RU2116084C1 - Agent for arresting an abstinent syndrome at opiomania - Google Patents
Agent for arresting an abstinent syndrome at opiomania Download PDFInfo
- Publication number
- RU2116084C1 RU2116084C1 RU96105493A RU96105493A RU2116084C1 RU 2116084 C1 RU2116084 C1 RU 2116084C1 RU 96105493 A RU96105493 A RU 96105493A RU 96105493 A RU96105493 A RU 96105493A RU 2116084 C1 RU2116084 C1 RU 2116084C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aprotinin
- animals
- morphine
- agent
- rats
- Prior art date
Links
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims abstract description 33
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 29
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 108010027490 Antagosan Proteins 0.000 abstract description 2
- 108010079099 gordox Proteins 0.000 abstract 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 abstract 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- -1 aprotinin compound Chemical class 0.000 description 1
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и биологии, в частности, к наркологии, к средствам купирования абстинентного синдрома. The invention relates to medicine and biology, in particular, to narcology, to the means of relieving withdrawal symptoms.
Известны средства для лечения наркоманий, имеющие пептидную природу, обладающие свойством ингибирования эндопептидаз. Например люпептин (Вопросы наркологии, 1995, N 1, с. 40-45). Однако это средство до сих пор не нашло применения в медицинской практике как вещество с неизвестными пока токсическими и не до конца изученными фармакологическими свойствами. Known drugs for the treatment of drug addiction, having a peptide nature, having the property of inhibiting endopeptidases. For example, lupeptin (Questions of narcology, 1995, N 1, pp. 40-45). However, this tool has not yet been used in medical practice as a substance with unknown toxic and not yet fully studied pharmacological properties.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала патогенетических средств для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях. Этот результат достигается применением известного в медицинской практике вещества апротинина впервые в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях. The technical result of the invention is the expansion of the arsenal of pathogenetic agents for the relief of withdrawal symptoms in opiate addiction. This result is achieved by the use of aprotinin, a substance known in medical practice, for the first time as a means to relieve withdrawal symptoms in opiate addiction.
Вещество апротинин было известно в качестве ингибитора панкреатических ферментов: трипсина и химотрипсина, а также калликреина и плазмина (Trautchold I. et al., Biochem.Pharm., 1967, Vol.16, P. 59). Благодаря этим свойствам, а также практически отсутствию побочного действия апротинин применяется в медицинской практике в качестве средства для лечения острого панкреатита и обострений хронического панкреатита. Препарат выпускается под коммерческими названиями контрикал (AWD, Германия), трасилол (Bayer, Германия), антагозан (Behring, Германия), инипрол (Sanofi-Winthrop, Франция), гордокс (Gedeon Richter, Венгрия) и трасколан (Polfa, Польша). The substance aprotinin was known as an inhibitor of pancreatic enzymes: trypsin and chymotrypsin, as well as kallikrein and plasmin (Trautchold I. et al., Biochem.Pharm., 1967, Vol.16, P. 59). Due to these properties, as well as the practically absence of side effects, aprotinin is used in medical practice as a means for the treatment of acute pancreatitis and exacerbations of chronic pancreatitis. The drug is sold under the trade names Contrikal (AWD, Germany), trasilol (Bayer, Germany), antagosan (Behring, Germany), iniprol (Sanofi-Winthrop, France), proudox (Gedeon Richter, Hungary) and traskolan (Polfa, Poland).
Апротинин подробно описан как полипептидное соединение с молекулярным весом около 6 500, получаемое из легких крупного рогатого скота. Aprotinin is described in detail as a polypeptide compound with a molecular weight of about 6,500 derived from cattle lungs.
Соединение апротинин впервые применено нами для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях. Такое применение принципиально ново и является результатом длительных экспериментальных и теоретических исследований. Оно неочевидно для опытного специалиста фармаколога и неожиданно для врача-нарколога. The aprotinin compound was first used by us for the relief of withdrawal symptoms in opiate addiction. Such an application is fundamentally new and is the result of lengthy experimental and theoretical research. It is not obvious to an experienced pharmacologist and unexpected to a narcologist.
На чертеже представлены признаки абстинентного синдрома у крыс, которым в течение 8 дней вводили морфин, а за 1 ч перед тестированием - изотонический раствор NaCl (A), 0,02 мг/кг апротинина (B), 0,2 мг/кг апротинина (C) или 2 мг/кг апротинина (D). The drawing shows signs of withdrawal symptoms in rats, which were injected with morphine for 8 days, and 1 hour before testing - isotonic solution of NaCl (A), 0.02 mg / kg aprotinin (B), 0.2 mg / kg aprotinin ( C) or 2 mg / kg aprotinin (D).
По оси ординат - среднее количество признаков абстиненции в группе. По оси абсцисс: 1-отряхивание "мокрой собаки", 2-встряхивание головой, 3-встряхивания лапами, 4-диспное, 5-птоз, 6-корчи, 7-скрежет зубами, 8-диаррея, 9-суммарный показатель абстиненции. The ordinate axis is the average number of withdrawal symptoms in a group. On the abscissa axis: 1-shaking the "wet dog", 2-shaking the head, 3-shaking the paws, 4-dyspnoe, 5-ptosis, 6-cramps, 7-grinding teeth, 8-diarrhea, 9-total rate of withdrawal.
Пример 1. Влияние апротинина в дозе 0,02 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых крыс. Example 1. The effect of aprotinin at a dose of 0.02 mg / kg on withdrawal syndrome in morphine-dependent rats.
Эксперименты проводили на 20 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8 дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 12 ч. Через 6 ч после последней инъекции морфина животным производили "провокацию" абстинентного синдрома инъекцией антагониста опиоидных рецепторов, налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после этого крыс помещали в условия "открытого поля" на 3 мин для регистрации общеповеденческих изменений и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты отряхивания "мокрой собаки", встряхивания лапами или головой, изменения дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и диареи. 10 животным за 1 ч до тестирования вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в дозе 0,02 мг/кг (5 трипсин-ингибиторных ед./кг) внутрибрюшинно, другим 10 животным - равный объем физиологического раствора. The experiments were carried out on 20 male Wistar rats weighing about 200 g at the beginning of the experiment. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day), with constant access to standard combined food and water in 6-7 animals cells. Morphine dependence was developed in rats and then withdrawal syndrome was evaluated in an open field test. The essence of the procedure was that animals were injected intraperitoneally with morphine for 8 days in doses increasing from 10 to 60 mg / kg, twice a day with an interval of 12 hours. 6 hours after the last injection of morphine, the animals were "provoked" with withdrawal symptoms injection of an opioid receptor antagonist, naloxone at a dose of 1 mg / kg. 10 minutes after this, the rats were placed in an “open field” for 3 minutes to register behavioral changes and the presence of specific withdrawal reactions. The total indicator of changes in horizontal and vertical motor activity, the presence and frequency of shaking a “wet dog”, shaking with paws or head, changes in breathing, ptosis, grinding of teeth, cramps and diarrhea were expressed in points. 10 animals were administered aprotinin (AWD kontrikal) at a dose of 0.02 mg / kg (5 trypsin-inhibitory units / kg) intraperitoneally 1 hour before testing, and 10 animals received an equal volume of physiological saline.
Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента. The experimental data were statistically processed using Student's t criterion.
Установлено, что у животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 9.7±1.8. Введение апротинина в дозе 0.02 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что проявление абстиненции у этих животных было выражено меньше, чем у контрольных. Средний суммарный показатель был равен 5,67±1,12, что на 42% меньше, чем в контроле. Различия были достоверны с вероятностью p < 0,05. Уменьшение суммарного показателя синдрома отмены происходило, в основном, за счет уменьшения таких показателей, как отряхивание "мокрой собаки", встряхивания головой и лапами, диспное, птоз и скрежет зубами. Апротинин в данной дозе не снижал такие проявления абстиненции, как диаррея и корчи. Препарат повышал уровень вертикальной двигательной активности (число стоек), сниженный у зависимых животных (см. чертеж). It was established that in animals of the control group there were signs of morphine withdrawal syndrome of varying severity. The average total indicator characterizing all the studied general behavioral and specific reactions of animals in the control group was 9.7 ± 1.8. Administration of aprotinin at a dose of 0.02 mg / kg 1 h before testing led to the fact that the manifestation of withdrawal symptoms in these animals was less pronounced than in the control. The average total score was 5.67 ± 1.12, which is 42% less than in the control. The differences were significant with a probability of p <0.05. The decrease in the total rate of withdrawal syndrome occurred mainly due to a decrease in indicators such as shaking the "wet dog", shaking the head and paws, dyspnoea, ptosis and grinding of teeth. Aprotinin at this dose did not reduce such manifestations of withdrawal symptoms as diarrhea and cramps. The drug increased the level of vertical motor activity (number of racks), reduced in dependent animals (see drawing).
Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение апротинина в дозе 0.02 мг/кг приводит к уменьшению выраженности абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс. The results show that intraperitoneal administration of aprotinin at a dose of 0.02 mg / kg leads to a decrease in the severity of withdrawal symptoms in morphine-dependent rats.
Пример 2. Влияние апротинина в дозе 0,2 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых крыс. Example 2. The effect of aprotinin at a dose of 0.2 mg / kg on withdrawal syndrome in morphine-dependent rats.
Эксперименты проводили на 20 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8 дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 12 ч. Через 6 ч после последней инъекции морфина животным производили "провокацию" абстинентного синдрома инъекцией антагониста опиоидных рецепторов, налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после этого крыс помещали в условия "открытого поля" на 3 мин для регистрации общеповеденческих изменений и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты стряхивания "мокрой собаки", встряхивания лапами или головой, изменения дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и диарреи. 10 животным за 1 ч до тестирования вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в дозе 0,2 мг/кг (50 трипсин-ингибиторных ед/кг) внутрибрюшинно, другим 10 животным - равный объем физиологического раствора. The experiments were carried out on 20 male Wistar rats weighing about 200 g at the beginning of the experiment. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day), with constant access to standard combined food and water in 6-7 animals cells. Morphine dependence was developed in rats and then withdrawal syndrome was evaluated in an open field test. The essence of the procedure was that animals were injected intraperitoneally with morphine for 8 days in doses increasing from 10 to 60 mg / kg, twice a day with an interval of 12 hours. 6 hours after the last injection of morphine, the animals were "provoked" with withdrawal symptoms injection of an opioid receptor antagonist, naloxone at a dose of 1 mg / kg. 10 minutes after this, the rats were placed in an “open field” for 3 minutes to register behavioral changes and the presence of specific withdrawal reactions. The total indicator of changes in horizontal and vertical locomotor activity, the presence and frequency of shaking a “wet dog”, shaking with paws or head, changes in breathing, ptosis, grinding of teeth, cramps and diarrhea were expressed in points. 10 animals 1 hour before testing were administered aprotinin (Kontrikal company AWD) at a dose of 0.2 mg / kg (50 trypsin-inhibitory units / kg) intraperitoneally, the other 10 animals - an equal volume of saline.
Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента. The experimental data were statistically processed using Student's t criterion.
Установлено, что у животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 9.7±1.8. Введение апротинина в дозе 0.2 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что проявление абстиненции у этих животных было выражено меньше, чем у контрольных. Средний суммарный показатель был равен 4.44±0.83, что на 54% меньше, чем в контроле. Различия были достоверны с вероятностью p<0.05. Уменьшение суммарного показателя синдрома отмены происходило, в основном, за счет уменьшения таких показателей, как стряхивание "мокрой собаки", встряхивания головой и лапами, скрежета зубами. Диспное, птоз и корчи отсутствовали вовсе. Апротинин в данной дозе не влиял лишь на наличие диарреи. Препарат существенно повышал уровень горизонтальной и вертикальной двигательной активности (число стоек), сниженные у зависимых животных. It was established that in animals of the control group there were signs of morphine withdrawal syndrome of varying severity. The average total indicator characterizing all the studied general behavioral and specific reactions of animals in the control group was 9.7 ± 1.8. Administration of aprotinin at a dose of 0.2 mg / kg 1 h before testing led to the fact that the manifestation of withdrawal symptoms in these animals was less pronounced than in the control. The average total score was 4.44 ± 0.83, which is 54% less than in the control. The differences were significant with a probability of p <0.05. The decrease in the total rate of withdrawal syndrome occurred mainly due to a decrease in such indicators as shaking the “wet dog”, shaking the head and paws, and grinding the teeth. Dyspnoea, ptosis and cramps were absent altogether. Aprotinin in this dose did not affect only the presence of diarrhea. The drug significantly increased the level of horizontal and vertical motor activity (number of racks), reduced in dependent animals.
Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение апротинина в дозе 0.2 мг/кг приводит к существенному уменьшению выраженности абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс. The results show that intraperitoneal administration of aprotinin at a dose of 0.2 mg / kg leads to a significant decrease in the severity of withdrawal symptoms in morphine-dependent rats.
Пример 3. Влияние апротинина в дозе 2 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых крыс. Example 3. The effect of aprotinin at a dose of 2 mg / kg on withdrawal syndrome in morphine-dependent rats.
Эксперименты проводили на 30 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что 20 животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8 дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 12 ч 10-ти крысам вместо морфина вводили изотонический раствор хлорида натрия. Через 6 ч после последней инъекции морфина (или изотонического раствора хлорида натрия) животным производили "провокацию" абстинентного синдрома инъекцией антагониста опиоидных рецепторов, налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после этого крыс помещали в условия "открытого поля" на 3 мин (для регистрации общеповеденческих изменений и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты отряхивания "мокрой собаки", встряхивания лапами или головой, изменения дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и диарреи. 10 морфинизированным животным за 1 ч до тестирования вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в дозе 2 мг/кг (500 трипсин-ингибиторных ед/кг) внутрибрюшинно, другим 20 животным (10-ти морфинизированным и 10-ти, которым вместо морфина вводили физиологический раствор) - равный объем физиологического раствора. The experiments were carried out on 30 male Wistar rats weighing about 200 g at the beginning of the experiment. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day), with constant access to standard combined food and water in 6-7 animals cells. Morphine dependence was developed in rats and then withdrawal syndrome was evaluated in an open field test. The essence of the procedure was that 20 animals were injected intraperitoneally with morphine for 8 days in doses increasing from 10 to 60 mg / kg, isotonic sodium chloride solution was administered instead of morphine twice a day with an interval of 12 hours to 10 rats. 6 hours after the last injection of morphine (or isotonic sodium chloride solution), the animals were "provoked" with withdrawal symptoms by injection of an opioid receptor antagonist, naloxone at a dose of 1 mg / kg. 10 minutes after this, the rats were placed in an “open field” for 3 minutes (for recording general behavioral changes and the presence of specific withdrawal symptoms. The total rate of change in horizontal and vertical locomotor activity, the presence and frequency of shaking the “wet dog”, shaking with paws was expressed in points or head, changes in respiration, ptosis, grinding of teeth, writhing and diarrhea. 10 morphinated animals were administered aprotinin (AWD kontrikal) at a dose of 2 mg / kg (500 trypsin-inhibitory units / kg) 1 hour before testing. nutribryushinno, other 20 animals (10 morfinizirovannym and 10, which were administered saline instead of morphine) - an equal volume of saline.
Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента. The experimental data were statistically processed using Student's t criterion.
Установлено, что у морфинизированных животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 9.7±1.8. У животных, которым вместо морфина вводили физиологический раствор также наблюдались некоторые неспецифические признаки (встряхивания лапами или головой, редко птоз и скрежет зубами), в связи с чем средний суммарный показатель у них был равен 2,0±0,45. Введение апротинина в дозе 2 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что признаков абстиненции у таких животных практически не наблюдалось. Средний суммарный показатель был равен 2.11±0.54, что в 4,6 раз меньше, чем в контрольной морфинизированной группе (p<0.001) и практически не отличается от показателя здоровых (не получавших морфин) животных. У крыс, получавших апротинин, наблюдался лишь один специфический признак абстиненции - диаррея. Препарат повышал практически до нормальных значений уровень горизонтальной и вертикальной двигательной активности (число стоек), сниженный у зависимых животных. It was found that morphinated animals of the control group showed signs of morphine withdrawal syndrome of varying severity. The average total indicator characterizing all the studied general behavioral and specific reactions of animals in the control group was 9.7 ± 1.8. In animals that were injected with physiological saline instead of morphine, some nonspecific signs were also observed (shaking with paws or head, rarely ptosis and grinding of teeth), and therefore their average total score was 2.0 ± 0.45. The introduction of aprotinin at a dose of 2 mg / kg 1 hour before testing led to the fact that there were practically no signs of withdrawal in these animals. The average total indicator was 2.11 ± 0.54, which is 4.6 times less than in the control morphinated group (p <0.001) and practically does not differ from the indicator of healthy (not treated with morphine) animals. In rats treated with aprotinin, there was only one specific sign of withdrawal symptoms - diarrhea. The drug increased the level of horizontal and vertical locomotor activity (number of racks) to almost normal values, which was reduced in dependent animals.
Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение апротинина в дозе 2 мг/кг приводит к практически полному подавлению абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс. The results show that the intraperitoneal administration of aprotinin at a dose of 2 mg / kg leads to an almost complete suppression of withdrawal symptoms in morphine-dependent rats.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96105493A RU2116084C1 (en) | 1996-03-20 | 1996-03-20 | Agent for arresting an abstinent syndrome at opiomania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96105493A RU2116084C1 (en) | 1996-03-20 | 1996-03-20 | Agent for arresting an abstinent syndrome at opiomania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96105493A RU96105493A (en) | 1998-06-10 |
| RU2116084C1 true RU2116084C1 (en) | 1998-07-27 |
Family
ID=20178346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96105493A RU2116084C1 (en) | 1996-03-20 | 1996-03-20 | Agent for arresting an abstinent syndrome at opiomania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2116084C1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2251433C2 (en) * | 1999-04-29 | 2005-05-10 | Ново Нордиск А/С | Application of heparin-binding antagonists in inhibiting bradykinin releasing |
-
1996
- 1996-03-20 RU RU96105493A patent/RU2116084C1/en active IP Right Revival
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. RU 1581321 A1, (Томский медицинский институт), 30.07.90. 2. WO 93/2521 7 A1 (Lee N.M. et al), 23.12.93. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100248033B1 (en) | Cytokine restraining agents | |
| Sakaguchi et al. | Inhibition of tissue angiotensin converting enzyme. Quantitation by autoradiography. | |
| Samonina et al. | Glyproline peptide family: review on bioactivity and possible origins | |
| Gacel et al. | Evidence of the preferential involvement of. mu.-receptors in analgesia using enkephalins highly selective for peripheral. mu. or. delta. receptors | |
| PT99068B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIPEPTIDIC ANTITROMBOTIC AGENTS | |
| WO1988004178A1 (en) | METHODS AND PEPTIDES FOR THE TREATMENT OF NON-IgE-MEDIATED DISEASES | |
| WO1995024914A1 (en) | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein | |
| US20100267639A1 (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| EP0912601A1 (en) | Suppression of immune response via inhibition of cathepsin s | |
| JPH0364514B2 (en) | ||
| CN107614512B (en) | Short synthetic peptides for the treatment and/or prevention of autoimmune and inflammatory diseases | |
| US4005194A (en) | Treatment of prostatic hyperplasia | |
| US4416871A (en) | Inhibition by peptides of tolerance to and physical dependence on morphine | |
| RU2116084C1 (en) | Agent for arresting an abstinent syndrome at opiomania | |
| Tanaka et al. | Mast cell tryptase: a new target for therapeutic intervention in asthma | |
| Conlon et al. | Isolation and biological activity of a novel kinin ([Thr6] bradykinin) from the turtle, Pseudemys scripta | |
| Kadar et al. | Structure-activity and dose-effect relationships of the antagonism of picrotoxin-induced seizures by cholecystokinin, fragments and analogues of cholecystokinin in mice | |
| RU2264823C2 (en) | Method and peptides for treating erectile dysfunction, method and pharmaceutical composition at applying peptides mentioned | |
| US4727061A (en) | Pharmaceutical preparations having diuretic activity | |
| Takaoka et al. | Pathophysiological role of proteasome-dependent proteolytic pathway in endothelin-1-related cardiovascular diseases | |
| EP0016136A1 (en) | Inhibition by peptides of tolerance to and dependence on morphine | |
| RU2083204C1 (en) | Agent for abstinent syndrome arresting at opiomania | |
| Lew et al. | Synthetic inhibitors of endopeptidase EC 3.4. 24.15: potency and stability in vitro and in vivo | |
| Malin et al. | Nitric oxide synthesis inhibition attenuates behavioral actions of neuropeptide FF | |
| JPH02501224A (en) | Bradykinin antagonist peptide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100321 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20110310 |
|
| QB4A | License on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20150626 |