Интернэшнл Инк. Стерилизация под высоким давлением для заключительной стерилизации фармацевтических препаратов и медицинских изделий
RU2403039C2 (ru) * 2004-10-15 2010-11-10 H.B.Opганон Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов
RU2405786C2 (ru) * 2005-04-07 2010-12-10 Н.В. Органон Кристаллическая форма малеата азенапина

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032108A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
CA2476250C (en) * 2002-02-13 2010-08-03 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
EP1633400A2 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
TWI327915B (en) * 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight
JP2007537232A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 非定型抗精神病薬と５−ｈｔ１ｂ受容体拮抗薬の組合せ
GB0416861D0 (en) * 2004-07-29 2004-09-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Composition
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
RU2397164C2 (ru) 2005-04-07 2010-08-20 Н.В. Органон ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7875729B2 (en) 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
JP2011526881A (ja) * 2008-06-25 2011-10-20 ファイザー・インク ジアリール化合物およびそれらの使用
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
BRPI1011453A2 (pt) 2009-06-24 2016-03-15 Msd Oss Bv formulacao, forma de dosagem de um medicamento, e, sal de hemipamoato de asenapina
TW201118102A (en) 2009-07-29 2011-06-01 Organon Nv Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same
CA2802990A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
US8653280B2 (en) 2010-07-29 2014-02-18 Laboratories Lesvi, S.L. Process for the preparation of asenapine
WO2012038975A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof
DK3034079T3 (en) 2010-11-15 2018-02-05 Agenebio Inc PYRIDAZINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING COGNITIVE WEAKNESS
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
US9505771B2 (en) * 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
CN102657635B (zh) * 2012-05-04 2013-08-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
US9597291B2 (en) 2012-12-11 2017-03-21 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
US10195150B2 (en) 2012-12-20 2019-02-05 Kashiv Pharma, Llc Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
CN103893139B (zh) * 2012-12-28 2018-06-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种阿塞那平组合物及其制备方法
CN103120688A (zh) * 2013-01-11 2013-05-29 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种闪释制剂的药物组合
US9545376B2 (en) 2013-01-23 2017-01-17 Arx, Llc Production of unit dose constructs
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
IN2013MU02206A (ru) * 2013-06-28 2015-06-12 Alembic Pharmaceuticals Ltd
CA3123897C (en) 2013-12-20 2024-02-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2015125152A2 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of asenapine
US10077267B2 (en) 2014-04-04 2018-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TR201509009A1 (en) * 2014-12-11 2017-02-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi THIN FILM STRIP OF ASENAPINE
WO2016198113A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
PL3838274T3 (pl) 2016-01-26 2024-04-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN
CA3016353C (en) 2016-03-25 2021-04-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated fused heterocycle gamma-carbolines and compositions thereof useful in the treatment of nervous system disorders
US10085971B2 (en) 2016-08-22 2018-10-02 Navinta Iii Inc Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
CA3047451A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
CA3047354A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
JP6987868B2 (ja) 2016-12-29 2022-01-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 有機化合物
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
KR102398194B1 (ko) 2017-03-24 2022-05-18 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 조성물 및 방법
CN110799180A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 罗曼治疗系统股份公司 含阿塞那平和硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的经皮治疗系统
MX2020009668A (es) 2018-03-16 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Métodos novedosos.
WO2019183341A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US12329862B2 (en) 2018-06-20 2025-06-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
BR112020026099A2 (pt) 2018-06-20 2021-03-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina
WO2020047241A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
KR20210052472A (ko) 2018-08-31 2021-05-10 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
BR112021003655A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
AU2020311894B2 (en) 2019-07-07 2025-06-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US12414948B2 (en) 2022-05-18 2025-09-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation
EP0578823A1 (en) * 1991-04-08 1994-01-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid preparation containing physiologically active protein substance

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
FR2480283A1 (fr) * 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS5967218A (ja) * 1982-10-07 1984-04-16 Grelan Pharmaceut Co Ltd 軟質な口腔製剤
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA2027243A1 (en) * 1989-10-17 1991-04-18 Everett H. Ellinwood, Jr. Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof
ZA933134B (en) * 1992-05-08 1993-11-30 Akzo Nv Depot preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0578823A1 (en) * 1991-04-08 1994-01-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid preparation containing physiologically active protein substance
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2392004C2 (ru) * 2003-09-22 2010-06-20 Бакстер Интернэшнл Инк. Стерилизация под высоким давлением для заключительной стерилизации фармацевтических препаратов и медицинских изделий
RU2403039C2 (ru) * 2004-10-15 2010-11-10 H.B.Opганон Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов
RU2405786C2 (ru) * 2005-04-07 2010-12-10 Н.В. Органон Кристаллическая форма малеата азенапина

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09509674A (ja) 1997-09-30
FI963398A0 (fi) 1996-08-30
EP0746317A1 (en) 1996-12-11
US5763476A (en) 1998-06-09
ES2118584T3 (es) 1998-09-16
WO1995023600A1 (en) 1995-09-08
AU1947895A (en) 1995-09-18
CZ254196A3 (en) 1997-10-15
FI963398L (fi) 1996-08-30
DE69502939D1 (de) 1998-07-16
HUT76319A (en) 1997-08-28
HU9602383D0 (en) 1996-10-28
PL180465B1 (pl) 2001-02-28
NO2010024I1 (no) 2011-01-03
CN1143320A (zh) 1997-02-19
NO963639D0 (no) 1996-08-30
NO2010024I2 (no) 2012-04-10
DE122010000050I2 (de) 2011-07-21
FI117923B (fi) 2007-04-30
MX9603713A (es) 1997-12-31
NO308772B1 (no) 2000-10-30
CZ284633B6 (cs) 1999-01-13
CA2182981A1 (en) 1995-09-08
FR10C0056I1 (ru) 2011-01-28
NZ282394A (en) 1997-12-19
ATE167057T1 (de) 1998-06-15
BR9506924A (pt) 1997-09-30
DK0746317T3 (da) 1999-03-22
LU91751I2 (fr) 2011-01-04
EP0746317B1 (en) 1998-06-10
JP2006342178A (ja) 2006-12-21
JP4616810B2 (ja) 2011-01-19
NO963639L (no) 1996-10-30
CN1079670C (zh) 2002-02-27
CA2182981C (en) 2006-10-17
DE122010000050I1 (de) 2011-05-05
HU225051B1 (en) 2006-05-29
AU692530B2 (en) 1998-06-11
HK1008417A1 (en) 1999-05-07
BR1100625A (pt) 1999-12-28
FR10C0056I2 (ru) 2011-11-25
DE69502939T2 (de) 1998-10-22
KR100330942B1 (ko) 2002-11-16
JP4099224B2 (ja) 2008-06-11
PL316080A1 (en) 1996-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139051C1 (ru) Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция
HK1008417B (en) Sublingual or buccal pharmaceutical composition
KR100292124B1 (ko) 온단세트론을포함하는경구조성물
US6087362A (en) Apomorphine and sildenafil composition
RU2324482C2 (ru) Комбинация органических соединений
JP4948691B2 (ja) 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放
KR20140104986A (ko) 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
AU2004266731A1 (en) Compositions for delivering 5-HT agonists across the oral mucosa and methods of use thereof
NZ506988A (en) Solid, quick dissolving cetirizine formulations
JP2002539165A (ja) 舌下またはバッカル投与により送出されるシルデナフィルの制御放出
WO2013152641A1 (zh) 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
JP2007529545A (ja) ダウン症候群の治療法
McElnay et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of buffered sublingual captopril in patients with congestive heart failure
MXPA96003713A (en) Sublingual pharmaceutical composition or bu
CA2556450A1 (en) Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
JPH0655672B2 (ja) １−（３′，４′−ジエトキシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ−トからなる医薬組成物
JPH10338634A (ja) 医薬組成物
RU2125878C1 (ru) Анальгетическое средство
WO2024144633A1 (en) Sublingual tablet formulations containing combination of diphenhydramine and methylprednisolone for the treatment of allergic diseases
KR20160105935A (ko) 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
Pravin Formulation and evaluation of oral dispersible tablets of antihypertensive drug atenolol

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070326

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20120326

ND4A Extension of patent duration

Extension date: 20200301

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130917

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20140402