PL180776B1

PL180776B1 - Sole monometanosulfoniany 1-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo] piperazyny

Info

Publication number: PL180776B1
Application number: PL95316688A
Authority: PL
Inventors: Jeffrey L. Havens; Donald P. Smith; Michael S. Bergren; Mark A. Lyster
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1994-04-15
Filing date: 1995-03-01
Publication date: 2001-04-30
Also published as: HU226827B1; ATE207481T1; SK122996A3; HU9602857D0; MX9604831A; FI964114L; DK0755393T3; HUT76467A; IL113162A; CZ287164B6; DE69523447D1; IL113162A0; NZ282211A; ES2164147T3; AU3513695A; NO964386D0; KR100364941B1; FI964114A0; PL316688A1; CA2184598C

Abstract

1 . Sól monometanosulfoman 1-[5-metanosulfonamidoindolilo-2- karbonylo]-4- [3- (1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w formie znanej jako forma VIII lub forma „S” o nastepujacej charaktery- styce rentgenograficznej wykonanej metoda dyfrakcji preparatów pro- szkowych: gdzie kat Dwa-Teta wy razony jest w stopniach, odleglosc d mie- rzona jest w angstremach, a wzgledna intensywnosc oznacza procen- towa intensywnosc kazdego piku wzgledem najsilniejszego piku wystepujacego dla kata 22.25° WZÓR ( 5 4 ) Sole monometanosulfoniany 1-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo] piperazyny PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są formy krystaliczne znanego związku monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny, który jest przydatnym środkiem farmaceutycznym w leczeniu osobników wykazujących pozytywny test na HIV.

Opis stanu techniki

Znawcom dziedziny wiadomo, że związki stałe, w tym również środki farmaceutyczne, występują często w więcej niż w jednej formie krystalicznej; zjawisko takie nosi nazwę polimorfizmu. W standardowych opracowaniach dotyczących właściwości środków framaceutycznych w stanie stałym podano szereg takich przykładów, Bym S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academic Press (1982); Kuhnert-Brandstatter M„ Thermomicroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971), J. Pharm. Sci 58, 911 (1969). Bym stwierdza, że generalnie formy polimorficzne posiadają różną charakterystykę fizyczną, w tym również różnią się rozpuszczalnością! trwałością fizyczną oraz chemiczną. Ważnym jest stwierdzenie, że nie sposób przewidzieć obserwowanych krystalicznych struktur leków ani wystąpienia form polimorficznych o pożądanych własnościach fizycznych.

W patencie US Patent 3,565,924 ujawniono oraz zastrzeżono 25-hydroksykokalciferol (25-HCC) będący związkiem stałym. Mimo takiego stanu techniki Urząd Patentowy Stanów Zjednoczonych dopuścił do opatentowania w US Patent 3,833,622 odnośnie nowej krystalicznej formy półwodzianu 25-HCC.

W patencie US Patent 4,521,431 ujawniono formy 1 i 2 chlorowodorku ranitydyny.

W patencie US Patent 4,504,657 zastrzeżono „krystaliczny jednowodzian kwasu 7-[D-(a-p-hydroksyfenylo)acetamido]-3-metylo-3-cefem-4-karboksylowego”.

W dokumencie International Publication Nr WO 91/09849 (Przykład 105) ujawniono l-[5-metanosulfoniamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazynę.

W Journal of Medicinal Chemistry 36,1505(1993) i Antimicrobial Agents & Chemotheraphy, 1127-31 (Maj 1993) ujawniono sól monometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindoIilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w formie krystalicznej I lub „E”.

Streszczenie wynalazku

Ujawniono sól monometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w formie znanej jako forma „S” o podanej w zastrzeżenaich charakterystyce rentgenograficznej wykonanej metodą dyfrakcji preparatów proszkowych.

Ujawniono również sól monometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w formie znanej jako forma „T” o podanej w zastrzeżeniach charakterystyce rentgenograficznej wykonanej metodą dyfrakcji preparatów proszkowych.

Szczegółowy opis wynalazku

Związek l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pi rydynylo]piperazyna znanyjest z dokumentu International Publication Nr WO 91/09849 (Przykład 105). Sólmonometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny jest również znana, patrz Journal of Medicinal Chemistry 36,1505(1993) i Antimicrobial Agents & Chemotheraphy, 1127-31 (Maj 1993).

Formę krystaliczną VIII lub „S” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny otrzymuje się rozpuszczając inną niż „S” formę soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w rozpuszczalniku „rozpuszczającym” wybranym z grupy obejmującej metanol, etanol, acetonitryl, dimetylosulfotlenek i dimetyloformamid lub w ich mieszaninie; przy czym preferowanym rozpuszczalnikiem „rozpuszczającym” jest metanol. W przypadku gdy związkiem wyjściowym jest wolna amina

180 776 można jako dodatkowego rozpuszczalnika użyć chlorku metylenu najlepiej razem z metanolem; sam chlorek metylenu nie będzie zbyt dobrze rozpuszczał wyjściowego materiału. Do roztworu soli w rozpuszczalniku „rozpuszczającym” dodaje się dostatecznąilość rozpuszczalnika „krystalizującego”, lub ich mieszaninę, wybranego z grupy obejmującej aceton, acetonitryl, izopropanol, n-propanol, eter metylowo-t-butylowy, toluen, octan etylu, octan n-propylu, octan izopropylu, tetrahydrofuran, toluen lub dowolny izomer ksylenu, heksan lub heptan; preferowanym rozpuszczalnikiem „krystalizującym” jest aceton. Korzystne jest dodanie bardzo małej ilości żądanej formy krystalicznej aby przyspieszyć krystalizację oczekiwanej formy „S”. Po wykrystalizowaniu sól mono-metanosulfonianową l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny odsącza się i suszy sposobem znanym znawcom w tej dziedzinie techniki.

Chcąc otrzymać krystaliczną formę VIII lub „S” soli monometanosulfonianu monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino) -2pirydynylo]piperazyny korzystne jest rozpuszczenie soli l-[5-metanosulfonami- doindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metylo-etyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w metanolu do uzyskania stężenia około 1 g związku ml metanolu. Tak otrzymaną mieszaninę zatęża się następnie pod ciśnieniem atmosferycznym ogrzewając do wrzenia aż do uzyskania stężenia około jednomolowego. Utrzymując mieszaninę we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną dodaje się w ciągu krótkiego czasu, na przykład przez pięć lub dziesięć minut, aceton (około 4 ml/g soli monometanosulfonianu 1 -[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo] piperazyny. W tym momencie pożądane jest i korzystne zaszczepienie krystalizacji małą ilością krystalicznej formy VIII lub „S”. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do wykrystalizowania produktu. Mieszaninę sączy się na gorąco łub oziębia.

Alternatywna procedura polega na wyjściu z wolnej zasady l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny i wytwarzanie soli z kwasem metanosulfonowym w czasie przeprowadzania krystalizacji patrz przykłady 2 i 8; zaleca się stosowanie tej metody przy realizacji wynalazku w dużej skali. Dla skali laboratoryjnej lub nieco większej, przy nieczęstym przeprowadzaniu eksperymentu preferuje się stosowanie sposobów przedstawionych w przykładach 1, 4 i 6.

Jeśli pożądane jest wyjście z wolnej zasady i acetoni trylu jako rozpuszczalnika „rozpuszczającego”, w temperaturach poniżej 40°C, wówczas powstaje sołwatowana forma krystaliczna. Podczas suszenia acetonitryl zostaje usunięty ze stałego produktu i tworzy się forma krystaliczna pozbawiona rozpuszczalnika. Wychodząc z wolnej zasady i metanolu jako rozpuszczalnika „rozpuszczającego” i używając izopropanol jako rozpuszczalnik „krystalizujący” nie powstajążadne niepożądane formy krystaliczne jak w przypadku stosowania acetonitrylu w niskich temperaturach lecz tworzące się kryształy ulegają aglomeracji utrudniając suszenie. Przy zastosowaniu acetonu jako rozpuszczalnika „krystalizującego” problem aglomeracji nie występuje.

Formę krystaliczną XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny otrzymuje się wychodząc z innej niż XI lub „T” formy soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-( 1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny i krystalizując ją z rozpuszczalnika „rozpuszczającego” (określonego powyżej). Ewentualnie można zastosować rozpuszczalnik „krystalizujący” (określony powyżej). Formę XI lub „T” soli monometanosulfonianu 1 -[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-( 1 -metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny można również otrzymać z wolnej zasady lub z innej krystalicznej formy soli mesylanu tak jak to opisano powyżej dla formy krystalicznej VIII lub „S”. Dla otrzymania formy XI lub „T” korzystne jest zastosowanie stężenia około 1 g związku/ml rozpuszczalnika „rozpuszczającego”, zwłaszcza jeśli jest nim metanol. Otrzymując formę krystaliczną XI lub „T” korzystne jest zaszczepienie mieszaniny reakcyjnej uprzednio otrzymanymi kryształami formy XI lub „T”.

Mesylan delawardyny jest obecnie znany z tego, że tworzy czternaście (14) różnych faz stałych, patrz J. Pharm.. Sci., 85(8), 834-841 (1996) na str. 835, kolumna 2, tabela 1. Gdy dany związek posiada więcej niż jednąpostać krystaliczną to każda postać (forma) krystaliczna posia

180 776 da różne właściwości fizyczne. Bezwodne postacie krystaliczne są ważne z punktu widzenia rozwoju produktów farmaceutycznych.

Formy krystaliczne I („E”), II, VIII („S”) i XI („T”) porównano pod względem poboru wody, dokonując pomiarów grawimetrycznie przy wykorzystaniu znanej metody opisanej w literaturze, patrz Int. J. Pharm., 103, 103-114 (1994). Wyniki pokazują pobór wody przez mesylan delawardyny postać I („E”) i postać II jak wykazano na izotermie sorpcji wilgoci pokazanej na figurze 1 rysunku. Wyniki eksperymentalne pokazane na fig. 1 zaczynają się od około 0% względnej wilgotności (RH). Wilgotność względna wzrastała przyrostowo i mierzono pobór wody w równowadze tak aby uzyskać punkty danych pokazane na omawianej figurze rysunku. Pik zawartości wody 11-12% wagowych otrzymano przy wilgotności względnej 80-85%. Przy wilgotności względnej dla powyższego piku sorbcji, próbki traciły wodę jako że rekrystalizowały do hydratu. Chociaż formy I (”E”) i II sąbezwodne, to sąhigroskopijne, jak to wykazano przez pobór wody w nadmiarze 2% powyżej 50% RH. Są one również fizyczne nietrwałe, jak wykazała rekrystalizacja tych form krystalicznych przy umiarkowanie wysokich wilgotnościach względnych. Obie z tych właściwości czynią postacie krystaliczne I („E”) i II trudnymi do zastosowania w stałych formulacjach farmaceutycznych. W przeciwieństwie sorpcja wilgoci dla formy XI („T”) jest minimalna, jak to wykazano na figurze 2 rysunku.

Podobne wyniki otrzymano również dla formy VHI („S”). Formy VIII („S”) i XI („T”) są niehigroskopijne i fizycznie trwałe w szerokim zakresie wilgotności względnych. Te cechy czynią ją wyjątkowo nadające się dla stałych formułacji farmaceutycznych. Rozróżnienie pomiędzy izotermami sorpcji wilgoci jest uwypuklone, gdy są one narysowane w tej samej skali, jak to pokazano na figurze 3 rysunku. Jest to najbardziej zaskakujące i niespodziewane, że mesylan delawardyny w formie VIII („S”) i formie XI („T”) nie absorbują wcale wilgoci w okolicach stosunku, przy którym mesylan delawardyny w postaci I („E”) absorbuje wilgoć.

Obie formy VIII lub „S” i forma XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny stosuje się w ten sam sposób jak to opisano dla l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo] -4[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w publikacji międzynarodowej Nr WO 91/09849. Dokładniej, formy VIII lub „S” i XI lub „T” soli monometanosul-fonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny przydatne są w leczeniu AIDS.

Termin ludzki retrowirus (HRV) oznacza ludzki wirus braku odporności immunologicznej typu I lub jego szczepy oczywiste dla znawców dziedziny należące do jednej rodziny wirusów wywołujących zbliżone efekty fizjologiczne u ludzi jak różne ludzkie retrowirusy.

Pacjentami poddawanymi leczeniu są osobnicy poniżej sześćdziesiątego roku życia: (1) zakażeni jednym lub więcej niż jednym rodzajem szczepu ludzkiego retrowirusa co określa się poprzez obecność w surowicy krwi mierzalnej ilości wirusowych przeciwciał lub antygenów, i (2) wykazujący objawowy AIDS przejawiający się takimi infekcjami jak (a) rozsiana histoplazmoza, (b) izołuszczyca, (c) grzybice oskrzelowo-płucne, (d) chłoniak typu non-Hodgkins, oraz (e) mięsak Kaposiego; oraz osobnicy posiadający absolutną liczbę limfocytów CD4 mniejsząniż 200/m³ we kiwi obwodowej. Formy VIII lub „S” i XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny podaje się doustnie. Odpowiednimi postaciami do podawania są tabletki, kapsułki, zawiesiny, roztwory i eliksiry. Efektywna ilość zawiera się w przedziale od około 0,1 do 500 mg/kg/dzień. Typową dawką dla człowieka o wadze 70 kg jest dawka od około 10 mg do około 2000 mg, preferowana od około 100 mg do około 1000 mg podawana sześć razy dziennie.

Dokładna dawka i częstość podawania zależy od tego czy stosuje się formę VIII lub „S” czy XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4- [3(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny, od konkretnej sytuacji wymagającej leczenia, stanu zaawansowania (ostrości) choroby, wieku, wagi, ogólnej kondycji konkretnego pacjenta, innych branych przez niego leków jak jest to dobrze znane znawcom dziedziny; dawkę te można dokładniej określić mierząc poziom krwi lub stężenie soli monometanosulfonianu l-[5-metanosu

180 776 lfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyIoetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny we krwi pacjenta i/lub obserwując odpowiedź pacjenta na konkretnie stosowany sposób leczenia.

Pacjentów wykazujących pozytywny test na HIV lecz asymptomatycznie, leczy się niższymi dawkami doustnymi (około 0,2 do około 100 mg/kg/dzień). Pacjentów z AIDS i ARC (AIDS-related complex - zespół objawów AIDS bez obniżenia odporności) leczy się typowo większymi dawkami doustnymi (około 1 do około 500 mg/kg/dzień).

Formy VIII lub „S” i XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami przeciwwirusowymi takimi jak AZT.

Dokładna dawka i częstość podawania zależy od konkretnej sytuacji wymagającej leczenia, stanu zaawansowania (ostrości) choroby, wieku, wagi, ogólnej kondycji konkretnego pacjenta, innych branych przez niego leków jak jest to dobrze wiadome znawcom dziedziny; dawkę tę można dokładnie określić mierząc poziom krwi lub stężenie CD4 we krwi pacjenta i/lub odpowiedź pacjenta na leczenie.

Definicje

Poniższe definicje i objaśnienia dotyczą terminów stosowanych w całym dokumencie zarówno w opisie jak i w zastrzeżeniach.

Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.

Przy stosowaniu par rozpuszczalników ich stosunek wyrażono w objętościach na objętość (obj./obj.).

Rozpuszczalność związku stałego w rozpuszczalniku podano jako stosunek masy związku stałego do objętości rozpuszczalnika (masa/obj.).

Postać (forma) krystaliczna I dotyczy i jest taka sama jak forma „E”.

Postać (forma) krystaliczna VIII dotyczy i jest taka sama jak forma „S”.

Postać (forma) krystaliczna XI dotyczy i jest taka sama jak forma „T”.

Przykłady

Należy sądzić, że znawcy dziedziny techniki, bez dalszego opracowania, będąw stanie wykorzystywać niniejszy wynalazek w jego najszerszym zakresie. Poniższe szczegółowe przykłady opisują sposób otrzymywania różnych związków i/lub przeprowadzenia różnych procesów według wynalazku i podane są jedynie jako ilustracja; w żaden sposób nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia niniejszego ujawnienia. Znawcy dziedziny łatwo rozpoznają właściwe warianty w procedurach zarówno odnośnie użytych reagentów jak i warunków reakcji oraz stosowanych technik.

Przykład 1. Forma krystaliczna VIII lub „S” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Otrzymywanie z innej formy krystalicznej.

Sól monometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny (forma krystaliczna XI, 25 g) rozpuszczono w metanolu (125 ml) ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 40-45 ml, po czym utrzymując mieszaninę we wrzeniu dodano w ciągu 5 minut ciepły aceton (100 ml). Mieszaninę utrzymywano nadal we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną i po 30 minutach zaobserwowano powstanie kryształów. Powstającąpapkę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w sumie w ciągu 60 minut, po czym przesączono. Odsączone „ciasto” filtracyjne przemyto acetonem (100 ml) i wysuszono otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 228-232°.

Przykład 2. Forma krystaliczna VIII lub „S” soli monometanosulfonianu

-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo] -4- [3 -(1 -metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Otrzymywanie z wolnej zasady.

180 776

- [5 -Metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo] -4-(3-(1 -metyloetyloamino)-2-piry dynylo]piperazynę (solwat z THF, 100 g, 0,18 mola) zawieszono w metanolu, do którego dodano kwas metanosulfonowy (19,6 g, 0,20 mola). Mieszaninę ogrzano do 40° po czym izopropanol (325 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 37-42°; w ciągu 2-3 godzin zaobserwowano powstawanie kryształów. Zawiesinę oziębiono w ciągu 2 godzin do 15° i przesączono. Odsączone „ciasto” filtracyjne przemyto izopropanolem (100 ml) i eterem metylowo-t-butylowym (250 ml), a następnie wysuszono otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 221-228°.

Przykład 3. Forma krystaliczna VIII lub „S” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Otrzymywanie z wolnej zasady.

l-[5-Metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazynę (solwat z THF, 6,58 g, 12,77 mola) w metanolu (50 1) i chlorku metylenu (150 1) przesączono przez filtr o średnicy 0,6 mikrona i przemyto chlorkiem metylenu (501). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 10° do objętości 101, rozcieńczono acetonitrylem (160 kg) i ponownie zatężono do obj ętości 101. Pozostałość zawieszono w acetonitrylu (240 1), mieszaninę ogrzano do temperatury 63° a następnie dodano kwas metanosulfonowy (1,29 kg, 13,4 moli). Mieszaninę ogrzewano dalej do temperatury 70-75° i po 4,5 godzinnym mieszaniu w tej temperaturze oziębiono do 32°. Produkt odsączono, przemyto acetonitrylem (50 1) i wysuszono otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 222-229°.

Przykład 4. Forma krystaliczna XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Otrzymywanie z formy krystalicznej VIII lub S.

Sól monometanosulfonian 1 -[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-( 1 -metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny (forma krystaliczna VIII lub A, 25 g, 0,045 mola) rozpuszczono w metanolu (25 ml) ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po jednogodzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną zaobserwowano powstanie kryształów. Zawiesinę bez ochłodzenia, przesączono i otrzymany osad wysuszono otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 213-233°.

Przykład 5. Forma krystaliczna XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Otrzymywanie z wolnej zasady.

l-[5-Metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazynę (solwat z THF, 100 g, 0,18 mola) zawieszono w metanolu (250 ml), do którego dodano kwas metanosulfonowy (19,0 g, 0,21 mola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąaż do rozpuszczenia, a następnie zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 150 ml. Mieszaninę zaszczepiono dodając 10 mg uprzednio wyizolowanej krystalicznej formy XI lub „T” i ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez 16 godzin; produkt odsączono bez oziębienia i wysuszono otrzymując tytułowy związek.

Przykład 6. Forma krystaliczna XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Otrzymywanie z formy krystalicznej VIII („S”).

Sól monometanosulfonian 1 -[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-( 1 -metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny (forma krystaliczna VIII lub „S”, 104,9 g, 0,19 mola) rozpuszczono w metanolu (150 ml) ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 175 ml. Utrzymując mieszaninę we wrzeniu pod chłodnicązwrotnądodano w ciągu 15 minut ciepły aceton (100 ml). Po 30 minutach zaobserwowano powstawanie kryształów po czym, w ciągu 70 minut, dodano dodatkową ilość acetonu (175 ml). Zawiesinę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w sumie przez 2

180 776 godziny, po czym oziębiono do temperatury 15° i przesączono. Odsączone „ciasto” filtracyjne przemyto acetonem (200 ml) i wysuszono otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 212-228°.

Przykład 7. Forma krystaliczna XI lub „T” soli monometanosulfonia nu 1[5-metanosufonamidoindolilo-2-karbonylo]-4- [3 -(1 -metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Otrzymywanie z formy krystalicz-nej VIII („S”).

Sól monometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny (forma krystaliczna VIII, 25 g, 0,045 mola) zawieszono ogrzewaj ąc do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie metanolu i acetonu (1/1,50 ml). Zawiesinę (papkę) zaszczepiono dodając 10 mg uprzednio wyizolowanej krystalicznej formy XI lub „T”. Po 2-3 godzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną zawiesinę oziębiono do temperatury 15°, odsączono i przemyto acetonem (50 ml); po wysuszeniu otrzymano tytułowy związek, temp. topn. 213-228°.

Przykład 8. Forma krystaliczna XI lub „T” soli monometanosulfonianu

-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo] -4-(3-( 1 -metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny.

l-[5-Metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazynę (wolna zasada, (solwat z THF, 100 g, 0,18 mola) zawieszono w metanolu (250 ml), do którego dodano kwas metanosulfonowy (17,65 g, 0,18 mola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do rozpuszczenia, a następnie zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości około 300 ml wówczas zaszczepiono 10-15 mg uprzednio wyizolowanej krystalicznej formy XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Zatężanie pod ciśnieniem atmosferycznym kontynuowano do objętości 200 ml. Utrzymując mieszaninę we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną dodano w ciągu 10 minut, aceton (175 ml). Mieszaninę ponownie zaszczepiono 10-15 mg uprzednio wyizolowanej krystalicznej formy XI lub „T” soli monometanosulfonianu l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2pirydynylo]piperazyny i nadal utrzymywano we wrzeniu. Po 30 minutach zaobserwowano tworzenie się kryształów i zawiesinę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez dalszych 30 minut. Po tym czasie rozpoczęto ponownie destylację pod ciśnieniem atmosferycznym dodając aceton z taką szybkością aby utrzymać stałą objętość. Po dodaniu 250 ml acetonu destylację przerwano i mieszaninę oziębiono do temperatury 15°. Po dwugodzinnym mieszaniu zawiesinę (papkę) odsączono i „ciasto” filtracyjne przemyto acetonem. Po wysuszeniu otrzymano 88,96 g tytułowego związku; temp. topn. 214-227°.

Schemat A

Budowę 1 -[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-( 1 -metyloetyloamino) -2-pirydynylo]piperazyny przedstawia wzór przedstawiony na rysunku.

180 776

WZÓR

Figura 1

180 776

1.0%

0.9%

0.8%

0.7%

0.6% s o s

0£% —Δ— Postać XI

0.4%

0.3%

0.2%

0.1%

0.0%

Postać VIII

0% 20% 40% 60% 80% 100% wilgotność względna

Figura 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sól monometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4- [3- (1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w formie znanej jako forma VIII lub forma „S” o następującej charakterystyce rentgenograficznej wykonanej metodą dyfrakcji preparatów proszkowych:

Kąt Dwa-Teta (°) Odległość d(A) Względna intensywność (%) Kąt Dwa-Teta (°) Odległość d(A) Względna intensywność (%) 27.10 3.288 20.1 18.25 4.857 28.9 24.55 3.623 28.0 17.40 5.093 15.4 23.40 3.799 28.6 17.10 5.181 52.5 23.10 3.847 36.8 14.55 6.083 22.4 22.25 3.992 100.0 13.55 6.530 30.3 21.55 4.120 64.9 13.05 6.779 14.8 20.75 4.277 34.3 6.40 13.799 56.2 19.30 4.595 69.1

gdzie kąt Dwa-Teta wyrażony jest w stopniach, odległość d mierzona jest w angstremach, a względna intensywność oznacza procentową intensywność każdego piku względem najsilniejszego piku występującego dla kąta 22.25°

2. Sól monometanosulfonian l-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(l-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny w formie znanej jako forma XI lub forma „T” o następującej charakterystyce rentgenograficznej wykonanej metodą dyfrakcji preparatów proszkowych:

Kąt Dwa-Teta (°) Odległość d(A) Względna intensywność (%) Kąt Dwa-Teta (°) Odległość d(A) Względna intensywność (%) 28.80 3.097 19.9 20.40 4.350 82.7 27.90 3.195 18.5 18.75 4.729 60.6 27.10 3.288 28.3 18.40 4.118 100.0 25.00 3.559 21.5 13.35 6.627 46.4 23.10 3.847 64.6 12.35 7.161 26.6 22.75 3.906 22.6 9,70 9.111 23.8 21.95 4.046 39.6 6,65 13.281 59.5

gdzie kąt Dwa-Teta wyrażony jest w stopniach, odległość d mierzona jest w angstremach, a względna intensywność oznacza procentową intensywność każdego piku względem najsilniejszego piku występującego dla kąta 18.40°.

180 776

PODSTAWY WYNALAZKU

Przedmiot wynalazku