[go: up one dir, main page]

RU2116303C1 - Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения - Google Patents

Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2116303C1
RU2116303C1 RU95113717A RU95113717A RU2116303C1 RU 2116303 C1 RU2116303 C1 RU 2116303C1 RU 95113717 A RU95113717 A RU 95113717A RU 95113717 A RU95113717 A RU 95113717A RU 2116303 C1 RU2116303 C1 RU 2116303C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radical
general formula
acid
meanings
chosen
Prior art date
Application number
RU95113717A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95113717A (ru
Inventor
Мас Жан-Манюель
Массоно Вивьян
Original Assignee
Рон-Пуленк Роре С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Роре С.А. filed Critical Рон-Пуленк Роре С.А.
Publication of RU95113717A publication Critical patent/RU95113717A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2116303C1 publication Critical patent/RU2116303C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Усовершенствованный способ получения производных таксана общей формулы (I) путем этерификации баккатина III или защищенного 10-дезацетилбаккатина III с помощью кислоты общей формулы (VII), удаления защищающих группировок из полученного сложного эфира с последующим ацилированием аминной функции боковой цепи. В формулах (I) и (VII) Ar является фенилом, R является водородом или ацетилом, R1 является бензоилом или R2-O-CO-, в которой R является алкилом, R3 и R4 одинаковые или различные, являются водородом, алкилом, R5 является алкильным радикалом, замещенным одним или несколькими атомами хлора, 2,2,2 - трихлорэтилом, 2-трихлорметилизопропилом. 3 с. и 21 з.п.ф-лы.

Description

Изобретение относится к новому способу получения производных таксана общей формулы
Figure 00000001

которые обладают ценными противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами.
В общей формуле (I) R является атомом водорода или ацетильным радикалом, а R1 является бензоильным радикалом или R2 - O-CO-радикалом, в котором R2 является прямым или разветвленным алкильным радикалом, содержащим 1-8 атомов углерода. Ar является фенилом.
Особый интерес представляют продукты общей формулы (I), в которой R является атомом водорода или ацетильным радикалом, R1 является бензоильным радикалом или трет. -бутоксикарбонильным радикалом, Ar является фенильным радикалом.
Продукты общей формулы (I), в которой R1 является бензоильным радикалом, соответствуют таксолу и 10-дезацетил-таксолу, а продукты общей формулы (I), в которой R1 является трет-бутоксикарбонильным радикалом, соответствуют тем продуктам, которые являются объектом европейского патента ЕР 0253738.
Согласно способу, который описан в международной заявке на патент PCTWO 92/09589, производные общей формулы (I) могут быть получены:
- конденсацией производного оксазолидина общей формулы
Figure 00000002

в которой Ar имеет указанные ранее значения, Boc является трет-бутоксикарбонильным радикалом и R'2 и R'3, одинаковые или различные, являются алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным одним или несколькими арильными радикалами, или арильным радикалом, или же R'2 и R'3, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цикл, имеющий 4-7 звеньев, с защищенным баккатином III или защищенным 10-дезацитилбаккатином III общей формулы
Figure 00000003

в которой G1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, а G2 является ацетильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, чтобы получить продукт общей формулы
Figure 00000004

в которой Ar, R'2, R'3, G1, G2 и Boc имеют указанные ранее значения,
- обработкой в кислой среде продукта общей формулы (IV) в таких условиях, которые не оказывают воздействия на G1 и G2, чтобы получить продукт общей формулы
Figure 00000005

в которой Ar, G1 и G2 имеют указанные ранее значения,
- обработкой продукта общей формулы (V) реагентом, пригодным для введения бензольного радикала или радикала R2-OCO-, чтобы получить продукт общей формулы
Figure 00000006

в которой Ar, R1, G1 и G2 имеют указанные ранее значения, и
- заменой защищающих группировок G1 и G2 в продукте общей формулы (VI) на атомы водорода, чтобы получить продукт общей формулы (I).
Теперь обнаружено и это является объектом настоящего изобретения, что продукты общей формулы (I) могут быть получены:
1) этерификацией баккатина III или 10 - дезацетилбаккатина III общей формулы (III), в которой G1 и при необходимости G2 являются группировкой, защищающей гидроксильную функцию, предпочтительно, триалкилсилильной, диалкиларилсилильной, алкилдиарилсилильной или триарилсилильной группой, и, более конкретно, еще радикалом R5-O-CO-, в котором R5 определен ниже, с помощью кислоты общей формулы
Figure 00000007

в которой Ar имеет указанные ранее значения, R3 и R4, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или алкенильным радикалом, содержащим 2-4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, а арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксирадикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, предпочтительно являющимся фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксирадикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или же R3 и R4 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, и R5 является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, замещенным одним или несколькими атомами хлора, чтобы получить продукт общей формулы
Figure 00000008

в которой A, R3, R4, R5, G1 и G2 имеют указанные ранее значения:
2) заменой группировок, защищающих гидроксильную и аминную функции полученного продукта общей формулы (VIII), на атомы водорода, чтобы получить продукт общей формулы
Figure 00000009

в которой A и R имеют указанные ранее значения:
3) обработкой полученного продукта общей формулы (IX) реагентом, который позволяет ввести заместитель R1 в аминную функцию, чтобы получить продукт общей формулы (I).
Продукты общей формулы (IX) также могут быть получены по способу осуществления реакции вицинального оксиаминирования по Шарплессу, как описано в J. Med. Chem., 24/3/, 992/ 1991/.
Согласно настоящему изобретению этерификацию защищенного баккатина III или защищенного 10-дезацетилбаккатина III общей формулы (III) с помощью кислоты общей формулы (VII), в которой R5 предпочтительно является 2,2,2-трихлорэтильным радикалом или 2-трехлорметилизопропильным радикалом, можно провести в присутствии конденсирующего агента, такого как диимид, например, дициклогексилкабодиимид, или реакционноспособный карбонат, например 2-дипиридилкарбонат, и активирующего агента, такого как аминопиридин, например 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинпиридин, работая в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диоксан, кетонов, таких как метилизобутилкетон, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, нитрилов, таких как ацетонитрил, алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан, галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между -10 и 90oC. Особенно целесообразно проводить этерификацию, работая в ароматическом углеводороде при температуре около 20oC.
Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (VII) в виде ангидрида общей формулы
Figure 00000010

в которой Ar, R3, R4 и R5 имеют указанные ранее значения, R5 предпочтительно является 2,2,2-трихлоэтильным радикалом или 2-трихлометилизопропильным радикалом, в присутствии активирующего агента, такого как аминопиридин, например 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, при работе в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил- трет-бутиловый эфир или диоксан, кетонов, таких как метилизобутилкетон, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, нитрилов, таких как ацетонитрил, алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан, галоидированных углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между 0 и 90oC.
Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (VII) в виде галоидангидрида или смешанного ангидрида общей формулы
Figure 00000011

в которой Ar, R3, R4 и R5 имеют указанные ранее значения, R5 предпочтительно является 2,2,2-трихлорэтильным или 2-трихлорметилизопропильным радикалом и X является атомом галоида или ацилокси- или ароилоксирадикалом причем соединение формулы VII может быть получено in situ, в присутствии основания, которое предпочтительно является азотистым органическим основанием, таким как третичный алифатический амин, например триэтиламин, пиридин или аминопиридин, например 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, работая в инертном органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил- трет-бутиловый эфир или диоксан, кетонов, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, нитрилов, таких как ацетонитрил, алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан, галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между 0 и 80oC, предпочтительно около 20oC.
Предпочтительно используют активное производное общей формулы (XI), в которой X является атомом галоида или алкокси-радикалом, содержащим 1-5 атомов углерода, ароилоксирадикалом, в котором арильная часть является фенилом, необязательно замещенным 1-5 атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида (хлора, брома), и нитро, метильных или метоксирадикалов.
Замена атомов водорода на группировки, защищающие гидроксильную или аминную функции, в продукте общей формулы (VIII), в которой R5 является предпочтительно 2,2,2-трихлорэтильным или 2-трихлорметилпропильным радикалом, G1 при необходимости G2 являются группировками, защищающими гидроксильную функцию, предпочтительно 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалом осуществляется обычно при обработке цинком, при необходимости ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30 и 60oC или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложно эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, при необходимости ассоциированного с медью.
Замену атомами водорода группировок, защищающих гидроксильную и аминную функции в продукте общей формулы (VIII), в которой R5 является предпочтительно 2,2,2-трихлорэтильным радикалом или 2-(трихлометилпропильным) радикалом, G1 и при необходимости G2 являются группировками, защищающими гидроксильную функцию, предпочтительно триалкилсилильным, диалкиларилсилильным, алкилдиарилсилильным или триарилсилильным радикалом, обычно проводят при обработке в кислой среде, такой как, например, соляная кислота в растворе алифатического спирта, содержащего 1-3 атома углерода (метанол, этанол, пропанол, изопропанол) или водная фтористоводородная кислота, при температуре между 0 и 40oC, чтобы заменить защищающие группировки G1 и при необходимости G2, и при обработке цинком, при желании ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30 и 60oC или с помощью минеральной, или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, который может быть ассоциирован с медью, для замены R5.
Замена защищающих группировок в продукте общей формулы (VIII) на атомы водорода также может быть проведена с помощью электролитического восстановления.
Введение заместителя R1 в аминную функцию продукта общей формулы (IX) осуществляют при действии бензоилхлорида или реактивности производного общей формулы:
R2-O-CO-Y, (XII)
в которой R2 имеет указанные ранее значения и Y является атомом галоида (фтор, хлор) или остатком -O-R2 или -O-CО-OR2, при работе в таком органическом растворителе, как спирт, например метанол, алифатический сложный эфир, например этилацетат, или галоидированный алифатический углеводород, например дихлорметан, в присутствии минерального или органического основания, такого как бикарбонат натрия. Обычно реакцию проводят при температуре между 0 и 50oC, предпочтительно около 20oC.
Кислота общей формулы (VII) может быть получена путем омыления в щелочной среде сложного эфира общей формулы
Figure 00000012

в которой Ar, R3, R4 и R5 имеют указанные ранее значения, а R6 является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, необязательно замещенным фенильным радикалом.
Обычно омыление проводят с помощью минерального основания, такого как гидроксид щелочного металла (лития, калия, натрия), карбоната или бикарбоната щелочного металла (бикарбоната натрия, карбоната или бикарбоната калия) в водно-спиртовой среде, такой как смесь метанол-вода, при температуре между 10 и 40oC. предпочтительно около 20oC.
Сложный эфир общей формулы (XIII) может быть получен при действии продукта общей формулы
Figure 00000013

в которой R3 и R4 имеют указанные ранее значения, возможно в виде диалкилацеталя или фенола простого алкилового эфира, на производное фенилизосерина общей формулы
Figure 00000014

в которой Ar, R5 и R6 имеют указанные ранее значения, в рацемической форме или предпочтительно в 2R, 3S форме, работая в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, такой как серная кислота, или органической кислоты, такой как п-олуолсульфоновая кислота, возможно в форме пиридиниевой соли, при температуре между 0oC и температурой кипения реакционной среды. Особенно удобными растворителями являются ароматические углеводороды.
Продукты общей формулы (XV) могут быть получены в условиях, описанных в международной заявке PCT WO 92/09589.
Ангидрид общей формулы (X) может быть получен при взаимодействии дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, на кислоту общей формулы (VII), работают в органическом растворителе, выбранном среди галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0 и 30oC.
Активированная кислота общей формулы (XI) может быть получена при действии сульфурилгалоида, предпочтительно хлорида, или продукта общей формулы:
R7 - CO - Z, (XVI)
в которой R7 является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенильным радикалом, возможно замещенным 1-5 атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида и нитро, метильных или метоксирадикалов, и Z является атомом галоида, предпочтительно атомом хлора, на кислоту общей формулы (VII), работая в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, при температуре между 0 и 30o.
Пример 1. К раствору 11,7 г (60 ммоль) (2R, 3S)-метилфенилизосерината и 5,22 г пиридина в 180 см3 метиленхлорида прибавляют в течение 50 минут при 0oC 9,48 см3 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 3 часа, чтобы она нагрелась до комнатной температуры (около 20oC) при перемешивании. Раствор промывают 100 см3 0,1 н. водного раствора соляной кислоты, потом 2 раза 50 см3 воды. После сушки и концентрирования органической фазы при пониженном давлении остаток обрабатывают 300 см3 циклогексана. Затем растворитель частично отгоняют при пониженном давлении (60 кПа) при 40oC до появления первых кристаллов. Полученный таким образом остаток отделяют фильтрованием, потом промывают циклогексаном и сушат. Таким образом получают с выходом 86% 19,1 г метил-2-окси-3-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино)-(2R, 3S)-пропионата, который имеет следующие характеристики:
- протонный ЯМР - спектр (360 МГц, DMCO-d6, химические сдвига в ппм, константы сочетания J в Гц): 8,12 (д, J=9,2, 1H), 7,20 (м, 5H), 5,63 (м, 1H), 4,89 (дд, J = 5,1 и 9,2, 1H), 4,77 и 4,67 (сист AB, J=-12,3, 1H), 4,29 (м, 1H, 3,46), c, 3H).
К раствору 11,1 г (30 ммоль) метил-2-окси-3-фенил-3- (2,2,2-трихлоэтоксикарбониламино) - (2R, 3S)-пропионата и 3,24 г 2 - метоксипропена в 100 см3 толуола прибавляют 151 мг паратолуолсульфоната пиридиния. Реакционную смесь нагревают до кипения. Прибавляют в течение 2 часов 50 см3 толуольного раствора, содержащего 19,5 г 2-метоксипропена. Проводят отгонку до тех пор, пока не получают 80 см3 дистиллата. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 20oC, обрабатывают бикарбонатом натрия, потом промывают водой. Органический раствор сушат, потом концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 14,5 г сырого продукта в виде масла, которое хроматографируют на колонке с окисью кремни, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (90-10 по объему). Выделяют 5,68 г чистого 5-метоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) - (4S, 5R) - оксазолидина - 1,3 (выход 46%) и 4,95 г чистого 5-метоксикарбонил-2-метил-2-изобутенил-4-фенил-3-(2,2,2- трихлоэтоксикарбонил) - (4S, 5R)-оксазолидина-1,3 - (выход 36,7%).
Пример 2. Прибавляют 6% (мас./объем) метанольный раствор карбоната калия к раствору 1,24 г (3 ммоль) 5-метоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)- (4S, 5R) оксазолидина-1,3. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при температуре около 20oC. После добавления 5 см3 воды и перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20oC реакционную смесь концентрируют досуха. Маслянистый остаток обрабатывают 20 см3 воды и экстрагируют 2 раза 20 см3 диизопропилового эфира. Водную фазу подкисляют добавлением 1 н. соляной кислоты до pH 2, потом экстрагируют 20 см3 метиленхлорида. Органическую фазу сушат, потом концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают с выходом 96% 1,15 г 5-карбокси-2,2-диметил-4-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-(4S, 5R)-оксазолидина - 1,3.
Аналогичные результаты получают при использовании 5-метоксикарбонил-2-метил-2-изобутенил-4-фенил-3-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил) - (4S, 5R)-оксазолидина - 1,3.
Пример 3. К раствору 0,95 г 5-карбокси-2,2-диметил-4-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-(4S, 5R)-оксазолидина - 1,3 и 1,43 г 4-ацетокси- 2α-бензоилокси-5β , 20-эпокси-1β,13α-диокси-9-оксо-7β , 10β -бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-таксена-11 и 0,039 г 4-диметиламинопиридина в 20 см3 безводного толуола прибавляют при перемешивании при температуре около 20oC 0,495 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают 2 часа. Отфильтровывают дициклогексилмочевину, потом промывают толуолом. Объединяют толуольные фазы, промывают их последовательно 0,1 н. водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают с выходом около 78% 2,15 г 3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-2,2-диметил-4-фенил-5-(4S, 5R)-оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β,10β-бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-таксен-11-ила-13α.
Пример 4. К раствору 1,28 г продукта, полученного в примере 3, в 5 см3 этилацетата при перемешивании прибавляют 0,65 г цинкового порошка, потом в течение 5 минут по каплям 1,8 см3 ледяной уксусной кислоты. Отмечается незначительное выделение тепла и выделение газов. Реакционную смесь затем выдерживают при 45oC в течение 90 минут, потом охлаждают до температуры около 20oC. Цинк отфильтровывают, потом промывают этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом. Полученный раствор снова концентрируют досуха при пониженном давлении. Эту операцию повторяют первый раз с гептаном, потом с этилацетатом. Остаток обрабатывают этилацетатом. Этот раствор затем экстрагируют 10 см3 0,1 н. водного раствора соляной кислоты. Водную фазу нейтрализуют добавлением 1 н раствора гидроксида натрия. Прибавляют 10 см3 этилацетата, потом устанавливают pH 8 при добавлении насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения водную фазу экстрагируют 2 раза 25 см3 этилацетата. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают с выходом 49% 0,355 г 3-амино-2-окси-3-фенил-(2R, 3S)-ацетоксипропионат-2α-бензоилокси- 5β, 20-эпокси-1β, 7α,10α-триокси-9-оксотаксен-11-ил-13α.
Пример 5. К раствору 0,3 продукта, полученного в примере 4, в 5 см3 метанола прибавляют 0,108 г ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают 15 часов при температуре около 20oC. После добавления 20 см3 воды реакционную смесь экстрагируют 3 раза 15 см3 метиленхлорида. Объединяют водные фазы, сушат над сульфатом натрия, потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают с выходом 70% 0,395 г 3-трет-бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-4-(2R, 3S)-ацетоксипропионат-2α-бензоилокси-5β. 20-эпокси-1,7β,10β-триокси-9-оксо-таксен-11-ила-13α.
Пример 6. Смешивают 0,46 г 7-триэтилсилилбаккатина III и 0,3 г 4-фенил-2,2-диметил-3-трихлорэтоксикарбокси-1,3-оксазолидина, 10 мл толуола и 0,013 г 4-диметиламинопиридина, добавляют при температуре около 20oC 0,21 г дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают в течение 2 часов. Отделяют дициклогексилмочевину фильтрацией.
Толуоловую фазу промывают 0,1 н. HCl, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия.
Раскрытие оксазолидинового цикла осуществляют в эфирном растворе с помощью ледяной уксусной кислоты и 10%-ного водного раствора HCl (50-50) при комнатной температуре.
Азот затем ацилируют раствором бензоилхлорида.
Получают 3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат (2R, 3S)-4-ацетокси-2α-бензоилокси- 5β, 20-эпокси-1β,7α,10α-тригидрокси-9-оксо-11-таксен- 13α-ил с выходом 41% по таксолу. Этот продукт является коммерческим.
Получение таксола подтверждается ВЭЖХ.

Claims (24)

1. Способ получения производных таксана общей формулы I
Figure 00000015

где R - атом водорода или ацетильный радикал;
R1 - бензоильный радикал или радикал R2-O-CO-, где R2 - прямой или разветвленный C1 - C8-алкил;
Ar - фенил,
отличающийся тем, что этерифицируют защищенное производное баккатина III или защищенного 10-дезацетилбаккатина III общей формулы III
Figure 00000016

где G1 и, при необходимости, G2 - группировка, защищающая гидроксильную функцию,
с действием кислоты общей формулы II
Figure 00000017

где Ar имеет указанные значения;
R3 и R4 - одинаковые или различные, атом водорода или C1 - C4-алкил;
R5 - C1 - C4-алкил, замещенный одним или несколькими атомами хлора,
или активного производного этой кислоты для получением соединения формулы IV
Figure 00000018

где Ar, R3, R4, R5, G1 и G2 имеют указанные значения,
в котором заменяют группировки, защищающие гидроксильную и аминную функции, на атомы водорода и получают соединение формулы V
Figure 00000019

где Ar и R1 имеют указанные значения,
с последующей обработкой его реаген-реактивным производным формулы VI
R2 - O - CO - Y,
где Y - атом галогена;
R2 имеет указанные значения,
для введения заместителя R1 в аминную функцию и выделением целевого продукта.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию проводят действием кислоты формулы II
Figure 00000020

где Ar, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1,
в присутствии конденсирующего агента и активирующего агента в органическом растворителе при температуре -10 - 90oC.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что конденсирующий агент выбирают среди имидов и реакционноспособных карбонатов, а активирующий агент выбирают среди аминопиридинов.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что конденсирующий агент выбирают среди дициклогексилкарбодиимида и 2-дипиридилкарбоната, а активирующий агент выбирают среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинпиридина.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию проводят действием ангидрида общей формулы X
Figure 00000021

где Ar, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1,
в присутствии активирующего агента в органическом растворителе при температуре 0 - 90oC.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что активирующий агент выбирают среди аминопиридинов.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что активирующий агент выбирают среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию проводят с помощью активированной кислоты общей формулы IIa
Figure 00000022

где Ar, R3, R4 и R5 имеют указанные значения;
X - атом галогена или ацилокси- или ароилоксирадикал,
возможно полученной in situ, в присутствии основания, в среде органического растворителя при температуре 10 - 80oC.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание выбирают среди азотистых органических оснований.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что азотистое органическое основание выбирают среди третичных алифатических атомов, пиридина и аминопиридинов.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что замену на атомы водорода группировок, защищающих гидроксильные и аминные функции, осуществляют при обработке цинком, при необходимости ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре 30 - 60oC.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что замену на атомы водорода группировок, защищающих гидроксильные и аминные функции, проводят действием минеральной или органической кислоты в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире в присутствии цинка, при необходимости ассоциированного с медью.
18. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что R5 является 2,2,2-трихлорэтильным или 2-(2-трихлорметилпропильным)радикалом, а G1 и, при необходимости, G2 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалом.
19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение заместителя R1 в аминную функцию проводят в среде органического растворителя в присутствии минерального или органического основания при температуре 0 - 50oC.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди спиртов, алифатических эфиров и галоидированных алифатических углеводородов.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что основание является бикарбонатом натрия.
22. Кислоты общей формулы II
Figure 00000023

где Ar, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1,
необязательно в виде соли, сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галоидангидрида.
23. Соединение общей формулы IV
Figure 00000024

где Ar, R3, R4, R5, G1 и G2 имеют значения, указанные в п.1.
24. Соединения по п.23, в котором Ar, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1, R5 является 2,2,2-трихлорэтильным или 2-трихлорметил-изопропильным радикалом, G1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалом и G2 является ацетильным радикалом, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-(2-трихлорметилпропокси)- карбонильным радикалом.
RU95113717A 1992-10-05 1993-10-04 Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения RU2116303C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211741 1992-10-05
FR9211741A FR2696458B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95113717A RU95113717A (ru) 1996-12-27
RU2116303C1 true RU2116303C1 (ru) 1998-07-27

Family

ID=9434119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95113717A RU2116303C1 (ru) 1992-10-05 1993-10-04 Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5616739A (ru)
EP (1) EP0663906B1 (ru)
JP (1) JP3014760B2 (ru)
KR (1) KR100311198B1 (ru)
AT (1) ATE146174T1 (ru)
AU (1) AU689080B2 (ru)
CA (1) CA2146250C (ru)
CZ (1) CZ283261B6 (ru)
DE (1) DE69306591T2 (ru)
DK (1) DK0663906T3 (ru)
ES (1) ES2095081T3 (ru)
FI (1) FI109793B (ru)
FR (1) FR2696458B1 (ru)
GR (1) GR3021997T3 (ru)
HU (1) HU226412B1 (ru)
MX (1) MX9305766A (ru)
NO (1) NO309089B1 (ru)
NZ (1) NZ256445A (ru)
PL (1) PL182284B1 (ru)
RU (1) RU2116303C1 (ru)
SK (1) SK280627B6 (ru)
TW (1) TW419472B (ru)
WO (1) WO1994007877A1 (ru)
ZA (1) ZA937318B (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
PT982301E (pt) * 1993-06-11 2004-02-27 Upjohn Co Utilizacao antineoplasica de delta-6,7-taxois e composicoes farmaceuticas que oscontem
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
AU698625B2 (en) * 1993-11-12 1998-11-05 Pharmacia & Upjohn Company Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5679807A (en) * 1995-01-30 1997-10-21 Hauser, Inc. Preparation of taxol and docetaxel through primary amines
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
GB9512471D0 (en) * 1995-06-20 1995-08-23 Pharmacia Spa Method for the preparation of taxol and its derivatives
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
KR20000010861A (ko) * 1996-05-08 2000-02-25 로렌스 티. 마이젠헬더 탁솔의 제조 방법
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
AU739303B2 (en) 1997-08-21 2001-10-11 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
AU1712899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Bristol-Myers Squibb Company 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
CA2422964A1 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Bristol Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US6891050B2 (en) * 2001-08-10 2005-05-10 Dabur India Limited Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
US6881852B2 (en) * 2002-02-05 2005-04-19 Dabur India Limited Process of purification of paclitaxel and docetaxel
US7247738B2 (en) * 2002-05-07 2007-07-24 Dabur India Limited Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
CA2491216C (en) 2002-06-26 2012-01-03 Medigene Oncology Gmbh Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound
EP1562927B1 (en) * 2002-10-09 2009-05-13 Chatham Biotec Ltd. Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
CA2576030A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
EP1647552A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-19 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
US20060188508A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Cohen Stanley N Methods and compositions for modulating angiogenesis
EP2001874A4 (en) * 2006-03-21 2010-04-07 Reddys Lab Ltd Dr DOCETAXEL POLYMORPH AND CORRESPONDING METHODS
US8168216B2 (en) 2006-03-22 2012-05-01 Medigene Ag Treatment of triple receptor negative breast cancer
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
WO2009143454A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Kereos, Inc. Combination antitumor therapy
KR101003822B1 (ko) 2008-06-20 2010-12-27 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHOD AND COMPOSITIONS FOR ANGIOGENIC MODULATION
CN101735179B (zh) * 2008-11-19 2012-09-12 上海百灵医药科技有限公司 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法
EP2358693A4 (en) * 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
CN104884056A (zh) 2012-11-12 2015-09-02 雷德伍德生物科技股份有限公司 用于制备缀合物的化合物和方法
KR102064230B1 (ko) 2013-02-15 2020-01-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키메라 항원 수용체 및 이의 이용 방법
US9670162B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof
CN105744935B (zh) 2013-11-27 2022-09-30 雷德伍德生物科技股份有限公司 肼基-吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法
WO2015127137A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aldea Pharmaceuticals, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
JP2017511376A (ja) 2014-03-21 2017-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｅｇｆｒ抗体及び抗体薬物コンジュゲート
US10654875B2 (en) 2015-11-12 2020-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
EP3231421A1 (en) 2016-04-11 2017-10-18 Greenaltech, S.L. Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions
JP2019515677A (ja) 2016-04-26 2019-06-13 アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法
JP7109427B2 (ja) 2016-06-01 2022-07-29 セルヴィエ アイピー ユーケー リミテッド ポリアルキレンオキシド－アスパラギナーゼの製剤ならびにその製造法および使用法
US20200002432A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
AU2017277916A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
MX2018015285A (es) 2016-06-08 2019-09-18 Abbvie Inc Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
UY37278A (es) 2016-06-08 2018-01-31 Abbvie Inc Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de fármaco y anticuerpos
TWI852903B (zh) 2017-01-05 2024-08-21 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
MX2019008503A (es) 2017-01-18 2019-09-13 F1 Oncology Inc Receptores de antigenos quimericos contra axl o ror2 y metodos de uso de los mismos.
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CN111065623B9 (zh) 2017-05-24 2024-10-25 德克萨斯州大学系统董事会 用于抗体药物缀合物的接头
IL276407B2 (en) 2018-01-31 2025-01-01 Galera Labs Llc Combination cancer therapy with a pentase macrocyclic ring complex and a platinum-based anticancer agent
US12090170B2 (en) 2018-04-06 2024-09-17 The Regents Of The University Of California Methods of treating glioblastomas
EP3773632A4 (en) 2018-04-06 2022-05-18 The Regents of The University of California Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas
KR20210009315A (ko) 2018-04-11 2021-01-26 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 안약 전달용 서방형 마이크로 입자를 이용한 방법 및 조성물
CA3105879A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
KR20220004653A (ko) 2019-04-02 2022-01-11 켄조케티 바이오테크놀러지 인코포레이티드 유출 펌프-암 항원 다중특이적 항체 및 그것과 관련된 조성물, 시약, 키트 및 방법
JP2023512196A (ja) 2020-01-29 2023-03-24 ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． 抗ｍｄｒ１抗体およびその使用
WO2021247423A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
EP4161650A1 (en) 2020-06-04 2023-04-12 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
KR20230061429A (ko) 2020-09-02 2023-05-08 켄조케티 바이오테크놀러지 인코포레이티드 항-abcc1 항체 및 이의 용도
CA3203652A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 William Robert ARATHOON Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
AU2021382033A1 (en) 2020-11-20 2023-06-22 R.P. Scherer Technologies, Llc Glycoside dual-cleavage linkers for antibody-drug conjugates
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4448007A1 (en) 2021-12-13 2024-10-23 William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol

Also Published As

Publication number Publication date
DE69306591D1 (de) 1997-01-23
US5869680A (en) 1999-02-09
MX9305766A (es) 1995-01-31
AU5115093A (en) 1994-04-26
SK43695A3 (en) 1995-08-09
US5616739A (en) 1997-04-01
NO951201D0 (no) 1995-03-29
EP0663906A1 (fr) 1995-07-26
PL308241A1 (en) 1995-07-24
FR2696458A1 (fr) 1994-04-08
DK0663906T3 (da) 1996-12-30
US5677462A (en) 1997-10-14
KR100311198B1 (ko) 2002-04-24
CZ283261B6 (cs) 1998-02-18
TW419472B (en) 2001-01-21
FI951595A0 (fi) 1995-04-04
AU689080B2 (en) 1998-03-26
JP3014760B2 (ja) 2000-02-28
HUT72679A (en) 1996-05-28
ZA937318B (en) 1994-04-25
NZ256445A (en) 1997-01-29
NO309089B1 (no) 2000-12-11
DE69306591T2 (de) 1997-04-17
WO1994007877A1 (fr) 1994-04-14
CA2146250A1 (fr) 1994-04-14
FI951595L (fi) 1995-04-04
HU226412B1 (en) 2008-11-28
KR950703546A (ko) 1995-09-20
ATE146174T1 (de) 1996-12-15
CZ84195A3 (en) 1995-09-13
PL182284B1 (pl) 2001-12-31
CA2146250C (fr) 2003-03-11
SK280627B6 (sk) 2000-05-16
GR3021997T3 (en) 1997-03-31
ES2095081T3 (es) 1997-02-01
RU95113717A (ru) 1996-12-27
JPH08501788A (ja) 1996-02-27
FR2696458B1 (fr) 1994-11-10
EP0663906B1 (fr) 1996-12-11
NO951201L (no) 1995-03-29
FI109793B (fi) 2002-10-15
HU9500971D0 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2116303C1 (ru) Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения
RU2115649C1 (ru) Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения
RU2116302C1 (ru) Способ получения производных таксана и промежуточные соединения при их получении
JP3064419B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法
US5686623A (en) Method for preparing taxane derivatives
US5463106A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives
EP1495011B1 (en) A semi-synthetic process for the preparation of n debenzoylpaclitaxel