RU2131427C1 - Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2131427C1 RU2131427C1 RU94040382A RU94040382A RU2131427C1 RU 2131427 C1 RU2131427 C1 RU 2131427C1 RU 94040382 A RU94040382 A RU 94040382A RU 94040382 A RU94040382 A RU 94040382A RU 2131427 C1 RU2131427 C1 RU 2131427C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- methyl
- resulting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- -1 alkenylfuryl Chemical group 0.000 claims abstract description 101
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 137
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- PXRXGHUTKHXUGF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1C PXRXGHUTKHXUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- VITFJKNVGRZRKB-UHFFFAOYSA-N acetyl isothiocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=S VITFJKNVGRZRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZCJLOOJRNPHKAV-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(furan-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CO1 ZCJLOOJRNPHKAV-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GMLCQPJLSFPJMX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1C1=CC=CC=C1 GMLCQPJLSFPJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CS1 ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002758 Anticipatory anxiety Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VRXGHDQADWEWOU-VUOSCMKMSA-N C(CCC)C1CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 Chemical compound C(CCC)C1CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 VRXGHDQADWEWOU-VUOSCMKMSA-N 0.000 description 1
- HJYSIUHCQPSHNQ-UHFFFAOYSA-N CNC(C(c1c2cccc1)=O)C2=O Chemical compound CNC(C(c1c2cccc1)=O)C2=O HJYSIUHCQPSHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VVXPTPQAHRALFQ-UHFFFAOYSA-N n-(methylcarbamothioyl)acetamide Chemical compound CNC(=S)NC(C)=O VVXPTPQAHRALFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
- C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Производные эрголина общей формулы 1, где R1-C1-4алкил; A-OH. NH2, 
CONHR4, NHCOOR4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4, CONHR4 или остаток формулы (а-в); R2 - водород, бром, -S-C1-4алкил; 
или водород, n= 0,1 или 2, m=1 или 2; R4 - водород, C1-7алкил; C3-7циклоалкил, адамантил, C1-5алкилфенил, C2алкенил-фенил, фенил, замещенный CF3 или одной или двумя алкоксигруппами, нафтил, бензотиофен, алкенилфурил, 5-6 членное гетероциклическое кольцо, с 1-2 гетероатомами, выбираемыми из N, S, возможно замещенное алкилом, фенилом или галогеном, X-O или S, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для регуляции состояний, которые можно отнести за счет серотонинэргических дисфункций. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным трет.-бутилэрголина, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и к использованию их в качестве фармацевтических препаратов.
Настоящее изобретение предлагает новую группу производных эрголина, которые, как обнаружено, обладают биологической активностью, представляющей особый интерес.
Раскрытые соединения обладают селективным и высоким сродством к 5-HTIA-рецепторам и весьма отличаются от большинства других производных эрголина в том, что они показывают незначительное сродство к α1-, α2, D1-, D2- рецепторам.
Упомянутые соединения могут быть использованы для лечения различных расстройств, связанных с серотонинэргическими дисфункциями, такими как нарушение терморегуляции, нарушение функции памяти, расстройства сна, нарушение регуляции насыщения (т.е., потребления пищи и напитков), привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, регуляции синдрома отмены лекарственного препарата, гипертензия, гиперемезис, депрессия, страх и психоз, ишемический инсульт.
Конкретнее, настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I)
в которой A представляет собой OH, NH2, COOR'3, OCONHR4, CONHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4,
R1 представляет собой водород или линейный или разветвленный C1-4-алкил; R2 представляет собой водород, хлор, бром или S-C1-4-алкильную группу; R3 и R'3, независимо, представляют собой C1-5-алкил или водород, n равен 0, 1 или 2, m равен 1 или 2; R4 представляет собой водород, C1-7-алкил, C3-7-циклоалкил, адамантидил (трицикло-3.3.1.1.3.7)декан-1-ил, C1-5-алкилфенил, C2-алкилфенил; фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди C1-4-алкила, C1-3-алкоксигруппы, метилендиоксигруппы, цианогруппы, трифторметила, гидроксигруппы, нитрогруппы и ацетила; необязательно замещенное нафтильное кольцо или фенил, сконденсированный с гетероциклической кольцевой системой, содержащей 5- или 6-членное кольцо, включающее 1 - 4 гетероатома, выбираемых среди азота, кислорода и серы; гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, включающее 1 или 2 гетероатома, выбираемых среди азота, кислорода и серы, которое необязательно замещено группой, выбираемой среди C1-4-алкила, фенила, необязательно замещенного так, как упоминалось выше, C1-3-алкоксигруппы и галогена; R5 представляет собой водород, C1-4-алкил или фенил, и X представляет собой NH, O или S; или их фармацевтически приемлемые соли.
в которой A представляет собой OH, NH2, COOR'3, OCONHR4, CONHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4,
R1 представляет собой водород или линейный или разветвленный C1-4-алкил; R2 представляет собой водород, хлор, бром или S-C1-4-алкильную группу; R3 и R'3, независимо, представляют собой C1-5-алкил или водород, n равен 0, 1 или 2, m равен 1 или 2; R4 представляет собой водород, C1-7-алкил, C3-7-циклоалкил, адамантидил (трицикло-3.3.1.1.3.7)декан-1-ил, C1-5-алкилфенил, C2-алкилфенил; фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди C1-4-алкила, C1-3-алкоксигруппы, метилендиоксигруппы, цианогруппы, трифторметила, гидроксигруппы, нитрогруппы и ацетила; необязательно замещенное нафтильное кольцо или фенил, сконденсированный с гетероциклической кольцевой системой, содержащей 5- или 6-членное кольцо, включающее 1 - 4 гетероатома, выбираемых среди азота, кислорода и серы; гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, включающее 1 или 2 гетероатома, выбираемых среди азота, кислорода и серы, которое необязательно замещено группой, выбираемой среди C1-4-алкила, фенила, необязательно замещенного так, как упоминалось выше, C1-3-алкоксигруппы и галогена; R5 представляет собой водород, C1-4-алкил или фенил, и X представляет собой NH, O или S; или их фармацевтически приемлемые соли.
Галоген, предпочтительно, представляет собой хлор или бром. Заместитель трет.бутил находится в положении 13 или 14 эрголинового скелета. Заместитель в положении 8 имеет α- или β- расположение.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли как неорганических, так и органических кислот.
В настоящем описании термин "линейный или разветвленный алкил" включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор. бутил, н.бутил, пентил или гексил; термин C3-7-циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Когда R4 представляет собой фенил, сконденсированный с гетероциклическим кольцом, его, предпочтительно, выбирают среди групп, имеющих формулы:
Когда R4 представляет собой гетероциклическое кольцо, его, предпочтительно, выбирают среди групп, имеющих формулы:
Все упомянутые выше гетероциклические системы необязательно замещенные, могут быть полностью или частично восстановлены.
Когда R4 представляет собой гетероциклическое кольцо, его, предпочтительно, выбирают среди групп, имеющих формулы:
Все упомянутые выше гетероциклические системы необязательно замещенные, могут быть полностью или частично восстановлены.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых R1 представляет собой водород или метил, R2 представляет собой водород, бром или S-C1-4-алкильную группу, R3 представляет собой метил, n равен 0, 1 или 2, и A выбирают среди OH, NH2, COOR'3, NHCO2R4, NHCONHR4, CONHR4, OCONHR4, NHCONHCOR4, NHCSNHCOR4,
где m равен 1 или 2, R'3 представляет собой C1-4-алкил или водород, и R4 представляет собой фенил, бензил, трет.бутил, пиридил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантил, фенилвинил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантидил, фенилвинил, 1,5-диметил-3-пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил.
где m равен 1 или 2, R'3 представляет собой C1-4-алкил или водород, и R4 представляет собой фенил, бензил, трет.бутил, пиридил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантил, фенилвинил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантидил, фенилвинил, 1,5-диметил-3-пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил.
Предпочтительно, R3 представляет собой метильную группу.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединений формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей, который включает
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
в которой n, R1 и R3 имеют установленные выше значения, и R представляет собой C1-4-алкил или фенил, с трет.бутилирующим агентом в присутствии кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14-изомера, и удаление 2-SR-группы посредством восстановителя;
(i) либо гидролиз получающегося 8-карбоксилата и конденсацию образовавшейся 8-карбоновой кислоты, необязательно после активации, с амином формулы R4-NH2, в которой R4 имеет установленные выше значения;
(ii) либо восстановление образующегося 8-карбоксилата и взаимодействие получающегося в результате 8-гидроксиметильного производного с соединением формулы R4-N= C= O или с п-нитрофенилхлоркарбонатом, и затем с соединением формулы R4-NH2, где R4 имеет установленные выше значения;
(iii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и восстановление получающегося в результате 8-гидроксиметильного производного трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом, и гидролиз полученного соединения;
(b) взаимодействие соединения, полученного на стадии a (iii), имеющего формулу (III)
в которой n, R1, R2 и R3 имеют установленные выше значения,
(i) с соединением формулы (IV) R4 - COOH, в которой R4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным; или
(ii) с соединением формулы (V) R4-N=C=X, или (ii') с п-нитрофенилхлоркарбонатом, и взаимодействие полученного в любом случае соединения, с соединением формулы R4-NH2,
где R4 и X имеют установленные выше значения; или
(iii) с соединением формулы (VI) Hal-(CH2)m-COOC1-2алкил, где m имеет установленные выше значения, и Hal означает галоген, и циклизацию полученного в результате соединения с соединением формулы Rs-N=C=X, где R5 и X имеют установленные выше значения; или
(iv) с соединением формулы (VII) R4OCOY, где R4 имеет установленные выше значения, и Y представляет собой хлор или п-нитрофенильную группу; или
(v) с соединением формулы (VIII) R4-CON=C=X, где R4 и X имеют установленные выше значения;
(c) если желательно, превращение соединения формулы (I), полученного таким образом, в другое соединение формулы (I) и/или, если желательно, превращение свободного соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль, и
(d) извлечение получающегося в результате соединения формулы (I) как такового или в виде его кислотно-аддитивной соли.
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
в которой n, R1 и R3 имеют установленные выше значения, и R представляет собой C1-4-алкил или фенил, с трет.бутилирующим агентом в присутствии кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14-изомера, и удаление 2-SR-группы посредством восстановителя;
(i) либо гидролиз получающегося 8-карбоксилата и конденсацию образовавшейся 8-карбоновой кислоты, необязательно после активации, с амином формулы R4-NH2, в которой R4 имеет установленные выше значения;
(ii) либо восстановление образующегося 8-карбоксилата и взаимодействие получающегося в результате 8-гидроксиметильного производного с соединением формулы R4-N= C= O или с п-нитрофенилхлоркарбонатом, и затем с соединением формулы R4-NH2, где R4 имеет установленные выше значения;
(iii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и восстановление получающегося в результате 8-гидроксиметильного производного трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом, и гидролиз полученного соединения;
(b) взаимодействие соединения, полученного на стадии a (iii), имеющего формулу (III)
в которой n, R1, R2 и R3 имеют установленные выше значения,
(i) с соединением формулы (IV) R4 - COOH, в которой R4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным; или
(ii) с соединением формулы (V) R4-N=C=X, или (ii') с п-нитрофенилхлоркарбонатом, и взаимодействие полученного в любом случае соединения, с соединением формулы R4-NH2,
где R4 и X имеют установленные выше значения; или
(iii) с соединением формулы (VI) Hal-(CH2)m-COOC1-2алкил, где m имеет установленные выше значения, и Hal означает галоген, и циклизацию полученного в результате соединения с соединением формулы Rs-N=C=X, где R5 и X имеют установленные выше значения; или
(iv) с соединением формулы (VII) R4OCOY, где R4 имеет установленные выше значения, и Y представляет собой хлор или п-нитрофенильную группу; или
(v) с соединением формулы (VIII) R4-CON=C=X, где R4 и X имеют установленные выше значения;
(c) если желательно, превращение соединения формулы (I), полученного таким образом, в другое соединение формулы (I) и/или, если желательно, превращение свободного соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль, и
(d) извлечение получающегося в результате соединения формулы (I) как такового или в виде его кислотно-аддитивной соли.
Трет. бутилирующий агент, применяемый на стадии (а), может представлять собой, например, изобутан или трет-бутилацетат. Подходящей кислотой для этой стадии является трифторуксусная кислота. Подходящим восстановителем для стадии (a) является никель Ренея.
Когда 8-карбоновую кислоту, полученную на стадии (a)-(i), активируют, подходящим образом этот процесс осуществляют путем взаимодействия с таким соединением, как смешанный ангидрид, ацилазид или N,N'-замещенная изомочевина.
Соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой водород, может быть хлорировано или бромировано с целью получения соединения формулы (I), в котором R2 представляет собой хлор или бром.
Соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой водород, может быть N-алкилировано с получением соединения формулы (I), в котором R1 представляет собой C1-4-алкил.
Соединение формулы (I), в котором заместитель X в заместителе A представляет собой серу, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором X представляет собой кислород, путем обработки солью серебра.
Процесс стадии (b) может быть осуществлен в соответствии со стандартной методикой. Подходящие реакционноспособные функциональные производные соединений формулы (IV) включают соответствующие галоидангидриды, имидазолиды, ацилазиды. Взаимодействие с ацилгалогенидами подходящим образом осуществляют в присутствии органического основания, такого как пиридин или этиламин. Взаимодействие с имилазолидами (полученными взаимодействием соединений формулы (IV) с N,N-карбонилдиимидазолом) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию с ацилазидами (полученными взаимодействием соединения формулы (IV) с дифенилфосфороилазидом. DPPA) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 0oC в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.
Взаимодействие с соединениями формулы (V) или (VIII) (которые можно получить, например, исходя из соединения формулы (IV) по известным реакциям) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от 65 до 100oC.
Взаимодействие с п-нитрофенилхлоркарбонатом может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид, при температуре от 0 до 30oC, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия.
Взаимодействие с соединением формулы R4-NH2 под индексом (ii') или взаимодействием с соединениями формулы (VI) осуществляют подходящим образом в инертном растворителе, таком как диметилформамиде или тетрагидрофуран, при температуре от 30 до 100oC.
Циклизацию по п. (iii) предпочтительно осуществляют путем нагревания в растворителе, подобном диоксану или толуолу, или путем плавления при пониженном давлении.
Взаимодействие с соединением формулы (VII) выполняют в инертном растворителе, таком как пиридин или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.
Хлорирование или бромирование соединения формулы (I), в котором R2 представляет собой водород, может быть осуществлено по известным методикам с использованием стандартных хлорирующих или бромирующих агентов, таких как N-Cl или N-Br-сукцинимид или сульфурилхлорид. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид или тетрагидрофуран.
N-Алкилирование соединения формулы (I), в котором R1 представляет собой водород, может быть осуществлено в соответствии с известными методами N-алкилирования индолов, например, при использовании соединения формулы (IX) R1-Z, в котором R1 представляет собой C1-4-алкил, и Z представляет собой отщепляющуюся группу, такую как хлор, бром, иод. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, и в присутствии сильного основания, такого как гидроксид калия или натрия.
Конверсия заместителя X от серы в кислород может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как этанол или раствор метансульфоновой кислоты в воде, причем соль серебра представляет собой нитрат или сульфат серебра.
Исходные соединения формулы (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и амин формулы R4NH2 являются известными соединениями или могут быть получены хорошо известными способами, исходя из известных соединений.
Соединения настоящего изобретения проявляют удивительные фармацевтические свойства. Испытания на связывание показывают, что соединения общей формулы (I) обладают высоким и селективным сродством к 5-HTIA-рецепторным участкам, имеющим агонистическую или антагонистическую активность на главном уровне. Соединения настоящего изобретения могут найти применение при оказании помощи при страхе, депрессии, шизофрении и боли (Pharmacology and Toxicology 1989, 64, p. 3 - 5, Drug of the future, 1988, 13 (5), p. 429 - 437, J. Neural Transm., 1988, 74, p. 195 - 198), для лечения стресса (Neuropharmac, 1989, 25 (5), p. 471 - 476), и облегчения синдрома отмены лекарственного препарата (абстинентного синдрома) - благодаря подавлению бензодиазепинов, кокаина, спирта и никотина, или для модификации всасывания пищи и сексуального поведения (J. Receptor Research, 1988, 8, p. 59 - 81), и для облегчения боли при нейронных повреждениях, следующих за церебральной ишемией, действуя как нейропротектанты (Stroke 1990, 21 (IV) p. 161; J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1911, 11 (II), p. 426; Pharmacology of cerebral ischemia, 1990, Stuttgart, 1990, p. 493 - 497).
Следующие далее эксперименты иллюстрируют профиль связывания соединений общей формулы I.
Эксперимент 1
Сродство к серотонину IA(5-HTIA)-рецептора /испытание связывания 3H-8-гидрокси-2-дипропиламинотетралина (3H-8-OH-DPAT)/
Приготовление неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии со способом, о котором сообщают Hall и др. в Journal od Neurochemistry, vol. 44, page 1685, 1985. Замороженный гиппокампус, извлеченный из крыс, гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), и суспензию центрифугируют при 500 x g в течение 10 минут при 0oC. Супернатант центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC, и образующийся после центрифугирования осадок гомогенизируют в 40 объемах вышеупомянутого буфера и инкубируют при 37oC в течение 10 минут. После завершения реакции суспензию центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC. Образующийся в результате осадок дважды промывают путем повторного суспендирования в 40 объемах вышеупомянутого буфера и центрифугирования, и в заключение суспендируют в 60 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), содержащего 1 мМ хлорида марганца для использования в следующем испытании.
Сродство к серотонину IA(5-HTIA)-рецептора /испытание связывания 3H-8-гидрокси-2-дипропиламинотетралина (3H-8-OH-DPAT)/
Приготовление неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии со способом, о котором сообщают Hall и др. в Journal od Neurochemistry, vol. 44, page 1685, 1985. Замороженный гиппокампус, извлеченный из крыс, гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), и суспензию центрифугируют при 500 x g в течение 10 минут при 0oC. Супернатант центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC, и образующийся после центрифугирования осадок гомогенизируют в 40 объемах вышеупомянутого буфера и инкубируют при 37oC в течение 10 минут. После завершения реакции суспензию центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC. Образующийся в результате осадок дважды промывают путем повторного суспендирования в 40 объемах вышеупомянутого буфера и центрифугирования, и в заключение суспендируют в 60 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), содержащего 1 мМ хлорида марганца для использования в следующем испытании.
К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора тритированного 8-OH-DPAT до конечной концентрации 0,2 нМ, и 50 мкл раствора испытуемого соединения или 50 мкл его среды и инкубируют в течение 10 минут при 37oC. Затем к смеси добавляют 5 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), быстро фильтруют под вакуумом через фильтры WhatmanR GF/B и промывают дважды 5 мл того же буфера. Радиоактивность остатка на фильтрах измеряют сцинтилляционным счетчиком для жидкости. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 10-5 М серотонина (5-HT). Концентрацию испытуемого соединения при 50% ингибирования (IC50) определяют графически. Результаты суммируют в табл. 1.
Эксперимент 2.
Сродство к серотонину 2(5-HT2)-рецептора (испытание на связывание 3H-кетонсерина)
Получение неочищенной синаптостомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, о котором сообщают Leysen и др. в Molecular Pharmacology, vol. 21, page 301, 1981.
Получение неочищенной синаптостомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, о котором сообщают Leysen и др. в Molecular Pharmacology, vol. 21, page 301, 1981.
Замороженную кору головного мозга, извлеченную из крыс, гомогенизируют в 30 объемах охлажденного льдом 0,32 М раствора сахарозы, и суспензию центрифугируют при 1000 x g в течение 10 минут при 0oC. Суспернатант центрифугируют при 4000 x g в течение 20 минут при 0oC, и образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 30 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,7), и инкубируют при 37oC в течение 10 минут. Суспензию снова центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC. Полученный в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 100 объемах вышеупомянутого буфера и используют в качестве раствора синаптосомных мембран в следующем испытании.
К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора 3H-кетансерина до конечной концентрации 0,2 мМ и 50 мкл испытуемого соединения или его среды и инкубируют при 37oC в течение 20 минут. После завершения реакции смесь быстро фильтруют под вакуумом через фильтры WhatmanR GF/B. Фильтры три раза промывают 5 мл упомянутого выше буфера и затем измеряют радиоактивность осадка, оставшегося на фильтрах, с помощью сцинтилляционного счетчика для жидкостей. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 10 мкМ миансерина. Концентрацию испытуемого соединения при 50% ингибирования (IC50) определяют графически. Результаты суммируют в таблице 1.
Эксперимент 3.
Сродство к допамину 2(D2)-рецептора (испытания на связывание 3H-спиперона)
Получение неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, о котором сообщают 1. Creese и др. в European Journal of Pharmacology, vol. 46, page 377, 1977. Замороженное полосатое тело, извлеченное из крыс, гомогенизируют в 100 объемах охлажденного льдом 50 мМ транс-HCl буфера (pH 7,7), и суспензию центрифугируют при 500 х g в течение 10 минут при 0oC. Супернатант центрифугируют при 50000 х g в течение 15 минут при 0oC, и образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 100 объемах упомянутого выше буфера, и затем суспензию снова центрифугируют при 50000 х g в течение 15 минут при 0oC. Образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 150 объемах 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,1), содержащего 120 мМ хлорида калия, 2 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния, 0,1% аскорбиновой кислоты и 10 мкМ паргилина. Суспензию инкубируют при 37oC в течение 10 минут и затем используют в качестве раствора синаптосомных мембран для следующих испытаний.
Получение неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, о котором сообщают 1. Creese и др. в European Journal of Pharmacology, vol. 46, page 377, 1977. Замороженное полосатое тело, извлеченное из крыс, гомогенизируют в 100 объемах охлажденного льдом 50 мМ транс-HCl буфера (pH 7,7), и суспензию центрифугируют при 500 х g в течение 10 минут при 0oC. Супернатант центрифугируют при 50000 х g в течение 15 минут при 0oC, и образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 100 объемах упомянутого выше буфера, и затем суспензию снова центрифугируют при 50000 х g в течение 15 минут при 0oC. Образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 150 объемах 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,1), содержащего 120 мМ хлорида калия, 2 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния, 0,1% аскорбиновой кислоты и 10 мкМ паргилина. Суспензию инкубируют при 37oC в течение 10 минут и затем используют в качестве раствора синаптосомных мембран для следующих испытаний.
К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора 3H-спиперона при конечной концентрации 0,2 нМ и 50 мкл раствора испытуемого соединения или 50 мкл и его среды, и инкубируют при 37oC в течение 20 минут. После завершения реакции смесь быстро фильтруют под вакуумом через фильтры WhatmanR GF/B. Фильтры промывают три раза 5 мл упомянутого выше буфера, и затем измеряют радиоактивность остатка на фильтрах с помощью сцинцилляционного счетчика для жидкости. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 100 мкМ (L)-сульпирида. Концентрацию испытуемого соединения при ингибировании 50% (IC50) определяют графически. Результаты суммируют в табл. 1 (см в конце описания).
Поведенческая фармакология
Потенциальную анксиолитическую активность соединений формулы I устанавливают в скрининговой моделе страха по индуцированной стрессом гипертермии (Lecci A. , Borsini F., Volterra G. and Meli A., Pharmacological Validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice. Phychopharmacology, 1990, 101, 255-261). Эта процедура основана на антагонизме возрастания ректальной температуры, наблюдаемого у посаженных в клетку мышей, когда их удаляют из их группы.
Потенциальную анксиолитическую активность соединений формулы I устанавливают в скрининговой моделе страха по индуцированной стрессом гипертермии (Lecci A. , Borsini F., Volterra G. and Meli A., Pharmacological Validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice. Phychopharmacology, 1990, 101, 255-261). Эта процедура основана на антагонизме возрастания ректальной температуры, наблюдаемого у посаженных в клетку мышей, когда их удаляют из их группы.
Из полученных данных, представленных в табл. 2 (см. в конце описания), очевидно, что соединения настоящего изобретения способны проявлять антагонизм к индуцированной стрессом гипертермии, обнаруживая потенциальные анксиолитические свойства.
Токсичность соединений настоящего изобретения в самом деле является незначительной, и они, следовательно, могут безопасно использоваться в качестве полезных лекарственных препаратов.
В соответствии с настоящим изобретением пациента лечат по способу, заключающемуся во введении пациенту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для регуляции состояний, которые можно отнести на счет серотонинэргических дисфункций, таких как ухудшение терморегуляции или функции памяти, расстройства сна, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, гипертензия, гиперемезис, депрессия, страх или психоз, или регуляция насыщения или синдром отмены лекарственного препарата, церебральная ишемия.
Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую производное эрголина общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Соединения формулы I и их соли, описанные здесь, могут быть введены парентеральным или оральным способом, предпочтительно - оральным способом. В зависимости от способа введения композиции могут находиться в твердой, полутвердой или жидкой дозировачной форме, такой как, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии и т.п. Композиция может включать обычные фармацевтические носители, адъюванты и т.д.
Дозировка настоящих лекарственных средств изменяется в соответствии с полом, возрастом, состоянием или медицинскими картами пациентов, а также в соответствии со способом или целью введения. Вообще, лекарственные препараты могут вводиться как единичные дозы или в виде раздельных доз, чтобы обеспечить, скажем, 0,1-10 мг/кг веса тела в день эффективного ингредиента, предпочтительно - 0,1 - 5 мг/кг веса тела.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, готовят обычными способами с обычными ингредиентами.
Так, для орального введения фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, представляют собой, предпочтительно, таблетки, пилюли или капсулы, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями, такими как, например, лактоза, декстроза, маннит, сорбит, сахароза, целлюлоза, смазывающими веществами, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом кальция или магния или полиэтиленгликолями; или они также могут содержать связывающие вещества, такие как, например, крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон; диспергирующие средства, такие как, например, крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты; вспенивающую смесь, красящее вещество; подслащивающие вещества; смачиватели, такие как, например, лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые при изготовлении фармацевтических препаратов.
Упомянутые фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например, посредством процессов смещения, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного или пленочного покрытия.
Упомянутые фармацевтические формулировки, содержащие соединения изобретения, также могут быть изготовлены известными способами, и они могут представлять собой, например, сироп или капли для орального введения, стерильные растворы для инъекций или суппозитории.
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
2-Тиометил-6-метил-8 -β- метоксикарбонил-(13,14)-трет.бутилэрголин (1, R1 = H, R2 = SCH3, R3 = CH3, A = CO2CH3, n = 0)
К раствору 23 г 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилэрголина в 230 мл трифторуксусной кислоты добавляют по каплям 24,5 мл трет.бутилацетата. Образующийся в результате раствор нагревают при 40oC в течение 5 часов. Растворитель испаряют, и темный остаток обрабатывают этилацетатом и 0,1 N гидроксидом аммония. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют, и пенистый остаток растворяют в минимальном количестве метанола. Посредством охлаждения кристаллизуют 13,7 г 13-производного, т. пл. 259 - 261oC. Посредством хроматографирования маточной жидкости получают 4,2 г соответствующего 14-производного, т.пл. 280 - 283oC.
2-Тиометил-6-метил-8 -β- метоксикарбонил-(13,14)-трет.бутилэрголин (1, R1 = H, R2 = SCH3, R3 = CH3, A = CO2CH3, n = 0)
К раствору 23 г 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилэрголина в 230 мл трифторуксусной кислоты добавляют по каплям 24,5 мл трет.бутилацетата. Образующийся в результате раствор нагревают при 40oC в течение 5 часов. Растворитель испаряют, и темный остаток обрабатывают этилацетатом и 0,1 N гидроксидом аммония. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют, и пенистый остаток растворяют в минимальном количестве метанола. Посредством охлаждения кристаллизуют 13,7 г 13-производного, т. пл. 259 - 261oC. Посредством хроматографирования маточной жидкости получают 4,2 г соответствующего 14-производного, т.пл. 280 - 283oC.
Пример 2
6-Метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CO2CH3, n = 0)
К кипящему с обратным холодильником раствору 5,75 г 2-тиометил-6-метил-13-трет. бутилэрголина в 300 мл метанола в атмосфере азота добавляют частями 10 г никеля Ренея.
6-Метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CO2CH3, n = 0)
К кипящему с обратным холодильником раствору 5,75 г 2-тиометил-6-метил-13-трет. бутилэрголина в 300 мл метанола в атмосфере азота добавляют частями 10 г никеля Ренея.
После 10-минутного кипячения кипящую смесь фильтруют, и Ni Ренея тщательно промывают метанолом.
Растворитель удаляют, и остаток кристаллизуют из этилацетата, и получают 4,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 175 - 177oC.
Пример 3
6-Метил -8β- гидроксиметил-13-трет-бутилэрголин (1; R1 = R2 = H R3 = CH3, A = OH, n = 0)
К раствору 4,5 г борогидрида натрия в 50 мл метанола добавляют по каплям раствор 4,5 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголина в 30 мл метанола. Получающуюся в результате суспензию при перемешивании нагревают при 50oC в течение 1 часа. Образующийся в результате мутный раствор разбавляют 200 мл воды, и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат. Упаривание растворителя и кристаллизация из этанола дают 3,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 240 - 243oC.
6-Метил -8β- гидроксиметил-13-трет-бутилэрголин (1; R1 = R2 = H R3 = CH3, A = OH, n = 0)
К раствору 4,5 г борогидрида натрия в 50 мл метанола добавляют по каплям раствор 4,5 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголина в 30 мл метанола. Получающуюся в результате суспензию при перемешивании нагревают при 50oC в течение 1 часа. Образующийся в результате мутный раствор разбавляют 200 мл воды, и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат. Упаривание растворителя и кристаллизация из этанола дают 3,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 240 - 243oC.
Пример 4
6-Метил -8β- аминометил-13-трет-бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NH2, n = 1)
К суспензии 3 г 6-метил -8β- гидроксиметил-13-бутилэрголина, 3 г трифенилфосфина и 2 г фталимида в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании добавляют по каплям раствор 2,35 г диэтилазодикарбоксилата в 20 мл тетрагидрофурана.
6-Метил -8β- аминометил-13-трет-бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NH2, n = 1)
К суспензии 3 г 6-метил -8β- гидроксиметил-13-бутилэрголина, 3 г трифенилфосфина и 2 г фталимида в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании добавляют по каплям раствор 2,35 г диэтилазодикарбоксилата в 20 мл тетрагидрофурана.
Перемешивание продолжают в течение 2 часов; затем образовавшийся в результате оранжевый раствор разбавляют 200 мл 0,1 метансульфоновой кислоты и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подщелачивают гидроксидом аммония и затем экстрагируют этилацетатом. После промывания соляным раствором и высушивания раствор концентрируют при пониженном давлении, и получают 4 г 6 метил -8β- фталимидометил-13-трет-бутилэрголина, т.пл. 132-137oC. К раствору, содержащему это фталимидное производное в 100 мл этанола, добавляют 10 мл 98% гидразингидрата. После перемешивания в течение 3 часов суспензию фильтруют, и фильтрат после упаривания растворителя растворяют в этилацетате, и раствор тщательно промывают 0,1N гидроксидом натрия. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат. Концентрацией раствора получают 2,4 г названного в заголовке соединения, т.пл. 321 - 233oC.
Пример 5
6-Метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.-бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1)
К раствору 2 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина в 50 мл пиридина добавляют 0,95 г бензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов образующийся в результате раствор разбавляют этилацетатом и промывают 0,1 N раствором гидроксида натрия и затем соляным раствором. После высушивания растворитель удаляют, и остаток растворяют в обработанном углем метаноле, затем дважды кристаллизуют из ацетона, и получают 2,4 г названного в заголовке соединения, т.пл. 190 - 193oC.
6-Метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.-бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1)
К раствору 2 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина в 50 мл пиридина добавляют 0,95 г бензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов образующийся в результате раствор разбавляют этилацетатом и промывают 0,1 N раствором гидроксида натрия и затем соляным раствором. После высушивания растворитель удаляют, и остаток растворяют в обработанном углем метаноле, затем дважды кристаллизуют из ацетона, и получают 2,4 г названного в заголовке соединения, т.пл. 190 - 193oC.
Пример 6
6-Метил- -8β, фенилацетиламинометил-13-трет. бутилэрголин (I; R1=R2=H, R3=CH3, A = NHCOCH2Ph, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида фенилацетилхлорида получают названное в заголовке соединение с выходом 74%, т.пл. 165-167oC.
6-Метил- -8β, фенилацетиламинометил-13-трет. бутилэрголин (I; R1=R2=H, R3=CH3, A = NHCOCH2Ph, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида фенилацетилхлорида получают названное в заголовке соединение с выходом 74%, т.пл. 165-167oC.
Пример 7
6-Метил- -8β- пивалоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I; R1= R2 = H, R3 = CH3, A = NHCO+, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида пиловалоилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 235-238oC.
6-Метил- -8β- пивалоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I; R1= R2 = H, R3 = CH3, A = NHCO+, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида пиловалоилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 235-238oC.
Пример 8
6-Метил- -8β- изоникотиноиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC5H4N, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид изоникотиноилхлорида, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 241-243oC.
6-Метил- -8β- изоникотиноиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC5H4N, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид изоникотиноилхлорида, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 241-243oC.
Пример 9
6-Метил- -8β-(5-бромникотиноил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC5H3NBr, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид 5-бромникотиноилхлорида, получают названное в заголовке соединения с выходом 75%, т.пл. 285-287oC.
6-Метил- -8β-(5-бромникотиноил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC5H3NBr, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид 5-бромникотиноилхлорида, получают названное в заголовке соединения с выходом 75%, т.пл. 285-287oC.
Пример 10
6-Метил- -8β- бензилоксикарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = I, R3 = CH3, A = NHCOOPh, n = 1)
Действуя как в примере 4, но используя вместо бензоилхлорида бензилоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 55%, т.пл. 139-142oC.
6-Метил- -8β- бензилоксикарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = I, R3 = CH3, A = NHCOOPh, n = 1)
Действуя как в примере 4, но используя вместо бензоилхлорида бензилоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 55%, т.пл. 139-142oC.
Пример 11
6-Метил-8-β- этоксикарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCO2C2H5, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида этоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 80%, т. пл. 235-237oC.
6-Метил-8-β- этоксикарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCO2C2H5, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида этоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 80%, т. пл. 235-237oC.
Пример 12
6-Метил- -8β- фениламинокарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCONHPh, n = 1)
К раствору 3,2 г 6-Метил- -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина в 50 мл диоксана добавляют 1,5 г фенилизоцианата. Образующийся в результате раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляют, и остаток хроматографируют на прокладке из силикагеля, элюируя хлороформом. После упаривания растворителя и кристаллизации из этанола получают названное в заголовке соединение с выходом 70%, т.пл. 238 - 240oC.
6-Метил- -8β- фениламинокарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCONHPh, n = 1)
К раствору 3,2 г 6-Метил- -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина в 50 мл диоксана добавляют 1,5 г фенилизоцианата. Образующийся в результате раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляют, и остаток хроматографируют на прокладке из силикагеля, элюируя хлороформом. После упаривания растворителя и кристаллизации из этанола получают названное в заголовке соединение с выходом 70%, т.пл. 238 - 240oC.
Пример 13
6-Метил- -8β- циклогексилкарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC6H11, n = 1)
К раствору 1,92 циклогексанкарбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,7 г карбонилдиимидазола. Полученный в результате раствор нагревают при 50oC в течение 10 минут. К образующемуся в результате прозрачному раствору добавляют 3,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина, и нагревание продолжают в течение 3 часов. Растворитель удаляют испарением, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания соляным раствором и сушки получившийся в результате раствор концентрируют, и получают 3,8 г названного в заголовке соединения, т.пл. 151- 154oC.
6-Метил- -8β- циклогексилкарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC6H11, n = 1)
К раствору 1,92 циклогексанкарбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,7 г карбонилдиимидазола. Полученный в результате раствор нагревают при 50oC в течение 10 минут. К образующемуся в результате прозрачному раствору добавляют 3,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина, и нагревание продолжают в течение 3 часов. Растворитель удаляют испарением, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания соляным раствором и сушки получившийся в результате раствор концентрируют, и получают 3,8 г названного в заголовке соединения, т.пл. 151- 154oC.
Пример 14
6-Метил -8β- (1-адамантил)карбониламинометил-13-трет.-бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOAd, n = 1)
Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты адамантан-1-карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 240 - 243oC.
6-Метил -8β- (1-адамантил)карбониламинометил-13-трет.-бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOAd, n = 1)
Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты адамантан-1-карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 240 - 243oC.
Пример 15
6-Метил -8β- (3-фенил)акрилоиламинометил-13-трет.-бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC2H2Ph, n = 1)
Действуя, как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(фенил)акриловую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, с т.пл. 190 - 191oC.
6-Метил -8β- (3-фенил)акрилоиламинометил-13-трет.-бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC2H2Ph, n = 1)
Действуя, как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(фенил)акриловую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, с т.пл. 190 - 191oC.
Пример 16
6-Метил -8β- (1,5-диметил-3-пиразоил/аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC3HN2(CH3)2, n = 1)
К раствору 2,2 г 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 20 мл диметилформамида при 0oC добавляют по каплям 1,1 г этилкарбоната.
6-Метил -8β- (1,5-диметил-3-пиразоил/аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC3HN2(CH3)2, n = 1)
К раствору 2,2 г 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 20 мл диметилформамида при 0oC добавляют по каплям 1,1 г этилкарбоната.
После перемешивания в течение 5 минут добавляют по каплям раствор 3,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет. бутилэрголина в 20 мл диметилформамида, и образующийся в результате раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
После удаления растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом, и раствор промывают раствором 0,1N гидроксида натрия. После промывания соляным раствором и сушки растворитель удаляют, и остаток дважды кристаллизуют из ацетона, получают 2,7 г названного в заголовке соединения, т.пл. 262 - 265oC.
Пример 17
6-Метил -8β- (2-метил-4-тиазоил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC3H2NS(CH3), n = 1)
Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 2-метил-4-тиазолкарбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 265 - 268oC.
6-Метил -8β- (2-метил-4-тиазоил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC3H2NS(CH3), n = 1)
Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 2-метил-4-тиазолкарбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 265 - 268oC.
Пример 18
6-Метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1= R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 2)
Действуя как в примерах 1-5, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилметилэрголин вместо 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилэрголина, получают названное в заголовке соединение с выходом 55%, т.пл. 187 - 189oC.
6-Метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1= R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 2)
Действуя как в примерах 1-5, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилметилэрголин вместо 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилэрголина, получают названное в заголовке соединение с выходом 55%, т.пл. 187 - 189oC.
Пример 19
2-Бром-6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = H, R2 = Br, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1)
К раствору 2 г 6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголина в 75 мл диоксана добавляют порциями 0,9 г N-бромсукцинимида. После перемешивания при 40oC в течение 2 часов растворитель удаляют, и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом.
2-Бром-6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = H, R2 = Br, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1)
К раствору 2 г 6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголина в 75 мл диоксана добавляют порциями 0,9 г N-бромсукцинимида. После перемешивания при 40oC в течение 2 часов растворитель удаляют, и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом.
После кристаллизации из изопропанола получают 1,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 151 - 155oC.
Пример 20
6-Метил -8β- аминометил-14-трет.бутилэрголин (I; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NH2, n = 1, 14-изомер)
Действуя как в примерах 2-4, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонил-14-трет. бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение, т. пл. 215 - 217oC.
6-Метил -8β- аминометил-14-трет.бутилэрголин (I; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NH2, n = 1, 14-изомер)
Действуя как в примерах 2-4, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонил-14-трет. бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение, т. пл. 215 - 217oC.
Пример 21
6-Метил -8β- бензоиламинометил-14-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1, 14-изомер)
Действуя как в примере 5, но используя 6-метил -8β- аминометил-14-трет. бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 80%, т.пл. 173 - 175oC.
6-Метил -8β- бензоиламинометил-14-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1, 14-изомер)
Действуя как в примере 5, но используя 6-метил -8β- аминометил-14-трет. бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 80%, т.пл. 173 - 175oC.
Пример 22
6-Метил -8β- карбокси-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CO2H, n = 0)
К раствору 6,2 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет-бутилэрголина в 50 мл метанола при перемешивании добавляют по каплям 20 мл IM NaOH.
6-Метил -8β- карбокси-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CO2H, n = 0)
К раствору 6,2 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет-бутилэрголина в 50 мл метанола при перемешивании добавляют по каплям 20 мл IM NaOH.
После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель удаляют и остаток разбавляют 100 мл H2O и обрабатывают 20 мл 1 M HCl. Образующийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой, затем кристаллизуют из кипящего метанола, и получают 5,1 г названного в заголовке соединения, т.пл. 237 - 239oC.
Пример 23
6-Метил -8β- (2-пиразинил)-аминокарбонил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CONCH4H3N2, n = 0)
К раствору 4 г 6-метил -8β- карбокси-13-трет.бутилэрголина и 1,7 г N-гидроксибензотриазола в 50 мл диметилформамида добавляют 2,5 г дициклогексилкарбодиимида, и образующийся в результате раствор перемешивают при 0oC в течение получаса, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и обрабатывают 1,2 г 2 аминопиразина. Образующийся в результате мутный раствор греют при 80oC в течение 5 часов и затем удаляют растворитель. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания соляным раствором и сушки удаляют растворитель и сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. Кристаллизация из ацетона дает 3,7 г названного в заголовке соединения, т.пл. 271 - 273oC.
6-Метил -8β- (2-пиразинил)-аминокарбонил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CONCH4H3N2, n = 0)
К раствору 4 г 6-метил -8β- карбокси-13-трет.бутилэрголина и 1,7 г N-гидроксибензотриазола в 50 мл диметилформамида добавляют 2,5 г дициклогексилкарбодиимида, и образующийся в результате раствор перемешивают при 0oC в течение получаса, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и обрабатывают 1,2 г 2 аминопиразина. Образующийся в результате мутный раствор греют при 80oC в течение 5 часов и затем удаляют растворитель. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания соляным раствором и сушки удаляют растворитель и сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. Кристаллизация из ацетона дает 3,7 г названного в заголовке соединения, т.пл. 271 - 273oC.
Пример 24
6-Метил -8β- (2,6-диметил-4-пиримидинил)аминокарбонил-14-трет.бутилэроголин (1,R1=R2=H,R3=CH3, A=CONHC4N2(CH3)2, n=O, 14-изомер)
Действуя как в примерах 22 и 23, но используя вместо 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголина 6-метил -8β- метоксикарбонил-14-трет.бутилэрголин, а вместо 2-аминопиразина-2,6- диметил-4-аминопиримидин, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 284 - 287oC.
6-Метил -8β- (2,6-диметил-4-пиримидинил)аминокарбонил-14-трет.бутилэроголин (1,R1=R2=H,R3=CH3, A=CONHC4N2(CH3)2, n=O, 14-изомер)
Действуя как в примерах 22 и 23, но используя вместо 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголина 6-метил -8β- метоксикарбонил-14-трет.бутилэрголин, а вместо 2-аминопиразина-2,6- диметил-4-аминопиримидин, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 284 - 287oC.
Пример 25
6-Метил -8β- (2-тиазолидинил)аминокарбонил-13-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=CONHC3H2NS, n=O)
Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 2-аминотиазол, получают названное в заголовке соединение с выходом 70%, т.пл. 230 - 234oC.
6-Метил -8β- (2-тиазолидинил)аминокарбонил-13-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=CONHC3H2NS, n=O)
Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 2-аминотиазол, получают названное в заголовке соединение с выходом 70%, т.пл. 230 - 234oC.
Пример 26
6-Метил -8β- (6-хлор-3-пиридазинил)аминокарбонил-13-трет.бутилэрголина (1; R1=R2=H; R3=CH3, A=CONHC4H2N2Cl, n=O)
Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 6-хлор-3-аминопиридазин, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, т.пл. 257 - 259oC.
6-Метил -8β- (6-хлор-3-пиридазинил)аминокарбонил-13-трет.бутилэрголина (1; R1=R2=H; R3=CH3, A=CONHC4H2N2Cl, n=O)
Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 6-хлор-3-аминопиридазин, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, т.пл. 257 - 259oC.
Пример 27
6-Метил -8β- (1H,3H)-2,4-диоксодигидро-1-пиримидинилметил/-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2-1, R3=CH3, A=C4H5N2O2, n=1)
Смесь 5,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют испарением, и остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 6 г 6-метил -8β- N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил-13-трет. бутилэрголина, плавящегося при 153 - 157oC (1; R1=R2=H, R3=CH3, A= NCH2H4CO2CH3, n=1).
6-Метил -8β- (1H,3H)-2,4-диоксодигидро-1-пиримидинилметил/-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2-1, R3=CH3, A=C4H5N2O2, n=1)
Смесь 5,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют испарением, и остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 6 г 6-метил -8β- N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил-13-трет. бутилэрголина, плавящегося при 153 - 157oC (1; R1=R2=H, R3=CH3, A= NCH2H4CO2CH3, n=1).
К раствору 2,9 г цианата калия в 30 мл добавляют по каплям раствор 6 г 6-метил -8β- N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил-13-трет. бутилэрголина в 120 мл воды и 35 мл 1N HCl. Реакционную смесь нагревают при 80oC в течение 4 часов, и затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отделяют, промывают водой и кристаллизуют из этанола, получают 4,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 297 - 302oC.
Пример 28
6-Метил -8β- (2-тиазолидинил)аминокарбонил-14-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=CONCH3H2NS, n=0)
Действуя как в примере 25, но используя вместо 6 метил -8β- карбокси-13-трет. бутилэрголлина 6-метил -8β- карбокси-14-трет.бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 609; т.пл. 243 - 247oC.
6-Метил -8β- (2-тиазолидинил)аминокарбонил-14-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=CONCH3H2NS, n=0)
Действуя как в примере 25, но используя вместо 6 метил -8β- карбокси-13-трет. бутилэрголлина 6-метил -8β- карбокси-14-трет.бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 609; т.пл. 243 - 247oC.
Пример 29
N-/(6-Метилэрголин-14-трет.бутил-8-ил)метил-N'-ацетилтиомочевина (1, R1= R2=H, R3=CH3, A=NH-CS-NHCOCH3, n=1)
К раствору 3,2 г 6-метил -8β- аминометил-14-трет.бутилэрголина в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 г свежеприготовленного ацетилизотиоцианата.
N-/(6-Метилэрголин-14-трет.бутил-8-ил)метил-N'-ацетилтиомочевина (1, R1= R2=H, R3=CH3, A=NH-CS-NHCOCH3, n=1)
К раствору 3,2 г 6-метил -8β- аминометил-14-трет.бутилэрголина в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 г свежеприготовленного ацетилизотиоцианата.
После перемешивания в течение 3 часов получающийся в результате желтый раствор упаривают досуха, и остаток фильтруют через тонкий слой силикагеля, элюируя дихлорметаном. После кристаллизации из ацетона получают названное в заголовке соединение с выходом 40%, т.пл. 220 - 223oC.
Пример 30
N-/(6-Метилэрголин-14-трет. бутил -8β- ил)метил/-N'-бензоилтиомочевина (1; R1=R2=1; R3=CH3, A=NHCS-NHCOC6H6, n=1).
N-/(6-Метилэрголин-14-трет. бутил -8β- ил)метил/-N'-бензоилтиомочевина (1; R1=R2=1; R3=CH3, A=NHCS-NHCOC6H6, n=1).
Действуя как в примере 29, но используя вместо ацетилизотиоцианата бензоилизотиоцианат, получают названное в заголовке соединение с выходом 75%, т.пл. 287 - 289oC.
Пример 31
N-/(6-Метилэрголин-14-трет. бутил -8β- ил)метил/-N'-бензоилмочевина (1; R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCON HCOC6H5, n=1)
К раствору 4,4 г N-/(6-метилэрголин-14-трет.бутил -8β- ил)-метил/-N'-бензоилтиомочевины в 50 мл этанола добавляют по каплям раствор 3,5 г нитрата серебра в 20 мл воды. Получающийся в результате черный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 минут и затем фильтруют через цеитную прокладку.
N-/(6-Метилэрголин-14-трет. бутил -8β- ил)метил/-N'-бензоилмочевина (1; R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCON HCOC6H5, n=1)
К раствору 4,4 г N-/(6-метилэрголин-14-трет.бутил -8β- ил)-метил/-N'-бензоилтиомочевины в 50 мл этанола добавляют по каплям раствор 3,5 г нитрата серебра в 20 мл воды. Получающийся в результате черный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 минут и затем фильтруют через цеитную прокладку.
Растворитель удаляют и остаток обрабатывают этилацетатом. После промывания соляным раствором и сушки (MgSO4) растворитель испаряют и сырой продукт дважды перекристаллизовывают из ацетона, получают 2,8 г названного в заголовке соединения, т.пл. 293 - 297oC.
Пример 32
6-Метил -8β- бензоиламина-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2=H, R3=CH3, A= NHCOPh, n=0).
6-Метил -8β- бензоиламина-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2=H, R3=CH3, A= NHCOPh, n=0).
Действуя как в примере 5, но используя вместо 6-метил -8β- аминометил-13-трет. бутилэрголина 6-метил -8β- амино-13-трет.бутилэрголин, получают в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 143 - 145oC.
Пример 33
6-Метил -8β- (2-фурил)акрилоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2= H, R3=CH3, A=NHCOC2H2C2H3O, n=1)
Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(2-фурил)акриловую кислоту (E), получают названное в заголовке соединение с выходом 25%, т.пл. 173 - 178oC.
6-Метил -8β- (2-фурил)акрилоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2= H, R3=CH3, A=NHCOC2H2C2H3O, n=1)
Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(2-фурил)акриловую кислоту (E), получают названное в заголовке соединение с выходом 25%, т.пл. 173 - 178oC.
Пример 34
6-Метил -8β- (3,4-диметоксибензоил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2=H; R3=CH3, A=NHCOC8H9O2, n=1).
6-Метил -8β- (3,4-диметоксибензоил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2=H; R3=CH3, A=NHCOC8H9O2, n=1).
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхохлорида 3,5-диметоксибензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 75%, т.пл. 153 - 157oC.
Пример 35
6-Метил -8β- (1-фенил-2-пирролил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=NHCOC4H3NC6H5, n=1)
Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 1-фенилпиррол-2-карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, т.пл. 135 - 137oC.
6-Метил -8β- (1-фенил-2-пирролил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=NHCOC4H3NC6H5, n=1)
Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 1-фенилпиррол-2-карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, т.пл. 135 - 137oC.
Пример 36
Приготовление таблеток
Соединение примера 5 (FCE 23892) - 5 мг
лактоза - 200 мг
кукурузный крахмал - 50 мг
стеарат магния - 5 мг
Способ приготовления
FСЕ 23892, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и равномерно увлажняют водой. После просеивания увлажненной массы и сушки на полочной сушилке смесь снова пропускают сквозь сито и добавляют стеарат магния. Получающуюся в результате смесь прессуют в таблетки весом в 260 мг каждая.
Приготовление таблеток
Соединение примера 5 (FCE 23892) - 5 мг
лактоза - 200 мг
кукурузный крахмал - 50 мг
стеарат магния - 5 мг
Способ приготовления
FСЕ 23892, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и равномерно увлажняют водой. После просеивания увлажненной массы и сушки на полочной сушилке смесь снова пропускают сквозь сито и добавляют стеарат магния. Получающуюся в результате смесь прессуют в таблетки весом в 260 мг каждая.
Пример 37
Приготовление капсул
Соединение примера 9 (FСЕ-27823) - 5 мг
лактоза - 200 мг
стеарат магния - 5 мг
Способ приготовления
FCE 27823 смешивают с остальными добавочными продуктами, образующуюся в результате смесь пропускают через сито и перемешивают до однородного состояния в подходящем аппарате. Образующейся в результате смесью заполняют твердые желатиновые капсулы (по 210 мг на капсулу).
Приготовление капсул
Соединение примера 9 (FСЕ-27823) - 5 мг
лактоза - 200 мг
стеарат магния - 5 мг
Способ приготовления
FCE 27823 смешивают с остальными добавочными продуктами, образующуюся в результате смесь пропускают через сито и перемешивают до однородного состояния в подходящем аппарате. Образующейся в результате смесью заполняют твердые желатиновые капсулы (по 210 мг на капсулу).
Пример 38
1,6-диметил -8-β- бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголин (1, R1=R2=H3; R3=H, A=NHCOPh, n=1).
1,6-диметил -8-β- бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголин (1, R1=R2=H3; R3=H, A=NHCOPh, n=1).
К раствору 2 г гидроксида натрия в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 2 г 6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет-бутил эрголина. После перемешивания в течение 20 мин добавляют раствор 3 г метилиодида в 5 мл диметилсульфоксида и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После высушивания растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан 1/1.
Фракции, содержащие продукт, объединяют. Выпаривание растворителя и кристаллизация из этилацетата Δaст 1,3 г целевого соединения. Т.пл. 172 - 175oC.
Пример 39
6-метил -8β- аминокарбонилоксиметил-13-третбутилэрголин (1, R1=R2=H, R3= CH3, A=OCONH2, n=1).
6-метил -8β- аминокарбонилоксиметил-13-третбутилэрголин (1, R1=R2=H, R3= CH3, A=OCONH2, n=1).
К раствору 3,1 г 6-метил -8β- гидроксиметил-13-третбутил эрголина в 30 мл пиридина порциями добавляют 3 г n-нитрофенилхлоркарбоната при комнатной температуре.
После перемешивания в течение 1 часа получают желтоватый раствор, обрабатывают 10 мл концентрированного раствора гидроксида аммония и полученный желтый раствор выставляют в течение 1 часа. Растворитель удаляют и остаток разделяют между этилацетатом и разбавленным раствором карбоната натрия. После высушивания, растворитель удаляют и остаток, растворенный в ацетоне, обрабатывают древесным углем.
Концентрирование чистого раствора дает 2,1 г целевого соединения. Т.пл. 196-200oC.
Пример 40.
6-метил -8β- аминокарбонилоксиметил-14-трет-бутил-эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A = OCONH2; n=1).
Соединение получают по методике примера 39, используя 6-метил -8β- гидроксиметил-14-третбутил эрголин вместо 6-метил -8β- гидроксиметил-13-третбутил эрголина, выход 70%, Т.пл. 171-173oC.
Пример 41
6-метил -8β- (4-метоксибензоил)аминометил-13-третбутил эрголин (1, R1= R2=H, R3=CH3; A = NHCOC6OCH3, n=1).
6-метил -8β- (4-метоксибензоил)аминометил-13-третбутил эрголин (1, R1= R2=H, R3=CH3; A = NHCOC6OCH3, n=1).
Соединение получают по методике примера 5, используя 4-метоксибензоилхлорид вместо бензоилхлорида, выход 80%, Т. пл. 162-167oC.
Пример 42
6-метил -8β- (4-трифторметилбензоил)-аминометил-14-третбутил эрголин (1, R1=R2=H; R3=CH3, A = NHCOC6H4CF3, n=1).
6-метил -8β- (4-трифторметилбензоил)-аминометил-14-третбутил эрголин (1, R1=R2=H; R3=CH3, A = NHCOC6H4CF3, n=1).
Соединение получают по методике примера 5, используя 6-метил -8β- аминометил-14-третбутил эрголин вместо 6-метил 8β- аминометил-13-третбутил эрголина и 4-трифторметилбензоилхлорид вместо бензоихлорида, выход 65%, т.пл. 183-185oC.
Пример 43
6-метил -8β- (2-нафтил)карбониламинометил-13-третбутил эрголин (1, R1= R2=H; R3=CH3; A=NHCOC10H7, n=1).
6-метил -8β- (2-нафтил)карбониламинометил-13-третбутил эрголин (1, R1= R2=H; R3=CH3; A=NHCOC10H7, n=1).
Соединение получают по методике примера 13, используя β- нафтойную кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 45%, т.пл. = 212-215oC.
Пример 44
6-метил -8β- (2-бензтиофен)карбониламинометил)-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC8H6S, n=1).
6-метил -8β- (2-бензтиофен)карбониламинометил)-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC8H6S, n=1).
Соединение получают по методике примера 13, используя 2-бензтиофенкарбоновую кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 50%, Т.пл. 215-219oC.
Пример 45
6-метил -8β- гуанидинметил-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A= NHC(NH)-NH2, n=1).
6-метил -8β- гуанидинметил-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A= NHC(NH)-NH2, n=1).
К раствору 3 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет-бутил эрголина в 50 мл этанола добавляют порциями 2 г нитрат 3,5-диметил-1-гуанилпиразола. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, после охлаждения твердое кристаллическое вещество дважды перекристаллизовывают из кипящего метанола, получая 1,3 г целевого соединения в виде нитрата, Т.пл. 260-270oC.
Пример 46
6-метил -8β- (5-фенил-2-перроил)аминометил-13-трет-бутил эрголин (1, R1= R2=H, R3=CH3, A=COC4H3N(C6H5), n=1).
6-метил -8β- (5-фенил-2-перроил)аминометил-13-трет-бутил эрголин (1, R1= R2=H, R3=CH3, A=COC4H3N(C6H5), n=1).
Соединение получают по методике примера 13, используя 5-фенилпирроил-2-карбоновую кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 35%, Т.пл. 142-149oC.
Пример 47
6-метил -8β- амино-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=NH2, n= 0).
6-метил -8β- амино-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=NH2, n= 0).
Раствор 25 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-третбутил эрголина в смеси 200 мл этанола и 50 мл гидразингидроксида 98% кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
Растворитель удаляют и осадок перекристаллизовывают дважды из этанола, получая 18 г 6-метил -8-β- гидразинкарбонил-13-трет-бутил эрголина, т.пл. 187-192oC.
К перемешиваемому раствору 16 г 6-метил -8β- гидразинкарбонил-13-третбутил эрголина в 100 мл соляной кислоты 1 М добавляют по каплям раствор 3,8 г нитрата натрия в 10 мл воды при 5oC.
Через 15 минут полученный раствор обрабатывают 5 мл соляной кислоты 12 М и быстро нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин.
После охлаждения раствор подщелачивают концентрированным раствором гидроксида аммония и по частям этилацетатом.
После высушивания остаток, растворенный в этаноле, обрабатывают древесным углем. Концентрирование раствора дает 10,4 г 6-метил- -8-β- амино-13-третбутил эрголина, Т. пл. = 145-149oC.
Пример 48
6-метил -8β- гидрокси-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=OH, n= 0).
6-метил -8β- гидрокси-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=OH, n= 0).
К перемешиваемому раствору 10 г 6-метил -8β- амино-13-третбутил эрголина в 50 мл уксусной кислоты добавляют 4,5 г нитрита натрия в 10 мл воды при 5oC.
После перемешивания в течение 1 часа полученный желтый раствор гидрируют при давлении водорода 1 атм, используя в качестве катализатора 10% Pd/c.
После удаления растворителя полученную реакционную смесь разбавляют хлороформом, подщелачивают концентрированным раствором гидроксид аммония и по частям добавляют солевой раствор.
После высушивания и удаления растворителя остаток пропускают через колонку с маленьким слоем силикагеля, элюируя смесью этилацетат /циклогексан 2/1.
Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют раствор с получением 7,4 г 6-метил -8β- ацетилокси-13-трет-бутил эрголина, Т.пл. = 165-168oC.
К раствору 5 г 6-метил -8β- ацетилокси-13-третбутил эрголина в 30 мл этанола добавляют 3,5 мл гидроксида натрия 5 м.
По истечении 30 мин осадок фильтруют, промывая этанолом, и сушат, получая 3,9 г целевого соединения, Т.пл. = 187-193oC.
Claims (5)
1. Производные эрголина общей формулы I
где R1 представляет собой C1-C4 алкил;
A-OH, NH2, COOR'3, CONHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4, CONHR4,
или
R2 - водород, бром, -S-C1-C4-алкил;
R3 и R'3 независимо C1-C5 алкил или водород;
n = 0,1 или 2;
m = 1 или 2;
R4 представляет собой водород, C1-C7 алкил, C3-C7-циклоалкил, адамантил, C1-C5 алкилфенил, C2-алкенил-фенил, фенил, замещенный трифторметилом или одной или двумя C1-C4 алкоксигруппами, нафтил, бензотиофен, C2-алкенилфурил; 5-6 членное гетероциклическое кольцо, включающее 1 - 2 гетероатома, выбираемых из азота, серы, которое может быть замещено C1-C4 алкилом, фенилом или атомом галогена;
R5 - водород, C1-C4 алкил;
X-O, NH или S,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 представляет собой C1-C4 алкил;
A-OH, NH2, COOR'3, CONHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4, CONHR4,
или
R2 - водород, бром, -S-C1-C4-алкил;
R3 и R'3 независимо C1-C5 алкил или водород;
n = 0,1 или 2;
m = 1 или 2;
R4 представляет собой водород, C1-C7 алкил, C3-C7-циклоалкил, адамантил, C1-C5 алкилфенил, C2-алкенил-фенил, фенил, замещенный трифторметилом или одной или двумя C1-C4 алкоксигруппами, нафтил, бензотиофен, C2-алкенилфурил; 5-6 членное гетероциклическое кольцо, включающее 1 - 2 гетероатома, выбираемых из азота, серы, которое может быть замещено C1-C4 алкилом, фенилом или атомом галогена;
R5 - водород, C1-C4 алкил;
X-O, NH или S,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет метил; R2 - водород, бром или -S-C1-C4-алкил;
R3-метил; n = 0,1 или 2; A - OH, NH2, COOR'3 NHCOOR4, NHCONHR4, CONHR4, OCONHR4, NHCSNHCOR4,
и
алкил или водород;
m = 1 или 2;
R4 - фенил, бензил, пиридил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантил, фенилвинил, 1,5-диметил-3-пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил.
R3-метил; n = 0,1 или 2; A - OH, NH2, COOR'3 NHCOOR4, NHCONHR4, CONHR4, OCONHR4, NHCSNHCOR4,
и
m = 1 или 2;
R4 - фенил, бензил, пиридил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантил, фенилвинил, 1,5-диметил-3-пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил.
3. Способ получения соединения формулы I по п.1 или 2, отличающийся тем, что включает (а) взаимодействие соединения формулы II
в которой n, R1 и R3 имеют значения, установленные в п.1 или 2, и R представляет собой C1-4 алкил или фенил,
с трет. бутилирующим агентом в присутствии трифторуксусной кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14-изомера и необязательное восстановление 2-тиопроизводного в присутствии никеля Ренея; (i) либо гидролиз образующегося в результате 8-карбоксилата и конденсирования образовавшейся 8-карбоновой кислоты, необязательно после активации, с амином формулы R4-NH2, где R4 имеет значения, установленные в п.1 или 2 с получением соединения, где A представляет CONНR4; (ii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образующегося в результате 8-гидроксиметильного производного с соединением формулы R4 -N = C = O или с п-нитрофенилхлоркарбонатом и затем - с соединением формулы R4 -NH2, где R4 имеет установленные выше значения с получением соединения, где A представляет OH или OCONHR4; (iii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образующего в результате 8-гидроксиметильного производного с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом и затем - гидролиз полученного соединения с получением соединения, где A - представляет NH2; (b) если необходимо, взаимодействие соединения, полученного на стадии а (iii) формулы III
в которой n, R1 и R3 имеют установленные выше значения и R2 имеет значения, установленные в п.1 или 2; (i) с соединением формулы (IY) R4 - COOH, где R4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным или (ii) с соединением формулы (Y) R4 - N = C = X или (ii') с п-нитрофенилхлоркарбонатом и взаимодействие полученного соединения, в любом случае, с соединением формулы R4 - NH2, или R4 и X имеют установленные выше значения; (с) если желательно, (i) галогенирование соединения, где R2 = H с получением соединения, где R2-галоген; (ii) обработка соединения, где X = S нитратом серебра с получением соединения, где X = 0; (iii) метилирование соединения, где R1 = H с получением соединения, где X = CH3; (iv) обработка соединения, где A = COOR'3, и n = 0 гидразингидроксидом, нитритом натрия и соляной кислотой с получением соединения где A - NH2 и n = 0; (v) обработка соединения, где A - NH2 и n = 0 нитритом натрия и последующие гидрирование и гидролиз с получением соединения, где A - OH и n = 0; (d) извлечение полученного соединения формулы I как такового или виде его кислотно-аддитивной соли.
в которой n, R1 и R3 имеют значения, установленные в п.1 или 2, и R представляет собой C1-4 алкил или фенил,
с трет. бутилирующим агентом в присутствии трифторуксусной кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14-изомера и необязательное восстановление 2-тиопроизводного в присутствии никеля Ренея; (i) либо гидролиз образующегося в результате 8-карбоксилата и конденсирования образовавшейся 8-карбоновой кислоты, необязательно после активации, с амином формулы R4-NH2, где R4 имеет значения, установленные в п.1 или 2 с получением соединения, где A представляет CONНR4; (ii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образующегося в результате 8-гидроксиметильного производного с соединением формулы R4 -N = C = O или с п-нитрофенилхлоркарбонатом и затем - с соединением формулы R4 -NH2, где R4 имеет установленные выше значения с получением соединения, где A представляет OH или OCONHR4; (iii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образующего в результате 8-гидроксиметильного производного с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом и затем - гидролиз полученного соединения с получением соединения, где A - представляет NH2; (b) если необходимо, взаимодействие соединения, полученного на стадии а (iii) формулы III
в которой n, R1 и R3 имеют установленные выше значения и R2 имеет значения, установленные в п.1 или 2; (i) с соединением формулы (IY) R4 - COOH, где R4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным или (ii) с соединением формулы (Y) R4 - N = C = X или (ii') с п-нитрофенилхлоркарбонатом и взаимодействие полученного соединения, в любом случае, с соединением формулы R4 - NH2, или R4 и X имеют установленные выше значения; (с) если желательно, (i) галогенирование соединения, где R2 = H с получением соединения, где R2-галоген; (ii) обработка соединения, где X = S нитратом серебра с получением соединения, где X = 0; (iii) метилирование соединения, где R1 = H с получением соединения, где X = CH3; (iv) обработка соединения, где A = COOR'3, и n = 0 гидразингидроксидом, нитритом натрия и соляной кислотой с получением соединения где A - NH2 и n = 0; (v) обработка соединения, где A - NH2 и n = 0 нитритом натрия и последующие гидрирование и гидролиз с получением соединения, где A - OH и n = 0; (d) извлечение полученного соединения формулы I как такового или виде его кислотно-аддитивной соли.
4. Фармацевтическая композиция, регулирующая расстройства, связанные с серотонинэргической дисфункцией, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и в качестве активной составляющей эффективное количество соединения формулы I по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли по п.1 или 2, регулирующие расстройства, связанные с серотонинэргической дисфункцией.
Приоритет по пунктам:
24.12.92 - по пп.1 - 3;
19.03.93 - по пп.4 и 5
24.12.92 - по пп.1 - 3;
19.03.93 - по пп.4 и 5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226967A GB9226967D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Serotoninergic ergoline derivatives |
| GB9226967.9 | 1992-12-24 | ||
| GB939305696A GB9305696D0 (en) | 1993-03-19 | 1993-03-19 | Scrotoninergic ergoline derivatives |
| GB9305696.8 | 1993-03-19 | ||
| PCT/EP1993/003337 WO1994014806A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-11-26 | Serotoninergic ergoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94040382A RU94040382A (ru) | 1996-07-10 |
| RU2131427C1 true RU2131427C1 (ru) | 1999-06-10 |
Family
ID=26302231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94040382A RU2131427C1 (ru) | 1992-12-24 | 1993-11-26 | Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5430031A (ru) |
| EP (1) | EP0628042B1 (ru) |
| JP (1) | JP3337688B2 (ru) |
| KR (1) | KR100325274B1 (ru) |
| CN (1) | CN1043230C (ru) |
| AT (1) | ATE204278T1 (ru) |
| AU (1) | AU669597B2 (ru) |
| CA (1) | CA2125288C (ru) |
| DE (1) | DE69330601T2 (ru) |
| DK (1) | DK0628042T3 (ru) |
| ES (1) | ES2162856T3 (ru) |
| FI (1) | FI943839A7 (ru) |
| HU (1) | HU220391B (ru) |
| IL (1) | IL108085A (ru) |
| MX (1) | MX9400165A (ru) |
| NZ (1) | NZ258559A (ru) |
| PL (1) | PL304893A1 (ru) |
| PT (1) | PT628042E (ru) |
| RU (1) | RU2131427C1 (ru) |
| TW (1) | TW252979B (ru) |
| UA (1) | UA41880C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994014806A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
| EP1685838A1 (en) * | 2000-08-16 | 2006-08-02 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Compounds for the treatment of addictive disorders |
| IL154378A0 (en) * | 2000-08-16 | 2003-09-17 | Upjohn Co | Compounds for the treatment of addictive disorders |
| AU2002305845B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-03-30 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| SI21351A (sl) * | 2002-12-17 | 2004-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Zdravljenje odvisnosti od psihostimulansov |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| CN104768565B (zh) | 2012-11-01 | 2017-04-26 | 益普生制药股份有限公司 | 促生长素抑制素类似物及其二聚体 |
| CN106866656A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-06-20 | 西南交通大学 | 一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途 |
| US12459965B2 (en) | 2017-10-09 | 2025-11-04 | Compass Pathfinder Limited | Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| CN113993523A (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-28 | 指南针探路者有限公司 | 用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症 |
| WO2025019454A2 (en) * | 2023-07-14 | 2025-01-23 | 2A Biosciences, Inc. | Substituted ergolines |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0070562A1 (en) * | 1981-07-21 | 1983-01-26 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4500712A (en) * | 1981-11-06 | 1985-02-19 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2802023A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-03 | Sandoz Ag | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| YU254782A (en) | 1981-12-18 | 1986-10-31 | Schering Ag | Process for making new ergot anilides |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3445784A1 (de) * | 1984-12-13 | 1986-06-26 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| GB8515528D0 (en) * | 1985-06-19 | 1985-07-24 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| US4968802A (en) * | 1985-10-01 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4939258A (en) * | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| GB8612366D0 (en) * | 1986-05-21 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Ergoline esters |
| DE3620293A1 (de) * | 1986-06-16 | 1987-12-17 | Schering Ag | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate |
| DE3623438C2 (de) * | 1986-07-10 | 1998-04-09 | Schering Ag | In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
| US4843703A (en) * | 1987-07-07 | 1989-07-04 | Truth Incorporated | Method of assembling a window operator |
| DE3868866D1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-04-09 | Erba Carlo Spa | Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung. |
| DE3824659A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-02-08 | Schering Ag | 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| US4902691A (en) * | 1988-12-19 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors |
| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPH04504582A (ja) * | 1990-01-25 | 1992-08-13 | フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ | エルゴリン誘導体を製造する方法 |
-
1993
- 1993-11-26 NZ NZ258559A patent/NZ258559A/en unknown
- 1993-11-26 UA UA94085718A patent/UA41880C2/ru unknown
- 1993-11-26 RU RU94040382A patent/RU2131427C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 DE DE69330601T patent/DE69330601T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 TW TW082109975A patent/TW252979B/zh active
- 1993-11-26 JP JP51472394A patent/JP3337688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 AT AT94901903T patent/ATE204278T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 CA CA002125288A patent/CA2125288C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 ES ES94901903T patent/ES2162856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 HU HU9401951A patent/HU220391B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 PT PT94901903T patent/PT628042E/pt unknown
- 1993-11-26 EP EP94901903A patent/EP0628042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 PL PL93304893A patent/PL304893A1/xx unknown
- 1993-11-26 DK DK94901903T patent/DK0628042T3/da active
- 1993-11-26 KR KR1019940702946A patent/KR100325274B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 AU AU56286/94A patent/AU669597B2/en not_active Ceased
- 1993-11-26 WO PCT/EP1993/003337 patent/WO1994014806A1/en not_active Ceased
- 1993-12-20 IL IL10808593A patent/IL108085A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 US US08/169,177 patent/US5430031A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 CN CN93112788A patent/CN1043230C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400165A patent/MX9400165A/es unknown
- 1994-08-19 FI FI943839A patent/FI943839A7/fi not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0070562A1 (en) * | 1981-07-21 | 1983-01-26 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4500712A (en) * | 1981-11-06 | 1985-02-19 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07504207A (ja) | 1995-05-11 |
| HU9401951D0 (en) | 1994-09-28 |
| CN1043230C (zh) | 1999-05-05 |
| TW252979B (ru) | 1995-08-01 |
| ATE204278T1 (de) | 2001-09-15 |
| JP3337688B2 (ja) | 2002-10-21 |
| EP0628042B1 (en) | 2001-08-16 |
| AU669597B2 (en) | 1996-06-13 |
| KR950700293A (ko) | 1995-01-16 |
| NZ258559A (en) | 1996-07-26 |
| AU5628694A (en) | 1994-07-19 |
| MX9400165A (es) | 1994-07-29 |
| UA41880C2 (ru) | 2001-10-15 |
| CN1093087A (zh) | 1994-10-05 |
| IL108085A (en) | 1996-10-16 |
| EP0628042A1 (en) | 1994-12-14 |
| US5430031A (en) | 1995-07-04 |
| FI943839A0 (fi) | 1994-08-19 |
| CA2125288C (en) | 2004-11-23 |
| DE69330601T2 (de) | 2002-07-04 |
| CA2125288A1 (en) | 1994-07-07 |
| FI943839A7 (fi) | 1994-08-19 |
| IL108085A0 (en) | 1994-04-12 |
| KR100325274B1 (ko) | 2002-08-14 |
| DK0628042T3 (da) | 2001-11-12 |
| HU220391B (hu) | 2002-01-28 |
| DE69330601D1 (de) | 2001-09-20 |
| PL304893A1 (en) | 1995-01-09 |
| RU94040382A (ru) | 1996-07-10 |
| PT628042E (pt) | 2002-01-30 |
| WO1994014806A1 (en) | 1994-07-07 |
| ES2162856T3 (es) | 2002-01-16 |
| HUT68190A (en) | 1995-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2131427C1 (ru) | Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| US6069156A (en) | Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors | |
| CA2037923C (en) | Oxindole derivative | |
| EP0906297B1 (en) | 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| JP3040182B2 (ja) | イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
| AU725254B2 (en) | Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives | |
| US6153625A (en) | Indan-1-ol compounds | |
| IE60522B1 (en) | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof | |
| US6087371A (en) | Heterocyclyl-ergoline derivatives as 5-HT1A receptor ligands | |
| CA1218063A (en) | Process for obtaining aminated derivatives of pyridazine substituted in 6 position by a heterocycle or an alicycle | |
| EP0323325B1 (fr) | Dérivés tricycliques agonistes des récepteurs cholinergiques, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant | |
| CA1088064A (en) | 2,5-dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3- carboxamides-1,1-dioxides, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69532187T2 (de) | Abeo-ergolinderivate als 5ht1a liganden | |
| CA1285277C (en) | Process for preparing ergoline derivatives | |
| AU2009200010A1 (en) | New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1018787A (en) | Heterocyclyl-ergoline derivatives as 5-ht1a receptor ligands | |
| HK1011029A1 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051127 |