DE3623438C2 - In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika - Google Patents
In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als DiagnostikaInfo
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Description
Die Erfindung betrifft in 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinyl
harstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine
Formel I
worin
R⁶ einen C₁-bis C₆-Kohlenwasserstoff darstellt
und
C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung ist sowie deren Säureadditionssalze.
R⁶ einen C₁-bis C₆-Kohlenwasserstoff darstellt
und
C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung ist sowie deren Säureadditionssalze.
Der Kohlenwasserstoffrest R⁶ kann gesättigt, ungesättigt oder
cycloaliphatisch mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein. Bevorzugt ist
ein Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclo
propylmethyl, 2-Propenyl und Allyl.
Bedeutet C₉- - -C₁₀ eine Einfachbindung so steht das Wasser
stoffatom in 10-Stellung α-ständig.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
sind die in der EP-A 82730003.9 genannten Säuren geeignet.
Geeignete Iodisotope I* sind beispielsweise das ¹²²I-, ¹²³I-,
¹²⁴I-, ¹²⁵I-, ¹³¹I- und ¹³²I-Isotop.
Zum Nachweis von funktionellen und strukturellen cerebralen
Veränderungen sind die Autoradiographie und insbesondere die
Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die Single-Photonen-
Emissions-Computer-Tomographie (SPECT) geeignet. Da Funktionen
des Gehirns topographisch organisiert sind und man nicht vom
Funktionszustand einer Zelle oder eines Zellverbandes
- wie etwa im Falle der Leber - auf die Funktion des gesamten
Organes schließen kann, bedeutet die Visualisierung und Quanti
fizierung der räumlichen und zeitlichen Verteilung von morpho
logischen und funktionellen Gewebsparametern eine Verbesserung
der Diagnostik.
Es ist bekannt, daß Ergolinylharnstoffderivate noradrenerge,
dopaminerge und serotoninerge Neurone beeinflussen, wobei durch
Bindung an die präsynaptischen oder postsynaptischen neuronalen
Rezeptoren die Wirkung des natürlichen Neurotransmitters
imitiert (Agonist) oder der Wirkung des natürlichen Neurotrans
mitters entgegengewirkt wird (Antagonist).
Ferner ist bekannt, daß mit Positronen emittierenden Dopamin
antagonisten durch PET Dopaminrezeptoren darstellbar sind
(Maziere B., et al., Life Sci., 35; (1984), 1349-1356).
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
infolge ihrer Affinität zu Monoamin-Rezeptoren für diag
nostische Zwecke besonders geeignet sind. Sie können zur
in-vivo und in-vitro Darstellung dopaminerger und anderer
monoaminerger Systeme in Organismen oder Teilen davon wie
beispielsweise Gesamthirn, Basalganglien und Frontalhirn eingesetzt werden.
Diagnostisch ist durch die geringere Anreicherung der markier
ten Dopaminrezeptorantagonisten wie beispielsweise von rakioak
tiv markiertem 2-Iod*-Lisurid in den Basalganglien die Erken
nung von frühen oder fortgeschrittenen Fällen von Morbus Par
kinson möglich, wobei durch vorherige Gabe von D-2-Antagonisten
die bildliche Darstellung verhindert wird.
Da keine Bindung an Serotoninrezeptoren eintritt und die An
reicherung in sehr kurzer Zeit erfolgt, so daß die Strahlen
belastung gering ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen,
insbesondere radioaktiv markiertes 2-Iod*-Lisurid, besonders ge
eignet zur selektiven Darstellung von zentralen Dopaminrezepto
ren.
Aber auch Dopaminmangelkrankheiten oder Störungen des Dopamin-Systems
wie beispielsweise bei seniler Demenz, motorischer
Hypo-, Dys- oder Hyperfunktion einschließlich der Spätfolgen
von Medikamenteneinnahme sind erkennbar.
Ferner ist auch eine Störung limbischer und cortikaler dopamin
erger Systeme, wie sie beispielsweise im Bereich der Psychosen
und besonders bei Schizophrenien vorliegt, nach Formen und
Symptomen differenzierbar und somit einer differenzierten
Therapie und Therapiekontrolle zugänglich.
Dopaminrezeptoren finden sich auch in der Hypophyse, so daß
eine Darstellung von Prolactinomen und deren Metastasen möglich
ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so auch zur Auf
findung von Tumoren und Metastasen eingesetzt werden.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt
darin, daß die Markierung durch Substitution mit radioaktivem
Iod an Therapeutika vorgenommen werden kann, wobei in sehr
guten Ausbeuten Verbindungen mit einer sehr hohen spezifischen
Aktivität erhalten werden, die auch unmarkiert als Therapeutika
bekannt sind.
Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I durch Umsetzung der nicht iodierten Verbindungen mit
radioaktiv markiertem Natrium-[I*]-iodid in Gegenwart eines
Oxidationsmittels hergestellt werden.
Als Oxidationsmittel ist beispielsweise Chloramin T und H₂O₂/
Eisessig geeignet. Die Reaktion wird in aprotischen oder
protischen Lösungsmitteln wie beispielsweise chlorierten
Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform
oder niederen aliphatischen Carbonsäuren wie Essigsäure, und
Propionsäure bei Raumtemperatur vorgenommen. Die Substi
tution ist in wenigen Minuten oder mehreren Stunden beendet.
Eine weitere Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
eine Austauschreaktion des Iods mit radioaktiv markiertem
Natrium-[I*]-iodid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysa
tors wie beispielsweise Kupfersulfats in einem inerten, pro
tischen oder aprotischen Lösungsmittel vornimmt. Der Halogen
austausch ist nach einigen Minuten oder mehreren Stunden been
det.
Die Umsetzung kann unter Inertgas wie zum Beispiel Stickstoff
oder Argon vorgenommen werden.
Die Reinigung der Verbindungen erfolgt nach den üblichen Metho
den beispielsweise durch HPL-Chromatographie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form ihrer wasser
löslichen Salze oder in einer üblichen Pufferlösung parenteral
appliziert.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in Analogie zu be
kannten Methoden hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Ver
fahren erläutern.
0,011 µMol 2-Iodlisurid werden in 0,25 ml Aceton (p.a.) gelöst
und unter Schutzgas in Gegenwart von 370 MBq Natrium-[13lI]-
iodid trägerfrei eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen bis auf Eisbadtemperatur setzt man 0.25 ml Methanol,
0,1 ml Wasser und 1 µg Natriumiodid zu. Man zieht die Lösung
durch einen Mischbettionenaustauscher und erhält [2-¹³¹I] Iod
lisurid.
0,16 µMol Lisurid werden in 50 µl Tetrahydrofuran, enthaltend 1
µl 0,5 n Salzsäure gelöst und zu 370 MBq Natrium-[¹²⁵I]-
iodid (trägerfrei) in 50 µl Wasser gegeben. Zu dieser Reak
tionslösung fügt man 35 µg (0,125 µMol) Chloramin-T gelöst in
5 µl Wasser. Nach 2 Stunden Reaktionsdauer gibt man die Reak
tionslösung über eine Niederdrucksäule und erhält [2-¹²⁵I]-Iod
lisurid.
0,013 µMol 2-Iodlisurid werden in 0,25 ml Aceton (p.a.) gelöst
und unter Schutzgas in Gegenwart von 370 MBq Natrium-[¹²⁵I]
iodid (trägerfrei) und 1 µg Kupfersulfat 3 Stunden unter Rück
fluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Eisbadtemperatur setzt man
0,25 ml Methanol, 0,1 ml Wasser und 1 µg Natriumiodid zu. Man
zieht die Lösung durch einen Mischbettionenaustauscher und er
hält [2-¹²⁵I]-Iodlisurid.
Analog erhält man mit ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁴I und ¹³²I die ent
sprechend markierten Verbindungen.
Claims (5)
1. In 2-Stellung mit ¹²²I-, ¹²³I-, ¹²⁴I-, ¹²⁵I-, ¹³¹I- und ¹³²I-Isotopen markierte
Ergolinyl-harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
worin
R⁶ einen C1-bis C6-Kohlenwasserstoff darstellt und
C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung ist sowie deren Säureadditionssalze.
R⁶ einen C1-bis C6-Kohlenwasserstoff darstellt und
C₉- - -C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung ist sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man die in 2-Stellung nicht iodierte Verbindung der allgemeinen
Formel I in Gegenwart eines Oxidationsmittels mit Na-[¹²²I-, ¹²³I-, ¹²⁴I-, ¹²⁵I-, ¹³¹I-
oder ¹³²I-]-iodid* umsetzt oder daß man die nicht markierte Verbindung der
allgemeinen Formel I mit Na-[¹²²I-, ¹²³I-, ¹²⁴I-, ¹²⁵I-, ¹³¹I- oder ¹³²I-]-iodid
umsetzt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Diagnosti
ka.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Darstellung
von Monoamin-Rezeptoren.
5. Verwendung von radioaktiv markiertem 2-Iod-Lisurid gemäß
Anspruch 3 und 4.
Priority Applications (2)
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| DE3623438A DE3623438C2 (de) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika |
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| ES2162856T3 (es) * | 1992-12-24 | 2002-01-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de ergolina serotoninergicos. |
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1987
- 1987-07-10 US US07/072,090 patent/US4857298A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
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|---|
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