RU2128706C1 - Иммуномодулирующий препарат "беталейкин" - Google Patents
Иммуномодулирующий препарат "беталейкин" Download PDFInfo
- Publication number
- RU2128706C1 RU2128706C1 RU98107188/13A RU98107188A RU2128706C1 RU 2128706 C1 RU2128706 C1 RU 2128706C1 RU 98107188/13 A RU98107188/13 A RU 98107188/13A RU 98107188 A RU98107188 A RU 98107188A RU 2128706 C1 RU2128706 C1 RU 2128706C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- preparation
- effect
- drug
- betaleukin
- shows
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims abstract description 6
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 11
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 abstract description 7
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 abstract description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 abstract 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 16
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 16
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 13
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 13
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 3
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000490050 Eleutherococcus Species 0.000 description 1
- 208000023329 Gun shot wound Diseases 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000009215 Nepeta cataria Species 0.000 description 1
- 235000010679 Nepeta cataria Nutrition 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000001642 comitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- ZDKZHVNKFOXMND-UHFFFAOYSA-N epinepetalactone Chemical compound O=C1OC=C(C)C2C1C(C)CC2 ZDKZHVNKFOXMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000403 immunocorrecting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000610 leukopenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение касается лекарственных препаратов иммуномодулирующего действия. Препарат состоит из смеси человеческого сывороточного альбумина и интерлейкина-1-бета при соотношении масс 20-60:1. Препарат может дополнительно содержать лактозу в дозе 1-3 мг на 1 мкг препарата. Препарат "Беталейкин" обладает способностью стимулировать лейкопоэз в условиях его глубокого угнетения при токсической лейкопении, в том числе при так называемой "фебрильной нейтропении", обусловленной применением отдельных цитостатиков или их комбинаций при терапии злокачественных опухолей. Препарат оказывает эффективное лечебное действие при лейкопении, вызванной воздействием ионизирующего излучения, и обладает радиозащитными свойствами. Препарат обладает ярко выраженным иммуностимулирующим действием и применяется для лечения вторичных иммунодефицитных состояний, вызванных хирургическими вмешательствами и травмами. Вьюкоактивный иммуномодулирующий препарат "Беталейкин" свободен от аллергизирующих примесей и балластных белков, нереактогенен и обладает хорошей толерантностью конечной формы. 2 з.п.ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение относится к биотехнологии, а именно к лекарственным препаратам иммуномодулирующего действия.
Известно использование препаратов, воздействующих на иммунную систему, препаратов женьшеня, элеутерококка, облепихи, котовника, мумие, прополиса и т. п. (В.И.Машанов, А.А.Покровский. Пряно-ароматические растения, М., Агропромиздат, 1991, И.С.Соколова и др. Дикорастущие и культурные растения, М., Медицина, 1990). Указанные препараты применяются, как правило, перорально в виде растворов или таблеток.
Недостатком указанных препаратов является ограниченность природных ресурсов, нестандартность сырья, наличие побочных эффектов, невозможность использования внутривенно, что наиболее эффективно при ряде патологий, в частности, при онкологических заболеваниях.
Известен ряд биохимических иммуномодуляторов, в частности тималин, нуклеинат натрия, продигиозан и т.п. Препараты выпускают в виде порошка, который либо принимается перорально, либо разводится, например физиологическим раствором, и используется внутримышечно. (Земсков Ф.М. и др. Иммунология, 1981, N 1, с. 52-55, Морозов В.Г. и др. ДАН СССР, 1977, т. 233, N 3, с. 491-494, Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Медицина, 1993, т. 2, с. 169-177).
Недостатком препаратов является невозможность использования их внутривенно, побочные эффекты, относительно невысокая эффективность.
Известно использование в виде иммуномодуляторов цитокинов, в частности альфа-интерферона. Препарат вводится больному внутримышечно или интраназально в виде аэрозолей. Функционирование системы интерферона при различных способах и дозах введения альфа-2-интерферона зависит от активации экспрессии генов гистосовместимости и в основном связано с противовирусным действием (Малиновская В.В., Мурзабаева Р.Т., Манахова Л.С. и др. Вопросы вирусологии. - 1989. - Т. 34. - N 2. - С. 180-183).
Известно иммуностимулирующее действие и других цитокинов, в частности интерлейкинов (ИЛ), например интерлейкина-1 (ИЛ-1). В частности, известно, что развитие инфекционных заболеваний у человека может сопровождаться повышением уровня ИЛ-1, синтез которого, очевидно, связан с развитием защитных механизмов и активацией иммунной системы.
ИЛ-1 является индуцибельным белком, продукция которого осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами (Кетлинский С.А и др., Бюлл.экспре. биол.мед., 1988, N 11, С. 581; Симбирцев А.С. и др., Иммунология, 1995, N 3, С. 48). Синтез ИЛ-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо при повреждении тканей и необходим для осуществления всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом (Dinarelio, Rev.Inf.Dis. 1984, V. 6, P. 51).
Основное биологическое действие ИЛ-1 заключается в увеличении числа лейкоцитов крови за счет стимуляции костномозгового кроветворения и повышении иммунологической реактивности. Кроме того, ИЛ-1 вызывает подъем температуры тела, изменяет продукцию белков острой фазы воспаления и содержание ионов металлов в плазме крови, воздействует на функции фибробластов и эндотелиальных клеток, влияет непосредственно на мозг, обеспечивая участие практически всех систем организма в защите от патогенов.
Ближайшим аналогом изобретения является препарат ИЛ-1, используемый для стимуляции, пролиферации клеток-предшественников костного мозга и стимуляцию функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Действие ИЛ-1 связано с индукцией синтеза и усилением биологического действия колониестимулирующих факторов. Данное свойство ИЛ-1 находит свое применение в восстановлении костномозгового кроветворения после воздействия токсических веществ, химиотерапевтических препаратов и облучения (Neta et al., J.Immunol. 1986, v. 136, p. 2483-2485). Используемый препарат представляет собой раствор интерлейкина-1 в физиологическом растворе, вводимый в исследуемый биологический объект. При этом ИЛ-1 способен оказывать защитное действие при введении как до, так и после повреждающего агента.
Однако известный препарат не нашел применения в клинической практике, в частности при внутривенном введении, в связи с его высокой себестоимостью.
Технический результат изобретения заключается с создании высокоактивного иммуномодулирующего препарата, свободного от аллергизирующих примесей и балластных белков, нереактогенного и с хорошей толерантностью конечной формы.
Сущность изобретения заключается в том, что иммуномодулирующий препарат "Беталейкин" состоит из смеси человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) и интерлейкина-1-бета (ИЛ-1 б) в соотношении масс 20-60:1.
Возможно использование больших или меньших по сравнению с указанными интервалами количеств интерлейкина, однако использование меньших относительных количеств ИЛ-1б снижало эффективность лечебного действия, а применение больших количеств вызывало гипертермию при введении, а кроме того, было нецелесообразно из экономических соображений.
По-видимому, препарат представляет комплекс, в котором молекулы ИЛ-1б частично окружены оболочкой из молекул ЧСА, что обеспечивает более мягкое и пролонгированное действие вследствие оптимального режима введения ИЛ-1 в организм за счет растворения комплекса в плазме крови или лимфе. В результате исключается протекание в зоне введения гипертермических и аллергических реакций, что является существенным преимуществом по сравнению с использованием чистого ИЛ-1.
Применяемый в композиции интерлейкин-1 бета может быть препаратом различного происхождения, оптимальным исходя из экономических соображений являлось использование в качестве ИЛ-1б генно-инженерного продукта, полученного авторами культивированием бактерии Escherichia coli штамм C600, в частности, по технологии, описанной в пат. РФ N 2045575, 1992 и последующим выделением из культуральной жидкости с помощью ионгидрофобной хроматографии.
Наряду с использованием чистого препарата возможно введение в него дополнительно фармацевтически приемлемых веществ, выполняющих служебные функции, таких как, например, лактоза, вводимая в ампулу в количестве 1-3 мг на 1 мкг "Беталейкина" для улучшения внешнего вида препарата и придания ему большей стабильности при хранении.
Полученный препарат, как показали эксперименты, может быть использован как для наружного применения, так и для подкожного или внутривенного введения в виде раствора в изотоническом растворе хлорида натрия, дистиллированной воде, растворах глюкозы и других фармацевтически приемлемых жидкостях. Он оказался эффективен при лечении инфекционных заболеваний, последствий травм, ожогов, а также нарушений костномозгового кроветворения после курсов радио- и химиотерапии. Получено разрешение МЗ РФ на его клиническое использование (рег. N 97/51/6).
Препарат применяли, как правило, следующим образом. Ампулу, содержащую комплекс из 0.001 мг ИЛ-1б и 0.02-0.06 мг ЧСА, растворяли непосредственно перед введением сначала в 1 мл стерильного изотонического 0,9% раствора натрия хлорида либо воды для инъекций и доводили общий объем раствора до 100 мл изотоническим 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.
Лечение препаратом при использовании внутривенно проводят в виде курса из 5 ежедневных капельных внутривенных инфузий в дозе 5-20 нг/кг массы тела пациента на 500 мл изотонического 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии может варьировать от 30 до 90 минут.
Подкожный способ введения осуществляется аналогичным образом в тех же дозах.
Наружно препарат используют в виде растворов, наносимых на раневую поверхность, аппликаций или эмульсий в маслах.
Как показали проведенные эксперименты, "Беталейкин" обладает способностью стимулировать лейкопоэз в условиях его глубокого угнетения при токсической лейкопении, в том числе при так называемой "фебрильной нейтропении", обусловленной применением отдельных цитостатиков или их комбинаций при терапии злокачественных опухолей. Препарат оказывает аналогичное действие при лейкопении, вызванной воздействием ионизирующего излучения, и обладает радиозащитными свойствами.
Кроме того, препарат оказывает иммуностимулирующее действие путем увеличения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов, направленное против сопутствующей или самостоятельно существующей инфекции. Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность применения препарата "Беталейкин" в качестве иммуностимулятора для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами.
Оценка иммунного статуса пациентов, получавших терапию "Беталейкином", проведенная после окончания курса лечения, показала, что препарат вызывал возрастание содержания T-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные CD3, B-лимфоцитов (CD20) и увеличивал число клеток, несущих мембранные рецепторы к интерлейкину-2 (CD25).
Наиболее существенные изменения под влиянием терапии "Беталейкином" наблюдались при анализе бластной трансформации лимфоцитов в культуре под влиянием ФГА. Препарат в несколько раз усиливал пролиферативный ответ лимфоцитов. По-видимому, эти результаты могут быть связаны с усилением под влиянием "Беталейкина" продукции цитокинов, особенно интерлейкина-2, синтез которого был существенно снижен до начала лечения по сравнению с нормальными показателями. "Беталейкин" вызывал также увеличение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, а именно миграции, бактерицидности и фагоцитоза клеток.
Сущность и возможность промышленного применения изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение "Беталейкина".
Для получения препарата в мерную емкость объемом 0.5 л помещают 1,2 мл водного раствора, содержащего 2,5 мг интерлейкина-1 бета, 150 мг ЧСА и при необходимости дополнительно 3,0 г лактозы, после чего доливают стерильной апирогенной водой до метки. Полученный раствор разливают во флаконы или ампулы ШП-1 емкостью 1 мл с помощью шприца-дозатора, подвергают лиофильной сушке и запаивали в условиях соблюдения стерильности.
Пример 2. Применение "Беталейкина" в опытах ин витро.
Препарат Беталейкин обладает дозозависимым лимфоцитактивирующим действием в культуре. При оценке биологической активности в стандартном комитогенном тесте на тимоцитах мышей и лимфоцитах человека (Симбирцев и др. Иммунология, 1990, N 6, С. 39). "Беталейкин" значительно усиливает пролиферацию клеток, индуцированную субоптимальными дозами лектинов или антителами к поверхностному антигену СД3. Результаты отражены в таблицах 1 и 2 (см. в конце описания).
Пример 3. Применение "Беталейкина" для лечения лейкопении, вызванной применением цитостатиков, у больного раком легкого.
Больной Р. поступил в клинику. Института онкологии им. Н.И.Петрова с диагнозом "Рак легкого IIIб стадии". Проведенная схема полихимиотерапии по поводу основного заболевания привела к снижению числа лейкоцитов до 1,4•10-9/л, что затрудняло продолжение противоопухолевой терапии и привело к ухудшению самочувствия больного.
Препарат "Беталейкин", содержащий ЧСА: ИЛ-1б = 40:1, вводился после разведения в 500 мл изотонического 0,9% раствора натрия хлорида путем 30-90 минутной внутривенной капельной инфузии один раз в день ежедневно в течение 5 дней в дозе 20 нг/кг веса больного. В результате применения препарата наблюдалось прогрессивное нарастание числа лейкоцитов периферической крови, которое после окончания курса лечения превысило исходный уровень (до назначения химиотерапии) на 311%. Больной отмечал улучшение самочувствия, снижение симптомов интоксикации. Через неделю после окончания курса лечения "Беталейкином" число лейкоцитов периферической крови составляло 4,8•10-9/л.
Применение препарата позволило в короткие сроки восстановить сниженное до критического уровня число лейкоцитов и проводить больному плановую противоопухолевую терапию.
Пример 4. Влияние "Беталейкина" на содержание лейкоцитов в периферической крови у больных с миелодепрессией, вызванной цитостатиками.
По методике примера 3 с использованием различных доз препарата проводилось лечение группы больных с миелодепрессией. Полученные результаты приведены в таблице 3-5 (см. в конце описания).
Как следует из вышеприведенных данных, пятидневный цикл применения "Беталейкина" в разовых дозах 10 - 17 нг/кг массы тела вызывает быстрый (в среднем через 3 дня) и выраженный подъем числа лейкоцитов в периферической крови у больных с индуцированной цитостатиками лейкопенией II-III степени. Этот подъем (в среднем на 173%) колеблется в пределах 123-357% от лейкопенического фона, причем содержание лейкоцитов в периферической крови составляет в среднем 4,7•109/л, т.е. 273% от наблюдавшегося перед применением "Беталейкина" и доходит до 90% от исходного ("нормального"), зарегистрированного перед началом химиотерапии.
Пример 5. Лечение лейкопении, вызванной применением цитостатиков и облучения, у больного лимфомой при подкожном введении препарата Беталейкин.
Больной А. поступил в клинику Института онкологии им. Н.Н.Петрова с диагнозом "Лимфома". Проведенная схема комбинированной химиотерапии и радиотерапии по поводу основного заболевания привела к снижению числа лейкоцитов до 0,7•10-9/л. Самостоятельно число лейкоцитов не имело тенденции к восстановлению в течение 2 недель, что затрудняло продолжение противоопухолевой терапии и привело к ухудшению самочувствия больного.
"Беталейкин", содержащий 2 мг лактозы на ампулу, при соотношении ЧСА: ИЛ-1б = 30:1, вводился после разведения ампулы с препаратом в 2,0 мл изотонического 0,9% раствора натрия хлорида путем ежедневных подкожных инъекций один раз в день в течение 5 дней в дозе 12,5 нг/кг веса больного.
По окончании курса лечения число лейкоцитов достигло исходного уровня до начала комбинированной противоопухолевой терапии (4,2•10-9/л), а через 5 дней превысило его на 38%. Лабораторные показатели состояния иммунной системы свидетельствовали, что помимо лейкоцитостимулирующего эффекта "Беталейкин" увеличивал количество тромбоцитов в периферической крови, а также оказывал системное иммуностимулирующее действие.
Применение препарата позволило в короткие сроки восстановить сниженное до критического уровня число лейкоцитов и тромбоцитов и повысить иммунологическую реактивность. Проведенное лечение "Беталейкином" позволило избежать геморрагических и инфекционных осложнений и проводить больному запланированную схему противоопухолевой терапии.
Пример 6. Применение препарата "Беталейкин" для лечения вторичного посттравматического иммунодефицита.
Раненый К., 20 лет, поступил в клинику Военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии по поводу огнестрельного ранения таза с повреждением мочевого пузыря, внебрюшинного отдела прямой кишки, осложнившегося острой массивной кровопотерей, шоком 2 степени. После проведения первичной хирургической обработки ран течение травматической болезни у данного больного осложнилось нагноением раны ягодичной области, развитием двухсторонней бронхопневмонии, синдрома системной воспалительной реакции. Указанные осложнения возникли на фоне вторичного посттравматического иммунодефицита и были резистентны к традиционному лечению в течение 2 месяцев. Комплекс лечебных мероприятий был дополнен курсом иммунокорригирующей терапии с применением препарата "Беталейкин", полученным по примеру 1, в виде курса из 3-х внутривенных инфузий препарата с интервалом в один день в дозе 5 нг/кг массы тела больного. После курса применения "Беталейкина" у больного отмечено быстрое улучшение общего состояния за счет нормализации температуры тела, очищения и активного заживления раны ягодичной области, разрешения бронхопневмонии, улучшения сна и аппетита. При иммунологическом обследовании выявлено, что после лечения "Беталейкином" у больного наблюдалась отчетливая активация клеточного звена иммунитета, что выражалось в увеличении количества T-лифоцитов периферической крови, нормализации продукции цитокинов, стимуляции макрофагальной активности. Анализ динамики показателей формулы крови выявил снижение лейкоцитоза, лейкоцитарного индекса интоксикации и уменьшение сдвига формулы крови влево после проведенного курса терапии "Беталейкином". Течение восстановительного периода было благоприятным. Больной выписан и вернулся к активной жизни.
Пример 7. Местное применение препарата "Беталейкин" для лечения хирургической вяло текущей гнойной раны.
У больной Т. после плановой операции по поводу рака прямой кишки развилось послеоперационное осложнение в виде несостоятельности послеоперационного шва с развитием вяло текущей гнойной раны. Лечение традиционными методами с использованием промывания раны антибиотиками, наложения повязок с мазью Вишневского или Солкосерилом не дало положительного результата.
"Беталейкин" применялся для нанесения на рану в виде раствора после очищения раны от гноя и некротизированных тканей. С этой целью ампулу с препаратом вначале разводили в 1,0 мл изотонического 0,9% раствора натрия хлорида, а затем доводили концентрацию путем разведения тем же раствором до 10 нг/мл. Полученный раствор наносили на рану ежедневно один раз в день в момент перевязки раны в течение 7 дней.
В результате применения препарата "Беталейкин" отмечалось быстрое очищение раны от гноя, а в последующем ускоренное заживление гранулирующей раны. Применение "Беталейкина" позволило добиться полного заживления раны и отказаться от использования других методов лечения. При местном использовании препарата не отмечалось никаких признаков системных побочных реакций.
Лечение "Беталейкином", как показали проведенные эксперименты, основывается на методах иммунозаместительной терапии, когда в организм больного вводится естественный защитный медиатор, обеспечивающий активацию противоинфекционного иммунитета. Иммунозаместительная терапия цитокинами, в частности интерлейкинами, является новым шагом на пути развития иммунофармакологии, так как применение готового медиатора, синтезируемого клетками организма, отличается от использования различных широко распространенных препаратов индукторов цитокинов. Эффективность последних часто невысока как за счет того, что механизм действия подобных препаратов связан с необходимостью индукции синтеза эндогенных медиаторов иммунитета, так и с превращениями, происходящими с препаратом до поступления его в целевые зоны организма, а при иммунодефицитных состояниях клетки, ответственные за синтез, уже не способны адекватно ответить на внешнюю стимуляцию.
Иммунозаместительная терапия "Беталейкином", напротив, особенно эффективна при иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие инфекционные заболевания и травмы, или когда локальная инфекция развивается на фоне уже имеющегося иммунодефицита. В этих случаях введенный препарат восполняет дефицит эндогенных медиаторов иммунитета, в первую очередь, самого эндогенного ИЛ-1, и оказывает эффективное лечебное действие.
Claims (3)
1. Иммуномодулирующий препарат на основе интерлейкина, отличающийся тем, что дополнительно содержит человеческий сывороточный альбумин, а из интерлейкинов - интерлейкин-1-бета, взятых в соотношении масс 20 - 60 : 1 соответственно.
2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит лактозу в дозе 1 - 3 мг на 1 мкг препарата.
3. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве интерлейкин -1-бета он содержит генно-инженерный продукт, полученный культивированием бактерии Escherichia coli штамм C600 и выделенный из культуральной жидкости с использованием методов ион-гидрофобной хроматографии.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98107188/13A RU2128706C1 (ru) | 1998-04-23 | 1998-04-23 | Иммуномодулирующий препарат "беталейкин" |
| PCT/RU1998/000212 WO1999037321A1 (fr) | 1998-01-22 | 1998-06-30 | Preparation immuno-modulatrice a base d'interleukine 1 et procede de preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98107188/13A RU2128706C1 (ru) | 1998-04-23 | 1998-04-23 | Иммуномодулирующий препарат "беталейкин" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2128706C1 true RU2128706C1 (ru) | 1999-04-10 |
Family
ID=20204852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98107188/13A RU2128706C1 (ru) | 1998-01-22 | 1998-04-23 | Иммуномодулирующий препарат "беталейкин" |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2128706C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2204409C2 (ru) * | 2000-04-25 | 2003-05-20 | Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии | Способ лечения туберкулеза легких с преимущественно продуктивным типом тканевой реакции |
| RU2262946C1 (ru) * | 2004-09-13 | 2005-10-27 | Кузнецов Павел Владимирович | Препарат, обладающий противовирусным и иммунокорригирующим действием |
| RU2281783C1 (ru) * | 2005-04-06 | 2006-08-20 | ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ" | Способ профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений у больных раком прямой кишки |
| RU2304445C2 (ru) * | 2004-10-20 | 2007-08-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательсккий институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) | Средство, обладающее адаптогенным действием, и способ подготовки больных раком молочной железы к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии |
| RU2432170C2 (ru) * | 2009-03-26 | 2011-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦИТОКИН" | Интерлейкинсодержащая композиция (варианты) |
| RU2649593C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-04-04 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-Технический Центр "Химинвест" | Иммуномодулирующий селеноорганический хвойный комплексный препарат |
-
1998
- 1998-04-23 RU RU98107188/13A patent/RU2128706C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2204409C2 (ru) * | 2000-04-25 | 2003-05-20 | Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии | Способ лечения туберкулеза легких с преимущественно продуктивным типом тканевой реакции |
| RU2262946C1 (ru) * | 2004-09-13 | 2005-10-27 | Кузнецов Павел Владимирович | Препарат, обладающий противовирусным и иммунокорригирующим действием |
| RU2304445C2 (ru) * | 2004-10-20 | 2007-08-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательсккий институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) | Средство, обладающее адаптогенным действием, и способ подготовки больных раком молочной железы к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии |
| RU2281783C1 (ru) * | 2005-04-06 | 2006-08-20 | ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ" | Способ профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений у больных раком прямой кишки |
| RU2432170C2 (ru) * | 2009-03-26 | 2011-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦИТОКИН" | Интерлейкинсодержащая композиция (варианты) |
| RU2649593C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-04-04 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-Технический Центр "Химинвест" | Иммуномодулирующий селеноорганический хвойный комплексный препарат |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ren et al. | Regulation of inflammatory cytokines for spinal cord injury repair through local delivery of therapeutic agents | |
| Michie et al. | Interleukin-2 initiates metabolic responses associated with critical illness in humans | |
| JP2813017B2 (ja) | 癌療法の副作用の減少方法 | |
| KR960000395B1 (ko) | 혈소판감소증 치료제 | |
| CN113286604B (zh) | 治疗炎症性疾病的蛋白质 | |
| AU707019B2 (en) | Use of IL-10 to stimulate peripheral blood mononuclear cell cytolytic activity | |
| AU2022228188A1 (en) | Modulating inflammasome activation of myeloid-derived suppressor cells for treating gvhd or tumor | |
| RU2128706C1 (ru) | Иммуномодулирующий препарат "беталейкин" | |
| Zinchuk et al. | Original inhibition method of excessive synthesis of pro-inflammatory cytokine of tumour necrosis factor α | |
| CN104138391B (zh) | 间充质干细胞在预防或治疗应激反应导致的免疫力下降中的应用 | |
| BG63331B1 (bg) | Лизозимен димер и състави, които го съдържат | |
| Marolda et al. | A phase I study of recombinant interleukin 2 in melanoma patients. Toxicity and clinical effects | |
| EP1804817A2 (en) | Methods for promoting wound healing | |
| US20160367602A1 (en) | Methods for treating hidradenitis suppurativa | |
| RU7872U1 (ru) | Препарат "беталейкин" | |
| RU2432170C2 (ru) | Интерлейкинсодержащая композиция (варианты) | |
| NL2032826B1 (en) | APPLICATION OF TLR4-activated EXOSOME OR EXOSOME PREPARATION IN PREPARING DRUG FOR PREVENTING AND TREATING RADIATION-INDUCED LUNG INJURY | |
| US20250152668A1 (en) | Protein for treatment of inflammatory diseases | |
| CN108578398A (zh) | 巨噬素在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的应用 | |
| Castillo et al. | Macrophage Therapy Activates Endogenous Muscle Stem Cells and Accelerates Muscle Regeneration | |
| HK40100442A (en) | Modulating inflammasome activation of myeloid-derived suppressor cells for treating gvhd or tumor | |
| US9186379B2 (en) | Methods for preventing or treating necrotizing enterocolitis | |
| CN114028544A (zh) | 一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物 | |
| HK40023269B (en) | Modulating inflammasome activation of myeloid-derived suppressor cells for treating gvhd | |
| HK40023269A (en) | Modulating inflammasome activation of myeloid-derived suppressor cells for treating gvhd |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060424 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20090827 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100424 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20110310 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120215 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20131209 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150424 |