RU2136677C1 - Новые кристаллические формы 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина - Google Patents
Новые кристаллические формы 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2136677C1 RU2136677C1 RU96119978A RU96119978A RU2136677C1 RU 2136677 C1 RU2136677 C1 RU 2136677C1 RU 96119978 A RU96119978 A RU 96119978A RU 96119978 A RU96119978 A RU 96119978A RU 2136677 C1 RU2136677 C1 RU 2136677C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylethylamino
- pyridinyl
- methanesulfonamidoindolyl
- carbonyl
- piperazine
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 2
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical class CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к двум новым кристаллическим формам известного соединения - монометансульфонат-1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина. Новые кристаллические формы обозначены как "S" и "T" формы и идентифицированы рентгеновскими дифракционными спектрами порошков. Новые кристаллические формы являются фармацевтически полезными соединениями при лечении пациентов с положительной ВИЧ-реакцией (ВИЧ - вирус иммунодефицита человека), 2 с.п. ф-лы.
Description
1. Область изобретения.
Область настоящего изобретения включает кристаллические формы известного соединения - соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3- (1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, которая является фармацевтически полезным соединением при лечении пациентов с положительной ВИЧ-реакцией (ВИЧ-вирус иммунодефицита человека).
2. Описание уровня техники.
Специалистам известно, что твердые вещества, включая фармацевтические препараты, часто имеют более одной кристаллической формы, что называется полиморфизмом. В типичных работах по свойствам твердых фармацевтических препаратов приведены многочисленные примеры: Byrn, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academic Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M., Thermomicroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971) и J.Pharm.Sci., 58, 911 (1969). Byrn утверждает, что полиморфные вещества в основном демонстрируют разные физические характеристики, включая растворимость и физическую и химическую устойчивость. Важно отметить, что не существует надежного способа предсказания различимых кристаллических структур данного лекарства или предсказать наличие полиморфного соединения с подходящими физическими свойствами.
Патент США 3565924 раскрывает и заявляет твердое соединение 25-гидроксикокальциферол (25-hydroxycocalciferol = 25-HCC). Даже принимая во внимание этот прототип Патентное Ведомство США выдало Патент США 3833622 на новую кристаллическую форму полугидрата 25-HCC.
Патент США 4521431 раскрывает формы 1 и 2 гидрохлорида ранитидина (ranitidine hydrochloride).
Патент США 4504657 заявляет кристаллический моногидрат 7-[D-a-(пара-гидроксифенил)ацетамидо]-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Международная публикация N WO 91/09849 (Пример 105) раскрывает 1-[5-метан-сульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазин.
В журналах Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993) и Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (Май 1993) раскрыта соль монометансульфонат 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] - пиперазина в кристаллической форме, отличающейся от заявленной здесь.
3. Краткое описание изобретения.
Раскрыта соль монометансульфонат 1-[5-метансульфонамидоиндолил- 2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] - пиперазина, известная как "S" форма, для которой в формуле изобретения приведены рентгеновские диффракционные спектры порошка.
Также раскрыта соль монометансульфонат 1-[5-метансульфонамидолил- 2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, известная как "T" форма, для которой в формуле изобретения приведены рентгеновские диффракционные спектры порошка.
4. Подробное описание изобретения.
Известен 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, смотри Международную публикацию N WO 91/09849 (Пример 105). Известна также соль монометансульфонат 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, смотри журналы Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993) и Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (Май 1993).
Кристаллическую "S" форму (известную так же, как форму VIII) соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина получают, исходя из соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, которая отличается от "S" формы, растворяя ее в растворяющем растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетонитрила, диметилсульфоксида и диметилформамида или их смесей; предпочтительным растворяющим растворителем является метанол. Если исходят из свободного амина, то в качестве совместно действующего растворяющего растворителя можно использовать метиленхлорид, предпочтительно с метанолом, хотя сам по себе метиленхлорид не растворяет исходное вещество в заметной степени. К раствору соли в растворяющем растворителе добавляют достаточное количество кристаллизующего растворителя или смеси таких растворителей, которые выбирают из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, изопропанола, н-пропанола, метил-трет-бутилового эфира, этилацетата, н-пропилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана, толуола или любых изомеров ксилола, гексана или гептана; предпочтительным кристаллизующим растворителем является ацетон. Предпочтительно добавлять очень небольшое количество требуемой кристаллической формы, так как это ускоряет кристаллизацию требуемой "S" формы. После кристаллизации соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазина ее фильтруют и сушат известным специалистам способом.
Когда требуется "S" кристаллическая форма соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, предпочтительно растворять соль монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2- карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина в метаноле до концентрации примерно 1 г соединения на 5 мл метанола. Эту смесь затем концентрируют при нагревании с обратным холодильником при атмосферных условиях примерно до одномолярной концентрации. Во время нагревания с обратным холодильником за небольшой отрезок времени, например, пять или десять минут, добавляют ацетон (примерно 4 мл/г соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил- 2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина). В этот момент желательно и предпочтительно инициировать кристаллизацию небольшим количеством "S" кристаллической формы. Пока происходит кристаллизация смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Смесь можно фильтровать в горячем или холодном виде.
Альтернативной является процедура, когда исходят из свободного основания 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина и получают соль метансульфокислоты одновременно с кристаллизацией (смотри Примеры 2 и 8), что является предпочтительным способом осуществления изобретения в больших масштабах. Для небольшого производства (в лабораторных или стендовых условиях) и нечастых процессов предпочтительными являются способы Примеров 1, 4 и 6.
Если необходимо исходить из свободного основания и ацетонитрила в качестве растворяющего растворителя, то при температуре ниже 40oC получают сольватированную кристаллическую форму. После высушивания из твердого продукта удаляют ацетонитрил, и в результате образуется десольватированная кристаллическая форма. Если исходят из свободного основания и метанола в качестве растворяющего растворителя и используют изопропанол в качестве кристаллизующего растворителя, то образования нежелательных кристаллических форм (как в случае ацетонитрила и при низкой температуре) не происходит, но кристаллы могут аггломерировать, что может затруднять высушивание. Если в качестве кристаллизующего растворителя используют ацетон, проблем, связанных с аггломерацией, не возникает.
Кристаллическую "T" форму (известную так же, как форму XI) соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина получают, исходя из соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина в отличающейся от "T" форме и проводя перекристаллизацию из растворяющего растворителя (как указано выше). Использование кристаллизующего растворителя (указано выше) является произвольным. "T" форму соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)- 2-пиридинил] пиперазина можно получить либо из свободного основания, либо из другой кристаллической соли мезилата (mesylate), как описано выше для кристаллической формы "S". Для получения "T" формы предпочтительно иметь концентрацию примерно 1 г соединения на мл растворяющего растворителя, особенно, когда растворяющим растворителем является метанол. При получении кристаллической "T" формы предпочтительно вносить в реакционную смесь затравку полученного ранее "T" кристалла.
Обе формы ("S" и "T") соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазина применяют таким же образом, как описано для 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина в Международной публикации N WO 91/09849. Более подробно, "S" и "T" формы монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазина полезны при лечении СПИД (AIDS).
Термин ретровирус человека (HRV) обозначает тип I вируса иммунодефицита человека или его штаммы, очевидные для специалистов, которые принадлежат к тому же семейству вирусов и оказывают аналогичные физиологические действия на людей, как и различные ретровирусы человека.
Пациентами, нуждающимися в таком лечении, являются (1) лица, инфицированные одним или более штаммами ретровируса человека, что определяют по присутствию измеримого количества вирусных антител или антигенов в сыворотке, и (2) лица с какой-либо инфекцией, симптоматически определяющей СПИД, такой как: (a) распространенный гистоплазмоз, (b) изопсориаз, (c) бронхиальный и легочный кандидоз, включая пневмоцистную пневмонию, (d) лимфома non-Hodgkin's lymphoma или (e) саркома Капози (Kaposi's sarcoma), и моложе шестидесяти лет; или имеющие абсолютное число CD4 лимфоцитов менее 200/м3 в периферической крови. "S" и "T" формы монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазина можно применять орально. Подходящие дозированные формы включают таблетки, капсулы, суспензии, растворы и эликсиры. Эффективное количество составляет примерно от 0.1 до 500 мг/кг в день. Типичная разовая доза для человека весом 70 кг должна составлять примерно от 10 до 2000 мг, предпочтительно примерно от 100 до 1000 мг в день за один - шесть приемов.
Точная дозировка и частота приема зависят от того, используют ли "S" или "T" форму монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил- 2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, конкретных условий приема, тяжести заболевания, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, другого возможного хорошо известного специалистам медикаментозного лечения пациента, более точно дозировку и частоту приема можно определить, определяя уровень или концентрацию соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазина в крови пациента и/или реакцию пациента на конкретное подвергающееся лечению состояние.
Пациенты с положительной реакцией на HIV (вирус иммунодефицита человека), но без симптомов обычно должны принимать меньшие оральные дозы (примерно от 0.2 до 100 мг/кг в день). ARC-пациенты (ARC = AIDS-related complex = комплекс, родственный СПИД) и СПИД пациенты обычно должны принимать большие оральные дозы (примерно от 1 до 500 мг/кг в день).
"S" и "T" формы соли настоящего изобретения монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазина можно применять вместе с другими противовирусными агентами, такими как AZT.
Точная дозировка и частота приема зависят от конкретных условий приема, тяжести заболевания и состояния, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, другого возможного хорошо известного специалистам медикаментозного лечения пациента; более точно дозировку и частоту приема можно определить, установив уровень или концентрацию CD4 в крови пациента и/или клиническую реакцию пациента.
5. Определения.
Приведенные ниже определения и терминология использованы во всем документе, включая описание и формулу изобретения.
Все температуры приведены в градусах Цельсия.
При использовании пары растворителей указывают их объемные соотношения.
При использовании понятия растворимость твердого вещества в растворителе указывают на соотношение твердого соединения к растворителю в виде отношения веса к объему.
6. Примеры.
Без дополнительных уточнений очевидно, что специалист, используя предыдущее описание, может воплотить на практике настоящее изобретение во всей его полноте. Следующие подробные примеры описывают, как получить различные соединения и/или осуществить различные способы, и являются лишь иллюстративными, не ограничивая ни коим образом предшествующее описание.
ПРИМЕР 1. Получение кристаллической "S" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из другой кристаллической формы.
Соль монометансульфонат 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2- карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (кристаллическая форма XI, 25 г) растворяют в метаноле (125 мл) при нагревании с обратным холодильником. Смесь концентрируют в атмосферных условиях до объема 40 - 45 мл. Продолжая нагревание с обратным холодильником, добавляют теплый ацетон (100 мл) за 5 минут. Смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником и в течение 30 минут наблюдают кристаллизацию. Суспензию перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение полных 60 минут и затем фильтруют. Отжатый осадок промывают ацетоном (100 мл) и сушат, получая указанное в названии соединение, т.пл. 228 - 232oC.
ПРИМЕР 2. Получение кристаллической "S" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из свободного основания.
Готовят суспензию 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (сольват ТГФ, 100 г, 0.18 моля) в метаноле, к которому добавлена метансульфокислота (19.6 г, 0.20 моля). Смесь нагревают до 40oC и добавляют изопропанол (325 мл). Смесь выдерживают при 37 - 42oC и в течение 2 - 3 часов наблюдают кристаллизацию. Суспензию охлаждают за 2 часа до 15oC и фильтруют. Отжатый осадок промывают изопропанолом (100 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (250 мл), затем сушат, получая указанное в названии соединение, т.пл. 221 - 228oC.
ПРИМЕР 3. Получение кристаллической "S" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из свободного основания.
1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3- (1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (сольват ТГФ, 6.58 кг, 12.77 моля) в метаноле (50 л) и метиленхлориде (150 л) фильтруют через 0.6 микронный фильтр, затем промывают метиленхлоридом (50 л). Смесь концентрируют при пониженном давлении и 10oC до объема 10 л, разбавляют ацетонитрилом (160 кг) и концентрируют до 10 л. Затем остаток смешивают с ацетонитрилом (240 л), получая суспензию, смесь нагревают до 63oC и добавляют метансульфокислоту (1.29 кг, 13.4 моля). Затем смесь нагревают до 70 - 75oC и после перемешивания при этой температуре в течение 4.5 часов охлаждают до 32oC. Продукт собирают на фильтре, промывают ацетонитрилом (50 л) и сушат, получая указанное в названии соединение, т.пл. 222 - 229oC.
ПРИМЕР 4. Получение кристаллической "T" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из кристаллической формы VIII.
Соль монометансульфонат 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2- карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (кристаллическая форма VIII, 25.0 г, 0.045 моля) растворяют в метаноле (25 мл) при нагревании с обратным холодильником. Через час нагревания с обратным холодильником наблюдают образование кристаллов. Суспензию фильтруют, не охлаждая, и сушат, получая указанное в названии соединение, т.пл. 213 - 233oC.
ПРИМЕР 5. Получение кристаллической "T" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из свободного основания.
Готовят суспензию 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (сольват ТГФ, 100 г, 0.18 моля) в метаноле (250 мл), к которому добавлена метансульфокислота (19.0 г, 0.21 моля). Смесь нагревают с обратным холодильником до растворения и затем концентрируют при атмосферных условиях до объема 150 мл. В смесь вносят затравку 10 мг полученной ранее кристаллической "T" формы и продолжают нагревание с обратным холодильником до тех пор, пока наблюдается кристаллизация. Суспензию выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов, фильтруют, не охлаждая, и затем сушат, получая указанное в названии соединение.
ПРИМЕР 6. Получение кристаллической "T" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из кристаллической формы VIII.
Соль монометансульфонат 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2- карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (кристаллическая форма VIII, 104.9 г, 0.19 моля) растворяют в метаноле (150 мл) при нагревании с обратным холодильником. Раствор концентрируют при атмосферных условиях до объема 175 мл. Продолжая нагревание с обратным холодильником, добавляют теплый ацетон (100 мл) за 15 минут. В течение 30 минут наблюдают кристаллизацию, во время которой добавляют дополнительное количество ацетона (175 мл) за 70 минут. Суспензию перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение полных 2 часов, охлаждают до 15oC и затем фильтруют. Отжатый осадок промывают ацетоном (200 мл) и сушат, получая указанное в названии соединение, т.пл. 212 - 228oC.
ПРИМЕР 7. Получение кристаллической "T" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из кристаллической формы VIII.
Готовят суспензию соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазина (кристаллическая форма VIII, 25.0 г, 0.045 моля) в смеси метанол/ацетон (1/1, 50 мл) при нагревании с обратным холодильником. В суспензию вносят затравку 10 мг выделенной ранее кристаллической "T" формы. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 - 3 часов суспензию охлаждают до 15oC, фильтруют, промывают ацетоном (50 мл) и сушат, получая указанное в заглавии соединение, т.пл. 213 - 228oC.
ПРИМЕР 8. Получение кристаллической "T" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина из свободного основания.
Готовят суспензию 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (свободное основание, сольват ТГФ, 100.0 г, 0.18 моля) в метаноле (250 мл), к которому добавлена метансульфокислота (17.65 г, 0.18 моля). Смесь нагревают с обратным холодильником до растворения и затем концентрируют при атмосферных условиях до объема примерно 300 мл, во время чего вносят затравку 10-15 мг выделенной ранее кристаллической "T" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина. Продолжают концентрирование при атмосферных условиях до объема 200 мл. Продолжая нагревание с обратным холодильником, добавляют ацетон (175 мл) за 10 минут. В смесь снова вносят затравку 10 - 15 мг выделенной ранее кристаллической "T" формы соли монометансульфоната 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазина и выдерживают при нагревании с обратным холодильником. В течение 30 минут наблюдают кристаллизацию и выдерживают суспензию при нагревании с обратным холодильником еще в течение 30 минут. В это время снова начинают перегонку при атмосферных условиях и добавляют ацетон, поддерживая постоянный объем. Когда добавлено 250 мл ацетона, перегонку заканчивают и смесь охлаждают до 15oC. После перемешивания суспензии в течение примерно двух часов ее фильтруют и отжатый осадок промывают ацетоном. Продукт сушат, получая 88.96 г указанного в названии соединения, т.пл. 214 - 227oC.
СХЕМА А
1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин имеет следующую структурную формулу
л
1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4- [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин имеет следующую структурную формулу
Claims (2)
1. Монометансульфонат-1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, известный как "S" форма и имеющий следующий порошковый рентгеновский дифракционный спектор, приведенный в табл. 1, где угол два -тета измеряют в градусах, расстояние d измеряют в ангстремах и относительную интенсивность каждого пика - в процентах относительно наиболее интенсивного пика при 22.25 градусах.
2. Монометансульфонат-1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, известный как "Т" форма и имеющий следующий порошковый рентгеновский дифракционный спектр, приведенный в табл. 2, где угол два -тета измеряют в градусах, расстояние d измеряют в ангстремах и относительную интенсивность каждого пика - в процентах относительно наиболее интенсивного пика при 18.40 градусах.
Приоритет по пунктам:
15.04.94 по пп.1 и 2;
23.09.94 по пп.1 и 2.
15.04.94 по пп.1 и 2;
23.09.94 по пп.1 и 2.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22786094A | 1994-04-15 | 1994-04-15 | |
| US31178094A | 1994-09-23 | 1994-09-23 | |
| US08/227,860 | 1994-09-23 | ||
| US08/311,780 | 1994-09-23 | ||
| PCT/US1995/002166 WO1995028398A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96119978A RU96119978A (ru) | 1998-12-27 |
| RU2136677C1 true RU2136677C1 (ru) | 1999-09-10 |
Family
ID=26921831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96119978A RU2136677C1 (ru) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Новые кристаллические формы 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6452007B1 (ru) |
| EP (1) | EP0755393B1 (ru) |
| JP (1) | JP3817261B2 (ru) |
| KR (1) | KR100364941B1 (ru) |
| CN (1) | CN1147253A (ru) |
| AT (1) | ATE207481T1 (ru) |
| AU (1) | AU693939B2 (ru) |
| CA (1) | CA2184598C (ru) |
| CZ (1) | CZ287164B6 (ru) |
| DE (1) | DE69523447T2 (ru) |
| DK (1) | DK0755393T3 (ru) |
| ES (1) | ES2164147T3 (ru) |
| FI (1) | FI111364B (ru) |
| HU (1) | HU226827B1 (ru) |
| IL (1) | IL113162A (ru) |
| LV (1) | LV12957B (ru) |
| MX (1) | MX9604831A (ru) |
| MY (1) | MY116830A (ru) |
| NO (1) | NO310024B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ282211A (ru) |
| PL (1) | PL180776B1 (ru) |
| PT (1) | PT755393E (ru) |
| RU (1) | RU2136677C1 (ru) |
| SK (1) | SK282424B6 (ru) |
| TW (1) | TW393478B (ru) |
| WO (1) | WO1995028398A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2340343C2 (ru) * | 2002-08-23 | 2008-12-10 | Астразенека Аб | Терапевтическое применение |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999063970A1 (en) | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
| US6872811B1 (en) | 1998-09-30 | 2005-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | HRPCa9 and HRPCa10 nucleic acids and polypeptides |
| DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565924A (en) | 1968-07-01 | 1971-02-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholfcalciferol |
| US3833622A (en) | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ES2093090T3 (es) * | 1989-12-28 | 1996-12-16 | Upjohn Co | Compuestos sustituidos diaromaticos anti-sida. |
| US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
| US5599930A (en) * | 1991-07-03 | 1997-02-04 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals |
-
1995
- 1995-03-01 AT AT95911842T patent/ATE207481T1/de active
- 1995-03-01 CZ CZ19962942A patent/CZ287164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 NZ NZ282211A patent/NZ282211A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 WO PCT/US1995/002166 patent/WO1995028398A1/en not_active Ceased
- 1995-03-01 DE DE69523447T patent/DE69523447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 SK SK1229-96A patent/SK282424B6/sk unknown
- 1995-03-01 JP JP52695295A patent/JP3817261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 KR KR1019960705760A patent/KR100364941B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 HU HU9602857A patent/HU226827B1/hu unknown
- 1995-03-01 EP EP95911842A patent/EP0755393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 RU RU96119978A patent/RU2136677C1/ru active
- 1995-03-01 AU AU35136/95A patent/AU693939B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 DK DK95911842T patent/DK0755393T3/da active
- 1995-03-01 CN CN95192523A patent/CN1147253A/zh active Pending
- 1995-03-01 MX MX9604831A patent/MX9604831A/es unknown
- 1995-03-01 CA CA002184598A patent/CA2184598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 PL PL95316688A patent/PL180776B1/pl unknown
- 1995-03-01 PT PT95911842T patent/PT755393E/pt unknown
- 1995-03-01 US US08/732,254 patent/US6452007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 ES ES95911842T patent/ES2164147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 TW TW084102592A patent/TW393478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MY MYPI95000766A patent/MY116830A/en unknown
- 1995-03-28 IL IL11316295A patent/IL113162A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964114A patent/FI111364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NO NO964386A patent/NO310024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-24 LV LVP-02-186A patent/LV12957B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Обзорная информация. Медицина и здравоохранение. Серия: Эпидемиология, вирусология и инфекционные заболевания. Синдром приобретенного иммунодефицита: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. - М.: ВНИИМИ, 1988, выпуск 4, с. 45 - 49. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2340343C2 (ru) * | 2002-08-23 | 2008-12-10 | Астразенека Аб | Терапевтическое применение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA018152B1 (ru) | Кристаллическая форма дигидрохлорида метил ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата | |
| US20080261959A1 (en) | Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine | |
| RU2136677C1 (ru) | Новые кристаллические формы 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина | |
| JP3199736B2 (ja) | アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造及び使用 | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| JP5847567B2 (ja) | 活性医薬成分の結晶形態 | |
| US9593116B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US9598413B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CN108586482A (zh) | 一种含三氮唑环的二芳基嘧啶类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US7381729B2 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7H-pyrrolo [2,3D] pyrimidine hydrogen mesylate, its polymorphic forms, and methods for making same | |
| KR20050059132A (ko) | 신규 결정 | |
| AU1580492A (en) | Reissert compounds as anti-hiv agents | |
| US20230064976A1 (en) | Amorphous form or crystalline form of 2-indolinolinololylspironone compounds or their salts, solvent complexes | |
| WO2024056079A1 (zh) | 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途 | |
| TW200944203A (en) | Crystalline form of an antimalarial compound |