RU2197244C2 - Фармацевтическая композиция и фармацевтический препарат, содержащие калиевую, натриевую и трис соли оксапрозина, их применение для устранения или уменьшения боли у млекопитающего и для лечения воспаления и нарушений, связанных с воспалением у млекопитающего, способ получения фармацевтического препарата - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для орального применения, которая продуцирует требуемый терапевтический ответ, в таблетке, каплете или другой прессованной форме, которая включает калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина, причем таблетка, каплета или другая прессованная форма фармацевтической композиции обычно становится растворенной приблизительно на 75% в средах фосфатного буфера в течение около 30 мин. Композиция может содержать подходящее смазывающее вещество, подходящее связующее. Фармацевтическая композиция обеспечивает устранение или уменьшение интенсивности боли у млекопитающего и лечение воспаления и ассоциированных с воспалением нарушений, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, и родственных нарушений и состояний у млекопитающего. 5 с. и 31 з.п.ф-лы, 84 табл., 2 ил.

Description

(1) Область техники
Изобретение относится, в общем, к новым фармацевтическим композициям или препаратам, содержащим соль оксапрозина для перорального или другого применения, и к способам лечения, применяющим эти препараты. Эти препараты содержат только незначительные количества стеаратов металлов, таких как смазывающие вещества - стеарат магния, кальция или цинка, и только незначительные количества связующего - метилцеллюлозы. Эти препараты растворяются более быстро и приводят к более быстрому началу действия активного агента - соли оксапрозина, чем фармацевтические препараты, содержащие оксапрозин. Таким образом, эти препараты применяются для лечения боли (как анальгезирующие средства), а также для лечения воспаления. В частности, данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим калиевую, натриевую или Трис соли оксапрозина в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, и способам лечения боли и воспаления, применяющим эти составы.

Оксапрозин представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) класса пропионовой кислоты, химически обозначаемое как 4,5-дифенил-2-оксазолпропионовая кислота, которое в настоящее время поставляется на рынок в США фармацевтической компанией G.D.Searle & Co., Skokie, Illinois, под товарным знаком DAYPRO^®. Химическая формула оксапрозина представляет:

DAYPRO^® таблетки (каплеты (таблетки овальной формы) для орального применения) содержат 600 мг оксапрозина в качестве активного средства и имеют состав, представленный в табл. 11.

В случаях, где важно быстрое начало действия, фармакокинетики оксапрозина допускают лечение, которое начинается с однократной ударной дозы от 1200 до 1800 мг (не превышающей 26 мг/кг).

Калиевая соль оксапрозина имеет растворимость 370 мг/мл, Трис соль оксапрозина имеет растворимость 380 мг/мл и натриевая соль оксапрозина имеет растворимость 260 мг/мл, в сравнении с растворимостью 1,7 мг/мл оксапрозина. Таким образом, эти соли оксапрозина способны быстрее растворяться и имеют более высокую скорость абсорбции, приводя к более быстрому началу действия и усиленным анальгезирующим (болеутоляющим) действиям.

Ранее считали, что тот же самый препарат оксапрозина, который в настоящее время поставляется на рынок в США компанией G.D.Searle & Со. под товарным знаком DAYPRO^®, может быть использован для калиевой, натриевой или Трис солевой формы оксапрозина. Однако, было обнаружено, что таблетки, полученные из такого препарата для калиевой соли оксапрозина, деформируются и не распадаются (не дезинтегрируются) в воде и не растворяются в средах фосфатного буфера, причем в результате в течение первого часа из этих таблеток не высвобождается или высвобождается небольшое количество активного средства.

Полагают, что магний в стеарате магния (используемом в качестве смазки в DAYPRO^® составе) взаимодействует с калием в таблетках, содержащих калиевую соль оксапрозина, и при этом образует комплекс, который продуцирует нерастворимый гель, который препятствует распаду (дезинтеграции) и растворению таблеток.

Впоследствии было установлено, что стеарат магния, используемый в составах калиевой, натриевой и Трис соли оксапрозина, не является единственным ингредиентом этих препаратов, который оказывает неблагоприятное воздействие на распадаемость и растворение таблеток, содержащих эти составы. В настоящее время теоретически полагают, что на дезинтеграцию (распадаемость) и растворение этих таблеток оказывает вредное воздействие как смазывающее вещество - стеарат магния, так и связывающее - метилцеллюлоза.

Существует потребность в разработке фармацевтических препаратов данного изобретения, где приблизительно 75% активного ингредиента (калиевая, натриевая или Трис соль оксапрозина) растворяются в среде фосфатного буфера в течение приблизительно 30 минут. Наиболее предпочтительный фармацевтический препарат имеет свойство (характеристику), заключающееся в том, что около 100% калиевой соли оксапрозина растворяются в среде фосфатного буфера в течение 30 минут. Для сравнения, когда в современном DAYPRO^® препарате изначально оксапрозин заменен на калиевую соль оксапрозина, только около 23% калиевой соли оксапрозина растворяется в среде фосфатного буфера в течение 30 минут.

Поскольку препараты для таблеток, содержащие калиевую соль оксапрозина, растворяются более быстро, и калиевая соль оксапрозина имеет значительно более высокую растворимость, чем оксапрозин, составы таблеток, содержащие калиевую соль оксапрозина, имеют значительно более быстрое начало действия активного средства по сравнению с DAYPRO^®. Как результат, составы таблеток, содержащие калиевую соль оксапрозина, полезны в качестве анальгезирующих средств для лечения боли, а также в качестве противовоспалительных средств для лечения заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит.

Сущность изобретения
Данное изобретение обеспечивает фармацевтический препарат для перорального применения, который фармацевтически приемлем и который обеспечивает требуемый терапевтический ответ, в таблетке, каплете или другой прессованной форме, которая включает калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина.

Данное изобретение также обеспечивает фармацевтический препарат для перорального применения, который является фармацевтически приемлемым и который обеспечивает терапевтический ответ, в таблетке, каплете или другой прессованной форме, которая включает: (а) калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина в качестве активного ингредиента; и (b) подходящее смазывающее вещество.

Данное изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтический препарат для перорального применения, который является фармацевтически приемлемым и который обеспечивает терапевтический ответ, в форме таблетки, капсулы или другой прессованной форме, которая включает: (а) калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина в качестве активного ингредиента; (b) подходящее смазывающее вещество; и (с) подходящее связующее.

Данное изобретение обеспечивает также способ устранения или уменьшения интенсивности боли у животного и способы лечения воспаления и заболеваний, связанных с воспалением, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, и родственных заболеваний и состояний у животного, включающие введение заявленного фармацевтического препарата животному.

Фармацевтические препараты данного изобретения могут содержать небольшие количества стеаратов металлов (менее чем 0,976% от общей массы таблетки или другой прессованной формы, содержащей такой состав), таких как смазки, стеарат магния, кальция и цинка, для того, чтобы предотвратить вредное влияние на распадаемость и/или растворение таблеток, каплет или других прессованных форм этих составов. Предпочтительно, фармацевтические препараты данного изобретения не содержат каких-либо стеаратов металлов.

Фармацевтические препараты данного изобретения могут содержать незначительные количества связующего - метилцеллюлозы (менее чем 2% от общей массы таблетки, содержащей такой состав), для того чтобы предотвратить неблагоприятное влияние на дезинтеграцию и/или растворение таблеток, каплет или других прессованных форм этих составов. Предпочтительно, фармацевтические препараты данного изобретения не содержат метилцеллюлозы.

Детальное описание изобретения
(1) Определения
Для ясности, термины и выражения, используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения, определяются описанным ниже способом.

Используемый здесь термин "анальгезия" означает ослабление (уменьшение) или отсутствие чувствительности к боли, обозначающее, в частности, облегчение боли без потери сознания.

Используемый здесь термин "животное" включает млекопитающих и немлекопитающих и, кроме того, включает людей и нечеловекоподобных млекопитающих.

Используемый здесь термин "AUC" означает область под кривой, которая является показателем степени абсорбции соединения в теле.

Используемые здесь аббревиатуры "AUCo-∞", "AUC(O-бecконечность)" и "AUC(O-беск.)" означают область под кривой "концентрация плазмы-время" между точками времени ноль часов и бесконечностью.

Используемая здесь аббревиатура "С_макс" означает пик концентрации в плазме.

Используемый здесь термин "композиция" означает продукт, который является результатом комбинации более чем одного ингредиента.

Используемая здесь аббревиатура "Конц" означает концентрацию.

Используемая здесь аббревиатура "CV" означает коэффициент вариации и представляет функцию стандартной ошибки среднего. Он указывает на вариабельность испытания и его рассчитывают путем деления стандартной ошибки (СО, SE) на измеренное значение концентрации и умножения на 100%.

Используемая здесь аббревиатура "ДМФ" означает диметилформамид.

Используемая здесь аббревиатура "ДМСО" означает диметилсульфоксид.

Аббревиатура "ДСК" означает Дифференциальную Сканирующую Калориметрию.

Используемое здесь выражение "EC₅₀ концентрация" означает такую концентрацию соединения или лекарственного средства, которая необходима для достижения 50% максимального биологического ответа.

Используемое здесь выражение "ED₅₀ доза" означает такую дозу соединения или лекарственного средства, которая обеспечивает биологический эффект, такой как продуцирующая анальгезия, у 50% животных, которым вводят это соединение или лекарственное средство.

Используемая здесь аббревиатура "Сост. , Fоrm. " означает номер состава.

Используемая здесь аббревиатура "ЖХВР, HPLC" означает жидкостную хроматографию высокого давления (разрешения).

Используемый здесь термин "К-моль" и "киломоль" означает одну тысячу молей.

Используемая здесь аббревиатура "LCL" означает низший уровень доверия.

Используемые здесь аббревиатуры "Мин" или "мин" означают минуты.

Используемая здесь аббревиатура "ЖХСД, MPLC" означает жидкостную хроматографию среднего давления.

Используемая здесь аббревиатура "MRT" означает среднее время удерживания и определяет период времени, на протяжении которого соединение остается в организме.

Аббревиатура "n" или "N", используемая в отношении к данным, означает число сообщений или пациентов, испытываемых в конкретном опыте (эксперименте).

Используемая здесь аббревиатура "NF" означает Национальные Спецификации Составов. (National Formlulary Specifications).

Используемый здесь термин "оксапрозин" означает 4,5-дифенил-2-оксазолпропионовую кислоту, которая имеет следующую химическую структуру:

Используемая здесь аббревиатура "%CD" означает % коллоидного диоксида кремния.

Используемая здесь аббревиатура "%CS" означает % кукурузного крахмала.

Используемая здесь аббревиатура "%К ОХА" означает % калиевой соли оксапрозина.

Используемая здесь аббревиатура "%МЦ, %МС" означает % микрокристаллической целлюлозы.

Используемая здесь аббревиатура "%СК, %SА" означает % стеариновой кислоты.

Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый"" относится к тем соединениям, продуктам, композициям и/или лекарственным формам, которые, не выходя за пределы медицинской оценки, являются пригодными для использования в контакте с тканями животных без чрезмерной токсичности, возбуждения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения и которые соответствуют отношению разумная польза/риск.

Используемые здесь выражения "калий оксапрозин" и "калиевая соль оксапрозина" означают калиевую соль 4,5-дифенил-2-оксазолпропионовой кислоты, которая имеет следующую химическую структуру:

Используемая здесь аббревиатура "QD" означает один раз в сутки.

Используемые здесь аббревиатуры "RPM" или "об/мин" ("rpm") означает обороты в минуту.

Используемая здесь аббревиатура "ОСО" ("RSD") означает процент относительного стандартного отклонения, которое является вариацией внутри популяции относительно среднего той же самой популяции.

Используемая здесь аббревиатура "С. О." ("SD" или "Std-Dev") означает стандартное отклонение от среднего.

Используемые здесь аббревиатуры "SEM" и

означают стандартную ошибку среднего и рассчитываются следующим образом:

где S представляет стандартное отклонение и N означает число образцов.

Используемые здесь выражения "натрий оксапрозин" и "натриевая соль оксапрозина" означают натриевую соль 4,5-дифенил-2-оксазолпропановой кислоты, которая имеет следующую химическую структуру:

Используемое здесь выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, продукта или композиции, которое представляет эффективную дозу для устранения или уменьшения интенсивности боли у животного, для устранения или уменьшения воспаления у животного или для продуцирования некоторого другого желаемого терапевтического действия, при отношении "разумная польза/риск", применимом в любом лечении с применением лекарственного средства.

Используемая здесь аббревиатура "Т_макс" ("Т_мах") означает время максимальной концентрации в плазме и означает наблюдаемое значение, полученное путем определения времени, при котором получают максимальную концентрацию в плазме, как это известно специалистам в данной области техники.

Используемые здесь аббревиатуры "Т_n" и "t_nβ" означают период полураспада (полувыведения) соединения.

Используемый здесь термин "ТРИС" означает трис(гидроксиметил)аминометан, который имеет следующую химическую структуру:

Используемые здесь фразы "Трис оксапрозин" и "Трис соль оксапрозина" означают трис(гидроксиметил)аминометановую соль 4,5-дифенил-2-оксазолпропановой кислоты, которая имеет следующую химическую структуру:

Используемая здесь аббревиатура "UCL" означает высший уровень доверия (конфиденциальности).

Используемая здесь аббревиатура "USP" означает Фармакопею США.

(2) Описание изобретения
В одном аспекте, данное изобретение обеспечивает фармацевтический препарат для перорального применения, который фармацевтически приемлем и который обеспечивает терапевтический ответ, в таблетке, каплете или другой прессованной форме, которая включает соль калия, натрия или Трис соль оксапрозина.

В другом аспекте, данное изобретение обеспечивает фармацевтический препарат для перорального применения, который фармацевтически приемлем и который обеспечивает терапевтический ответ, в таблетке, каплете или другой прессованной форме, которая включает: (а) соль калия, натрия или Трис соль оксапрозина в качестве активного ингредиента; (b) подходящее смазывающее вещество.

В другом аспекте, данное изобретение обеспечивает фармацевтический препарат для перорального применения, который фармацевтически приемлем и который обеспечивает терапевтический ответ, в таблетке, каплете или другой прессованной форме, которая включает: (а) соль калия, натрия или Трис соль оксапрозина в качестве активного ингредиента; (b) подходящее смазывающее вещество; и (с) подходящее связующее.

В еще одном аспекте, данное изобретение обеспечивает способ устранения или снижения боли у животного и способы лечения воспаления и связанных с воспалением заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит и родственных заболеваний и состояний у животного, включающий введение фармацевтического состава данного изобретения, описанного здесь, животному.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно специально составить для орального применения в твердой лекарственной форме, такой как таблетка, каплета или другая прессованная форма.

Фармацевтические препараты данного изобретения могут содержать незначительные количества стеаратов металлов (менее чем 0,976% от общей массы таблетки или другой прессованной формы, содержащей такой состав), таких как смазки-стеараты магния, кальция и цинка, для того, чтобы предотвратить пагубное действие на дезинтеграцию и/или растворение таблеток, каплет или других прессованных форм этих составов. Предпочтительно, фармацевтические препараты данного изобретения не содержат каких-либо стеаратов металлов. Если фармацевтические препараты данного изобретения содержат стеарат металла, масса в процентах стеарата металла должна быть менее чем 0,976% от общей массы таблетки или другой прессованной формы фармацевтического препарата, и более предпочтительно, должна быть не более чем 0,5% от общей массы.

Фармацевтические препараты данного изобретения могут содержать незначительные количества (менее чем 2% от общей массы таблетки или другой прессованной формы, содержащей такой состав) связующего - метилцеллюлозы, для того чтобы предотвратить какое-либо пагубное действие на дезинтеграцию и/или растворение таблеток, каплет или других прессованных форм этих составов. При процентном содержании большем, чем это, метилцеллюлоза образует гель на таблетке, который наблюдается визуально и который препятствует растворению таблетки. Предпочтительно, фармацевтические составы данного изобретения не содержат метилцеллюлозы.

Препараты данного изобретения, пригодные для орального применения, могут быть в форме пилюль, таблеток, каплет или других прессованных форм, причем каждая содержит заранее заданное количество активного ингредиента.

Фармацевтический препарат данного изобретения (пилюли, таблетки, каплеты и т. п. ) может содержать активный ингредиент (соль калия, натрия или Трис соль оксапрозина), необязательно смешанный с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или любым из следующих наполнителей:
(1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота;
(2) связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или акация;
(3) увлажнители, такой как глицерин;
(4) дезинтегрирующие средства, такие как агар-агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия;
(5) средства, замедляющие растворение, такое как парафин;
(6) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония;
(7) смачивающие средства, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина;
(8) поглотители, такие как каолиновые и бентонитовые глины;
(9) смазки, такие как тальк, стеарат кальция, небольшие количества стеарата магния, стеарата кальция, стеарат цинка, твердые полиэтиленгликоли, натрий лаурилсульфат и их смеси;
(10) глиданты (агенты, улучшающие скольжение), такой как коллоидный диоксид кремния;
(11) антиадгезивы (средства против слипания), такой как коллоидный диоксид кремния;
(12) красители, такие как пищевой, лекарственный и косметический краситель желтый #6;
(13) средства для регулирования рН (забуферивающие средства), такое как карбонат кальция;
(14) эмульгаторы, такой как Твин 40;
(15) средства, регулирующие выделение, такое как кальций ацетат фталат;
(16) покрывающие средства, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза и Opadry^® Blue;
(17) подслащивающие средства, такое как сахар;
(18) вкусовые (ароматизирующие) средства, такие как перечная мята и мята колосовая;
(20) консерванты, такой как бутилированный гидрокси-анизол;
(21) антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или этилендиаминтетраацетат;
(22) гранулирующие средства, такое как метилцеллюлоза; и
(23) поверхностно-активные вещества, такие как полиоксил 40 стеарат, натрий лаурил сульфат и другие подобные ингредиенты.

Наиболее предпочтительный фармацевтический состав данного изобретения представляет состав таблетки с калиевой солью оксапрозина, представленный в табл.12.

Фармацевтические препараты данного изобретения могут быть также использованы в форме ветеринарных препаратов.

Компоненты фармацевтических препаратов изобретения и их диапазоны
Активное средство
Активное средство, компонент (калиевая, натриевая или Трис соль оксапрозина) фармацевтических препаратов данного изобретения, представляет ингредиент, который дает требуемый терапевтический ответ, такой как уменьшение боли, при введении пациенту. Если в этих препаратах присутствует недостаточное количество активного средства, требуемый терапевтический ответ не будет получен. Если, с другой стороны, слишком много активного средства присутствует в этих препаратах, терапевтический ответ может быть слишком большим или это может привести к одному или нескольким нежелательным побочным эффектам. Таким образом, фармацевтические препараты данного изобретения содержат достаточное количество активного средства, чтобы получить требуемый терапевтический ответ у пациента, такой как уменьшение боли или уменьшение воспаления, но это количество меньше, чем количество, которое могло бы оказать слишком большой ответ и/или могло бы вызвать одно или несколько нежелательных побочных действий.

Диапазон содержания активного средства в процентах от общей массы таблетки, который обычно применяют в фармацевтических препаратах данного изобретения, составляет от приблизительно 37,14% до приблизительно 100%, более предпочтительно от приблизительно 60% до 99,75%, еще более предпочтительно приблизительно от 70% до 90% и наиболее предпочтительно приблизительно от 80% до 86%.

Связующие
Компонент, связующее некоторых фармацевтических препаратов данного изобретения, способствует формованию этих препаратов в таблетки или другие прессуемые формы с помощью механического пресса для таблетирования. Без связующего активному средству нельзя было бы легко придать форму стабильной таблетки, каплеты или другой прессованной формы. Если в этих препаратах применяют недостаточное количество связующего, то невозможно получить прессованный гранулят в больших (коммерческих) масштабах. Если, с другой стороны, применяют слишком много связующего, получающиеся таблетки оказываются слишком твердыми и поэтому не могут распадаться и/или растворяться надлежащим образом в пределах определенного времени. Таким образом, фармацевтические препараты данного изобретения, которые содержат связующее, содержат достаточное количество связующего для образования способного к прессованию гранулята в большом (коммерческом) масштабе, но это количество меньше, чем количество, которое могло бы привести к таблеткам или другим прессованным формам, которые слишком тверды, и поэтому не распадаются или не растворяются надлежащим образом в пределах определенного времени.

Группа I. Полимерные связующие
Растворимые нецеллюлозные связующие,
т.е. поливинилпирролидон, поливиниловый спирт
Целлюлозные связующие,
т. е. метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.

Группа II. Полисахариды
Природные смолы, т.е. акация, альгинат натрия, трагакант, смола робинии бобовой (locust bean gum), гуаровая смола, пектин, детарий микрокарпий смола (detarium mic-rocarpium gum), макрогол стеарат, фрукт баобаба и т.д.

Сахара и крахмалы, т.е. сахароза, фруктоза, декстроза, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, метастабильная амилоза, амилодекстрин, мальтодекстрин, циклодекстрины, ксиланы и т.д.

Группа III. Полиолы, т.е. глицерин, сорбит, маннит, ксилит и т.д.

Группа IV. Белки, т.е. желатин, казеин и т.д.

При исследовании полимерных связующих поливинилпирролидон, по-видимому, не имеет ограничения для использования и его можно использовать столько же в качестве наполнителя, сколько можно реально использовать при получении таблетки реального размера. Поливиниловый спирт, вероятно, имеет верхний предел использования при 20% маc/маc.

Результаты растворения представлены в табл. 13 и 14.

Вывод, который можно сделать для растворимых нецеллюлозных связующих, заключается в том, что они являются эффективными вплоть до максимальных пределов использования от 20 до 30% маc/маc для составов с оксапрозином калия. Для целлюлозных полимерных связующих в качестве представителей этого класса выбирают гидроксипропилметилцеллюлозу и верхний предел для нее определяют согласно данным по растворениям, представленным в табл. 15 и 16.

Верхний предел для использования целлюлозных связующих находится между 17,5 и 20% маc/маc.

Акацию выбирают, как представителя обычной натуральной смолы. Результаты растворения представлены в табл. 17 и 18.

Результаты указывают на то, что связующие натуральной смолы могут быть эффективными вплоть до 17,5-20% маc/маc, но не за пределами этого диапазона.

Были получены данные для двух наполнителей из группы сахаров и крахмалов. Предварительно желатинизированный кукурузный крахмал не выходит за рамки основного патента. Может быть получен продукт, который отвечает требованиям при 30% маc/маc уровне. Сахароза также была исследована. Наполнитель оказался очень эффективным при получении при 3,9% маc/маc уровне с использованием влажной грануляции.

При попытке использовать 30% маc/маc сахарозы, используя влажную грануляцию, влажный гранулят застывал в печи во время сушки.

Таблетки, содержащие 30% маc/маc сахарозы, получают, добавляя сухую сахарозу. В результате получают очень мягкие таблетки (0,9-2,4 Кс(Кр)). Эти таблетки подвергаются растворению по той причине (следуя логическому выводу), что комбинация двух процессов должна привести к получению таблеток вплоть до 30% и выше. Результаты растворения для таблеток с 30% сухого связующего представлены в табл. 19.

Результаты для предварительно желатинизированного крахмала и сахарозы указывают, что для сахаров и крахмалов не существует максимального предела и можно использовать столько же наполнителя, сколько практически можно использовать при приготовлении таблетки реального размера.

В качестве полиола для исследования был выбран глицерин. Растворение не было лимитирующим фактором для функционального использования этого наполнителя. Прилипание начинало происходить при содержании 20% маc/маc. При добавлении от 20 до 30% образуется паста только благодаря добавлению глицерина. При 30% пасту сушат и измельчают. Таблетки изготавливают, вращая пресс вручную. Следует заметить, что в том случае, если удается преодолеть прилипание, должен существовать верхний предел, связанный с растворением. Результаты как для 20%, так и для 30% представлены в табл. 20 и 21.

Вывод для полиолов состоит в том, что если прилипание удается преодолеть, то не существует предела для % уровня, который практически может быть использован в составе. Если нет, то верхний предел находится между 20 и 25%.

При исследовании белковых связующих верхний предел определяют с помощью количества растворителя, которое может быть перенесено в лекарственный субстрат и при котором можно все же осуществить грануляцию. Причина заключается в том, что белковые связующие нуждаются в гидратации, чтобы действовать как связующее. Изучен желатин и было обнаружено, что верхний предел составляет 5%.

Результат оказался приемлемым и представлен в табл. 22.

Вывод состоит в том, что связующие белкового типа могут быть использованы вплоть до 5% в составе.

Связующие и диапазоны их процентного содержания от общей массы таблетки, которые могут быть применены в составах данного изобретения, включают кукурузный крахмал USP (предпочтительно от 0% до 10%), предварительно желатинизированный кукурузный крахмал (предпочтительно приблизительно от 0% до 99%, более предпочтительно 0,25-30% и наиболее предпочтительно 0,5-5%), сахарозу (предпочтительно приблизительно от 0% до 85%), поливинилпирролидон (предпочтительно приблизительно от 0% до 20%), метилцеллюлозу (сорта с различной вязкостью) (предпочтительно приблизительно от 0% до приблизительно 2%), натрий карбоксиметилцеллюлозу (сорт с низкой вязкостью) (предпочтительно приблизительно от 0% до 2%) и этилцеллюлозу (сорта с различной вязкостью) (предпочтительно приблизительно от 0% до 2%).

Смазывающие вещества
Компонент-смазка некоторых из фармацевтических препаратов данного изобретения способствует выталкиванию таблетки или другой прессованной формы, которая формуется в механическом прессе, из пресса без разрушения. Если в этих препаратах используют слишком мало смазки, полученный препарат не может выделяться из пресса надлежащим образом и результатом могут быть разрушенные таблетки или повреждение пресса для таблетирования. Если, с другой стороны, в этих препаратах используют слишком много смазки, то это может вредно воздействовать на дезинтеграцию (распад) таблетки и/или растворение и, таким образом, уменьшить действие активного средства. Смазывающее вещество может также ингибировать связывание (сцепление) составов в механическом прессе, так что способность спрессоваться в таблетку уменьшается. Таким образом, препараты данного изобретения, которые содержат смазывающее вещество, содержат смазывающее вещество в количестве, достаточном для того, чтобы допустить выталкивание таблетки или другой прессованной формы из механического пресса без разрушения, но это количество меньше количества, которое могло бы вредно воздействовать на путь, по которому таблетка распадается и/или растворяется, или которое могло бы ингибировать связывание составов.

В большинстве случаев, водонерастворимые смазки более предпочтительны для использования в данном изобретении, чем водорастворимые смазки, поскольку первые являются более эффективными в качестве смазок.

Частичный перечень нерастворимых (или медленно растворимых) смазок включает следующие: стеариновая кислота, стеарат натрия, стеарат калия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, полиэтиленгликоль 6000, глицерил бегенат и т.д.

Была изучена стеариновая кислота и установлено, что максимальный уровень использования, исходя из растворения, находится между 17,5 и 20%. Также был изучен стеарат магния и установлено, что он имеет максимальный уровень менее чем 1%. Стеарат магния является нерастворимой смазкой и, как известно, ион магния образует нерастворимый осадок с лекарственным средством. Полагают, что стеариновая кислота представляет собой медленно растворимую смазку. Стеарат натрия и стеарат калия также являются медленно растворимыми ингредиентами. Стеарат кальция, стеарат цинка, тальк, полиэтиленгликоль 6000 и глицерил бегенат, все, являются нерастворимыми. Стеарат натрия выбирают в качестве другого медленно растворимого кандидата для изучения и тальк и стеарат кальция выбирают в качестве нерастворимых кандидатов для изучения.

Были получены таблетки со стеаратом натрия с превосходным внешним видом и твердостью. Растворение было единственным лимитирующим критерием и, как было установлено, максимальный уровень для использования этого вещества составляет 20% (см. табл. 23).

Было установлено, что верхние пределы для талька и стеарата кальция составляют 15% маc/маc и 5% маc/маc, соответственно. Как было установлено, лимитирующими факторами являются способности к прессованию. Диапазон твердости для таблеток, приготовленных с тальком, находился в диапазоне от 2,5 до 7,0 Кс (Кр) и для таблеток, содержащих стеарат кальция, находился в диапазоне от 2,9 до 4,6 Кс. Полученные данные по растворению представлены в табл. 24 и 25.

Вывод, который можно сделать для медленно растворимых веществ, т.е. стеариновой кислоты, стеаратов натрия и калия, состоит в том, что растворение является лимитирующим фактором и что вплоть до (их содержания) от 17,5 до 20% маc/маc, эти вещества хорошо функционируют в качестве смазок. Вывод, который можно сделать для нерастворимых стеаратов, состоит в том, что стеарат кальция функционирует иначе, чем стеарат магния. Для стеарата магния растворение является лимитирующим фактором. Для стеарата кальция прессуемость становится лимитирующим фактором. Можно предположить, что стеарат цинка будет действовать аналогично стеарату кальция и что эти два вещества имеют верхний предел менее чем 5% в составе. Другие нерастворимые смазывающие вещества должны действовать подобно тальку, причем прессуемость становится проблемой до растворения, когда верхний предел составляет 15%. Способность к прессованию падает значительно быстрее для нерастворимых смазывающих веществ, чем для растворимых смазывающих веществ. Сравнимые твердости возможны при 30% для натрий лаурилсульфата и натрий стеарилфумарата и их можно наблюдать при 15% для талька и 5% для стеарата кальция.

За исключением гидрированного касторового масла и глицерилбегената, любое водонерастворимое смазывающее вещество может быть использовано в фармацевтических препаратах данного изобретения. Водонерастворимые смазывающие вещества и диапазоны их процентного содержания от суммарной массы таблетки, которые могут быть использованы в препаратах данного изобретения, включают стеарат магния, кальция и цинка (менее чем 0,976%, предпочтительно от около 0% до около 0,25%, наиболее предпочтительно 0%), стеариновую кислоту (предпочтительно от около 0% до около 17,5%, более предпочтительно от около 1% до около 4%, наиболее предпочтительно от около 1% до около 2%), гидрированное растительное масло (предпочтительно от 0% до 5%, более предпочтительно от около 0,25% до около 2%), тальк (предпочтительно от около 0% до около 10%, более предпочтительно от около 1% до около 5%).

Существует много растворимых смазывающих веществ. Нижеследующее представляет их частичный перечень: борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, DL-лейцин НСl, carbowax-4000, олеат натрия, натрий лаурилсульфат, магний лаурилсульфат, глицерил пальмитат стеарат, ПЭГ (PEG) бегенат, натрий лаурилфумарат, натрий стеариллактилат и т.д. Три из них были отобраны для представления других: натрий хлорид, натрий лаурилсульфат и натрий стеарилфумарат. Все три, как установлено, дают приемлемый профиль растворения при 30% маc/маc уровне в составе. Натрий лаурилсульфат и натрий стеарилфумарат при этом 30% маc/маc уровне в препарате обеспечивают таблетки с твердостью ниже 5 Кс. Получены результаты, которые показывают, что этот класс смазывающих веществ не замедляет растворение и сам по себе или в комбинации с другими смазывающими веществами может быть использован при любом уровне, где можно получить приемлемое смазывание и твердость таблетки. Таблетки с натрий хлоридом демонстрируют некоторое прилипание в диапазоне твердости от 7 до 13 Кс, но оно не наблюдается при твердости между 15 и 20 Кс. Твердость для таблеток не является проблемой в случае этого наполнителя. При 30% маc/маc уровне в составе получают следующие результаты по растворению для оксапрозина калия: N=6 для всех испытаний кроме отмеченных (см. табл. 26-28).

Вывод, который можно сделать для этого класса растворимых смазывающих веществ, при использовании (их) при приготовлении таблеток с оксапрозином калия, заключается в том, что любой уровень этих наполнителей, который будет давать приемлемую таблетку как по внешнему виду, так и по твердости, будет также обеспечивать приемлемую биодоступность и может быть использован для применения в этом продукте. Пределы использования растворимых смазывающих веществ определяется размером таблетки, подлежащей получению. Если 30% уровни наполнителя могут быть достигнуты в составе и удовлетворяется критерий растворимости, то считают, что не существует верхнего предела для использования конкретной смазки или связующего, и в составах может быть использовано столько наполнителя, сколько обычно используется при приготовлении таблетки реального размера.

Водорастворимые смазки и диапазоны их процентного содержания от общей массы таблетки, которые могут быть использованы в составах данного изобретения, включают натрий лаурилсульфат (предпочтительно от около 0% до около 20%, более предпочтительно от около 0% до около 10%, наиболее предпочтительно от около 0% до около 5%), и натрий стеарилфумарат (предпочтительно от около 0% до около 5%, более предпочтительно от около 0,25% до около 2%, наиболее предпочтительно от около 0,5% до около 1%).

Возможна также комбинация из более чем одного из описанных выше смазывающих веществ в их описанных диапазонах, например магний стеарата около 0,25% со стеариновой кислотой около 1%. Кроме того, можно комбинировать одну или несколько описанных выше смазок с небольшими количествами других смазок, таких как борная кислота, натрий бензоат + натрий ацетат, натрий хлорид, DL-лейцин, Carbowax 4000, Carbowax 6000, натрий олеат, натрий бензоат, натрий ацетат, натрий лаурилсульфат, магний лаурилсульфат, глицерол пальмитат стеарат, глицеролбегенат, парафин, ПЭГ (PEG) бегенат, натрий стеариллактилат, магний лаурилсульфат, натрий стеарат и укууба (ucuuba) смола (семена virola surinamensis).

Глиданты
Необязательный компонент-глидант фармацевтических препаратов данного изобретения способствует течению гранулята в механическом прессе, которое достаточно для поддержания контроля за одинаковой массой от таблетки к таблетке. Он также помогает предотвратить адгезию таблетки или другой прессованной формы состава к верхнему и нижнему пуансонам пресса. Если уровень глиданта слишком низок, колебание массы от таблетки к таблетке может быть слишком большим, и таблетки могут быть неоднородны. Если, с другой стороны, уровень глиданта слишком высокий, то это будет препятствовать характеристикам связывания таблетки, и физическое качество таблетки может начать снижаться (вредно воздействовать на прессуемость состава в таблетки и/или растворение любых полученных таблеток). Таким образом, препараты данного изобретения необязательно содержат достаточное количество глиданта для того, чтобы обеспечить течение гранулята, содержащего препараты, в механическом прессе, достаточное для того, чтобы поддерживать контроль за постоянной массой от таблетки к таблетке и чтобы предотвратить адгезию таблетки к верхнему и нижнему пуансонам пресса, но это количество меньше, чем количество, которое может препятствовать характеристикам связывания таблетки.

В препаратах данного изобретения необязательно используют какой-либо глидант. Глиданты и диапазоны их процентного содержания от общей массы таблетки, которые могут быть использованы в препаратах данного изобретения, включают тальк (предпочтительно от около 0% до около 10%), кукурузный крахмал USP (предпочтительно от около 0% до около 10%), предварительно желатинизированный кукурузный крахмал (предпочтительно от около 0% до около 10%) и диоксид кремния (предпочтительно от около 0% до около 0,5%).

Антиадгезивы
Необязательный компонент - антиадгезив фармацевтических препаратов данного изобретения способствует течению гранулята в механическом прессе, достаточному для того, чтобы поддерживать контроль за постоянной массой от таблетки к таблетке. Он также помогает предотвратить адгезию таблетки, или другой прессованной формы состава к верхнему и нижнему пуансонам пресса. Если уровень антиадгезива слишком низок, то колебание массы от таблетки к таблетке может быть слишком большим, и таблетки могут быть неоднородными. Если, с другой стороны, уровень антиадгезива слишком высокий, это может ухудшить (помешать) характеристики связывания таблетки, и физическое качество таблетки может начать снижаться (может вредно воздействовать на способность к прессованию состава в таблетки и/или растворение полученных таблеток). Таким образом, препараты данного изобретения необязательно содержат достаточное количество антиадгезива, чтобы обеспечить течение гранулята, содержащего составы, в механическом прессе, достаточное для того, чтобы поддерживать контроль за постоянной массой от таблетки к таблетке и чтобы предотвратить адгезию таблетки к верхнему и нижнему пуансонам пресса, но это количество меньше, чем количество, которое может препятствовать характеристикам связывания таблетки.

В препаратах данного изобретения необязательно можно использовать какой-либо антиадгезив. Антиадгеэивы и диапазоны их процентного содержания от общей массы таблетки, которые могут быть использованы в препаратах данного изобретения, включают тальк (предпочтительно от около 0% до около 10%), кукурузный крахмал USP (предпочтительно от около 0% до около 10%), предварительно желатинизированный кукурузный крахмал (предпочтительно от около 0% до около 10%) и диоксид кремния (предпочтительно от около 0% до около 0,5%), DL-лейцин (предпочтительно от около 0% до около 10%), натрий лаурил сульфат (предпочтительно от около 0% до около 10%) и стеараты металлов, такие как стеараты магния, кальция и цинка (менее чем 0,976%, предпочтительно от около 0% до около 0,25%, наиболее предпочтительно 0%).

Наполнители
Действие необязательного компонента - наполнителя фармацевтических препаратов данного изобретения, заключается в заполнении пространства. Таким образом, процентное содержание используемого наполнителя не является существенным, за исключением того, что использование нерастворимых наполнителей в слишком большом количестве в таблетке может замедлить распадаемость таблетки во времени и, таким образом, вредно воздействовать на растворение. Специалист в данной области способен определить это количество в отношении конкретного наполнителя.

Нерастворимые наполнители и диапазоны их процентного содержания от общей массы таблетки, которые необязательно можно использовать в препаратах данного изобретения, включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и рисовый крахмал (от около 0% до около 99%, наиболее предпочтительно от 0% до 30%), модифицированные крахмалы, такие как натрий крахмал гликолят и предварительно желатинизированный кукурузный крахмал (от около 0% до около 99%, наиболее предпочтительно от 0 до 30%) и микрокристаллическую целлюлозу (от около 0% до около 49,29%, предпочтительно от около 0% до около 27%, наиболее предпочтительно от около 0% до около 12,7%).

В препаратах данного изобретения необязательно можно использовать какой-либо растворимый наполнитель. Растворимые наполнители и диапазоны их процентного содержания от общей массы таблетки, которые могут быть использованы в препаратах данного изобретения, включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит и сорбит, каждый (от около 0% до около 65%, предпочтительно от около 5% до около 50%, наиболее предпочтительно от около 8% до около 15%).

Дезинтеграторы
Действие необязательного компонента-дезинтегратора фармацевтических препаратов данного изобретения состоит в содействии дезинтеградации (распадаемости) таблеток (способность таблеток к разрушению на маленькие части), спрессованных из этих составов. Дезинтеграторы и диапазоны их процентного содержания от общей массы, которые могут быть необязательно использованы в составах данного изобретения, включают кукурузный крахмал, NF чистота 21, кроскармелозу Na, микрокристаллическую целлюлозу РН-101, микрокристаллическую целлюлозу РН-102, полакрилин (polacrilin) калий IRP-88, натрий крахмал гликолят, каждый от около 0% до около 10%, предпочтительно от около 1% до около 5%, наиболее предпочтительно от около 2% до около 3%.

(3) Полезность
Препараты калиевой, натриевой и Трис соли оксапрозина данного изобретения полезны в качестве анальгетиков для лечения боли у животных и в качестве противовоспалительных средств для лечения воспаления и связанных с воспалением заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, и родственных заболеваний и состояний.

Новые фармацевтические препараты данного изобретения могут быть использованы для лечения воспаления у животного и для лечения других связанных с воспалением нарушений, например как анальгетик (анальгезирующее средство) для лечения боли и головных болей или как антипиретик (жаропонижающее средство) для лечения лихорадочного состояния. Например, новые фармацевтические препараты данного изобретения могут быть полезными для лечения артрита, включая, но ими не ограничиваясь, ревматоидный полиартрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, системную красную волчанку, остеоартрит и ювенильный артрит. Такие фармацевтические препараты могут быть полезны для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и язвенный колит. Фармацевтические препараты данного изобретения могут быть полезными для лечения воспаления при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, мигреневые головные боли, водолазный периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая атака, сахарный диабет I типа, миастения тяжелая (myasthenia gravis), саркоидоз, нефротический синдром (nephrotic syndrome), синдром Бехчета, полимиозит, гиперчувствительность, конъюнктивит, гингивит, набухание, возникающее после травмы, миокардиальная ишемия и т.п.

Фармацевтические препараты данного изобретения полезны в качестве противовоспалительных средств, таких как для лечения артрита, с дополнительной пользой (дополнительным преимуществом), заключающейся в проявлении значительно менее вредных побочных действий и хорошей желудочно-кишечной толерантности.

При разработке любого вводимого перорально твердого фармацевтического препарата, который содержит активный ингредиент для лечения боли, предпочтительная цель состоит в достижении наибольшего содержания активного ингредиента в растворенном состоянии и, тем самым, введения в кровоток пациента в кратчайший период времени и, как результат, наступления начала действия активного ингредиента в относительно короткий период времени, такой как один час. Фармацевтические препараты данного изобретения обычно имеют характеристику, заключающуюся в том, что около 75% активного ингредиента (калиевой, натриевой или Трис соли оксапрозина) становится растворимым в среде фосфатного буфера в пределах около 30 минут, причем некоторые из этих составов имеют около 95% активного ингредиента, растворяющегося в такой среде в течение около 30 минут. Эксперименты по растворению, которые описываются здесь ниже, показывают, что предлагаемые фармацевтические составы для таблеток, содержащие только активный ингредиент (калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина), имеют характеристику, заключающуюся в том, что около 80% активного ингредиента становится растворимым в среде фосфатного буфера в течение 15 минут. Другие эксперименты по растворению, которые описаны здесь ниже, демонстрируют, что предлагаемые фармацевтические составы для таблеток, содержащие калиевую соль оксапрозина и содержащие магний стеарат в процентном содержании от общей массы таблетки, равном или большем, чем 0,976%, не имеют вышеописанного свойства. Эти эксперименты показывают также, что предпочтительный фармацевтический препарат данного изобретения, который не содержит стеарата магния, обычно содержит около 90% активного ингредиента, растворимого в среде фосфатного буфера в течение около 15 минут, причем около 100% активного ингредиента растворяется в течение 30 минут.

(4) Способы получения
В общем, фармацевтические препараты данного изобретения можно получить способами, иллюстрируемыми в общих схемах реакций, представленных ниже, или их модификациями, используя доступные исходные вещества, реагенты и обычные методики синтеза.

Оксапрозин содержит кислую функциональную группу и поэтому способен образовывать фармацевтически приемлемые калиевую, натриевую и Трис соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин "фармацевтически приемлемые соли", в этих случаях, относится к относительно нетоксичным калиевой, натриевой и Трис солям оксапрозина с присоединенным неорганическим и органическим основанием. Эти соли можно получить в результате способа конечного выделения и очистки оксапрозина или путем отдельного взаимодействия очищенного оксапрозина в его свободной кислотной форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона-металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Представительные примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Представительные примеры органических аминов, полезных для образования солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Смотри, например, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sci., 66:1-19 (1977), на которую здесь ссылаются.

Способы получения фармацевтических препаратов данного изобретения включают стадию осуществления связывания (ассоциации) активного ингредиента (калиевой, натриевой или Трис соли оксапрозина) с подходящей смазкой или с подходящей смазкой и подходящим связующим, и, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем, препараты получают путем осуществления однородного и тесного связывания активного ингредиента с другими ингредиентами составов и, необязательно, с одним или несколькими другими ингредиентами, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, и затем формования продукта, например, с помощью механического пресса в пилюли, таблетки, каплеты или другие прессованные формы препаратов.

Общая Схема реакций 1 (см. фиг. 1) показывает синтез различных солей оксапрозина, описанных здесь (натриевой, калиевой и Трис солей оксапрозина). Оксапрозин в его кислотной форме коммерчески доступен, например, от Katwijk Chemi BV, Steen-bakkerstraat, NV.

В сосуд из нержавеющей стали или покрытый стеклокерамикой загружают оксапрозин, а затем изопропанол (изопропиловый спирт). Смесь нагревают до приблизительно 70^oС и соответствующий раствор водного основания (например, гидроксид калия, гидроксид натрия или Трис гидроксид) добавляют в смесь до тех пор, пока не будет достигнута требуемая конечная точка рН (рН около 9-13). Чтобы достигнуть полного превращения кислоты в соль, минимум один стехиометрический эквивалент щелочного средства следует добавить на эквивалент оксапрозина. Недостаток щелочного средства приводит к непревращению части кислоты оксапрозина. В таком случае, полученный продукт будет представлять смесь кислоты оксапрозина и соли оксапрозина.

Полученный раствор фильтруют способом, известным специалистам в данной области, чтобы обеспечить свободный от частиц продукт. Часть объема растворителя удаляют дистилляцией при атмосферном давлении способом, известным специалистам в данной области. (Дистиллят представляет собой азеотроп изопропанола и воды. Вода, остающаяся в реакционной смеси, приводит к потере выхода вследствии растворимости соли оксапрозина в воде. Объем дистилляции основывается на экономическом анализе, который сопоставляет стоимость дистилляции по отношении к выходу). После завершения дистилляции добавляют свежий изопропанол к реакционной смеси при температуре кипячения с обратным холодильником. Раствор охлаждают, чтобы вызвать кристаллизацию продукта. Продукт отделяют центрифугированием, способом, известным из предшествующего уровня, промывают изопропанолом и сушат в псевдоожиженном слое или в вакуумной сушилке способом, известным специалистам в данной области при температуре, не превышающей 120^oС.

Общая Схема реакций 2 (фиг. 2) показывает получение прессованных фармацевтических препаратов данного изобретения.

Грануляцию (превращение исходного материала, который находится в форме порошка, в способный к прессованию гранулят) можно осуществлять в любом миксере с высокой скоростью/высоким сдвигом, снабженном пульверизатором (spray wand) и рубильной машиной. Сухой калий оксапрозин, натрий оксапрозин или Трис оксапрозин помещают в миксер и смешивают с помощью основной мешалки и рубильной машины при низкой скорости в течение периода времени, который достаточен для того, чтобы разрушить любые комки, которые могут присутствовать в исходном материале. Для тех фармацевтических препаратов данного изобретения, которые содержат связующее, суспензию связующего, такого как предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, приготавливают в миксере пропеллерного типа с достаточным количеством очищенной воды, получая способный к распылению раствор суспензии. Связующее следует добавлять медленно, чтобы избежать комков в суспензии. Предпочтительно включать в смесь дополнительные 5% или столько связующего, которое будет оставаться в смесителе до конца этого процесса, способом, известным специалистам в данной области. Суспензию связующего нагревают в подходящем нагревательном сосуде, таком как реактор с рубашкой, обогреваемой паром, и выдерживают при приблизительно 53^oС. Миксер и рубильную машину включают при низкой скорости и суспензию связующего разбрызгивают на исходный материал, используя невоздушную систему разбрызгивания, способом, известным специалистам в данной области. Наносят всю жидкость за один раз, миксер работает до тех пор, пока не образуется гранулят. Если в конце стадии грануляции продукт выглядит комковатым, состоящим из кусков, весь гранулят может быть просеян во влажном состоянии на вибрирующем грануляторе или мельнице способом, известным специалистам в данной области, до стадии сушки.

Высушивание продукта грануляции можно осуществить в любой сушилке с псевдоожиженным слоем подходящего размера способом, известным специалистам в данной области. Влажный гранулят помещают в контейнер для продукта и слой переводят в псевдоожиженное состояние. Температура воздуха для сушки составляет приблизительно 75^oС. Гранулят сушат до содержания влаги менее чем 2% маc/маc (это меньше, чем 2 г воды на каждые 100 г конечного продукта грануляции). После того как содержание влаги достигнет заданного значения, гранулят просеивают через сито #12 или другое подходящее сито способом, известным специалистам в данной области. Для измельчения может подойти любое оборудование, в которое может быть встроено сито #12.

Сухое смешивание можно осуществить в любом V смесителе способом, известным специалистам в данной области. Высушенный, просеянный по размеру гранулят загружают в смеситель и добавляют к этой смеси подходящие количества всех необязательных ингредиентов, таких как глиданты и антиадгезивы. Включают миксер и перемешивают в течение приблизительно 10 минут. Для тех фармацевтических составов данного изобретения, которые содержат смазку, эту смазку, такую как стеариновая кислота, просеивают через сито 30 меш или другое подходящее сито способом, известным специалистам в данной области, и добавляют в смеситель. Конечное время смешения составляет приблизительно 7 минут, затем смесь извлекают из смесителя.

Прессование полученного состава в таблетки, каплеты или другие прессованные оральные формы, может быть осуществлено на любом подходящем прессе для таблетирования способом, известным специалистам в данной области, таком как роторная машина для таблетирования, способная поддерживать оснастку 0,3261" х 0,7480" (0,8283 см х 1,899 см). Гранулят загружают в бункер машины для таблетирования, и машина начинает производить таблетки, каплеты или другие прессованные формы для орального применения, которые имеют требуемые физические характеристики (технические условия) для конечного продукта. Эти характеристики включают приемлемую распадаемость, растворение, твердость, размер, отклонение (вариацию) веса и хрупкость (ломкость).

Необязательное покрытие полученных таблеток, каплет или других прессованных форм составов пленочным покрытием, таким как Opadry^®,, которое можно получить от Colorcon, Inc. (West Point, PA), можно осуществить способом, известным специалистам в данной области, в любой перфорированной ванне с боковым отверстием, снабженной системой распыления воздухом. Такое покрытие делает таблетки более легко проглатываемыми и улучшает их фармацевтический внешний вид. Таблетки загружают в машину и включают нагрев, чтобы нагреть слой таблеток. Процесс покрытия выполняют при температуре, которая предпочтительно составляет, по крайней мере, 50^oС. Приготавливают водный раствор для покрытия и наносят на таблетки при скорости ванны приблизительно 7 об/мин (оборотов в минуту). Когда таблетки примут приемлемый внешний вид (примут фармацевтически желаемый внешний вид), и будет нанесено соответствующее количество раствора, процесс покрытия заканчивают.

Условия осуществления индивидуальных стадий в каждой из общих схем реакций, представленных выше, являются обычными, общеизвестными и могут широко варьироваться.

Для синтеза калиевой, натриевой и Трис солей оксапрозина могут также использоваться другие способы, известные в данной области.

Поскольку соли оксапрозина представляют фоточувствительные вещества, они могут деградировать под воздействием чрезмерного света. Поэтому химическое вещество не должно подвергаться чрезмерному воздействию света во время процесса получения фармацевтических препаратов данного изобретения.

Кроме инертных разбавителей, оральные композиции могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие средства, корригенты, красители, вещества, придающие запах, и консерванты.

(5) Дозирование и способ применения
Фармацевтические композиции данного изобретения используют для лечения боли, воспаления и/или связанных с воспалением нарушений у животных. Лечащий врач или ветеринар, специалисты в данной области, могут легко определить, страдает ли или не страдает конкретный пациент от боли, или имеет воспаление или заболевание, связанное с воспалением.

Фармацевтические композиции данного изобретения, которые обычно включают калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина в качестве активного ингредиента, саму по себе, в смеси с фармацевтически приемлемой смазкой или в смеси с фармацевтически приемлемой смазкой и фармацевтически приемлемым связующим, и, необязательно, с одним или несколькими другими соединениями, лекарственными средствами, наполнителями или другими терапевтическими или нетерапевтическими веществами, используют терапевтически и, поэтому, должны обычно использоваться под контролем лечащего врача. Каждый ингредиент фармацевтических составов данного изобретения должен быть "приемлем" в смысле его совместимости с другими ингредиентами составов и безвредным для пациента.

Приемлемую дозу и форму введения фармацевтических композиций данного изобретения следует выбирать способами, которые соответствуют обычной фармацевтической практике.

Фармацевтические препараты данного изобретения могут быть специально составлены для орального применения в твердую, прессованную форму и составлены в фармацевтически приемлемые лекарственные формы стандартными способами, известными специалистам в данной области.

Действительные уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях данного изобретения (калиевая, натриевая или Трис соль оксапрозина) могут варьироваться так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения требуемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композицию и способ введения без проявления токсического действия на пациента.

Выбранный уровень дозы обычно зависит от ряда факторов, включая активность конкретной используемой соли оксапрозина, пути введения, времени введения, скорости выделения конкретной соли оксапрозина, подлежащей использованию, интенсивности боли, воспаления или нарушения, ассоциированного с воспалением, продолжительности лечения, других ингредиентов, лекарственных средств, соединений, наполнителей и/или веществ, используемых в комбинации с конкретной применяемой солью оксапрозина, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и предшествующей истории болезни пациента, подлежащего лечению, и подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях.

Лечащий врач или ветеринар средней квалификации в данной области может легко определить и прописать эффективное количество фармацевтической композиции, требуемое для облегчения или уменьшения интенсивности конкретной боли пациента, воспаления или нарушения, ассоциированного с воспалением. Например, лечащий врач или ветеринар может начать с доз соединения изобретения, применяемых в фармацевтической композиции при уровнях, ниже, чем уровень, требуемый для того, чтобы достичь требуемого терапевтического действия, и постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока не будет достигнуто требуемое действие.

В общем, подходящая суточная доза фармацевтического препарата данного изобретения представляет то количество фармацевтического состава, которое является наименьшей дозой, эффективной для получения терапевтического действия. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Обычно, пациенту-млекопитающему вводят уровни доз в диапазоне от около 0,001 мг до около 10 г, более предпочтительно от около 1 мг до около 3000 мг, еще более предпочтительно от около 1000 мг до около 2000 мг и наиболее предпочтительно от около 1200 мг до около 1800 мг фармацевтического состава в день. Однако общее суточное потребление фармацевтических композиций данного изобретения должно определяться лечащим врачом или ветеринаром, не выходя за пределы обоснованной медицинской оценки.

При необходимости, эффективная суточная доза активного соединения (калиевой, натриевой или Трис соли оксапрозина) может применяться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых раздельно через соответствующие интервалы в течение суток, необязательно в стандартных лекарственных формах.

Препараты данного изобретения являются составами, которые пригодны для орального применения. Составы могут быть представлены в стандартной лекарственной форме. Количество активного ингредиента (калиевой, натриевой или Трис соли оксапрозина), который может быть комбинирован с носителем или другим веществом, чтобы получить разовую лекарственную форму, обычно варьируется в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного способа введения и всех других факторов, описанных выше. Количество активного ингредиента, который может быть объединен с носителем или другим веществом, чтобы получить разовую лекарственную форму, обычно представляет такое количество соединения, которое является наименьшей дозой, эффективной для получения терапевтического действия. В общем, исходя из ста процентов, это количество обычно варьируется от около 1 % до около 100 % активного ингредиента, предпочтительно от около 50 % до около 95 %, наиболее предпочтительно от около 70 % до около 90 %, предпочтительно около 83%.

Хотя различные аспекты данного изобретения описаны здесь достаточно подробно, специалистам в данной области очевидны многочисленные модификации и вариации, которые не выходят за рамки сущности данного изобретения. Эти модификации и вариации находятся в пределах объема описанного здесь изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

(6) Примеры
Нижеследующие примеры описывают и иллюстрируют способы получения препаратов данного изобретения, а также другие аспекты данного изобретения, включая неудачные эксперименты, описанные здесь выше, и результаты, достигнутые в них, более детально. Там, где целесообразно, описывается как разъяснение различных аспектов данного изобретения, так и существующие способы различных аспектов данного изобретения. Эти примеры предназначены только для иллюстрации данного изобретения и не ограничивают его объем или сущность. Для специалистов данной области очевидно, что для получения фармацевтических составов данного изобретения могут быть использованы известные вариации условий и способов препаративных методик, описанных в этих примерах.

В этих примерах все части являются массовыми, если не оговорено особо.

Все используемое в примерах оборудование коммерчески доступно.

Если не оговорено особо, в конкретном примере все исходные вещества, используемые в примерах, коммерчески доступны. Источники для этих исходных веществ и части оборудования, используемые в примерах, включают Sigma Chemical Co. (St. Louis, МО), Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), Boehringer Mannheim Biochemicals (Indianapolis, IN), Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY), Chemical Dynamics Corp. (South Plainfield, NJ), Pfaitz & Bauer (Waterbury, CT), G.D. Searle & Co. (Augusta, GA), Degussa (Ridgefield, NJ), Witco Corp. (Greenwich, CT), Colorcon (West Point, PA), FMC Corp. (Philadelphia, PA), Speciality Minerals Inc. (Easton, PA), National Starch (Bridgewater, NJ), Cabot Corp. (Tuscola, IL), W.R. Grace (Baltimore, MD), Tanabe USA (San Diego, CA), Henkel Corp., (LaGrange, IL), Mal-linckrodt (St. Louis, МО), Karlshamns (Karshamn, Sweden), US Borax (Valencia, CA), Niacet Corp. (Niagara Falls, NY), Cargill Inc. (Eddyville, IA), Morton Salt (Chicago, IL), Union Carbide (Danbury, CT), Strahl & Pritsch (West Babylon, NY), DGF Stoess (Sioux City, IA), Chart Corp. (Paterson, NJ), ISP Corp. (Wayne, NJ), Aqualon (Wilmington, DE), Mendell (Paterson, NY), Quest International (Norwich, NY), Archer Daniel Midland (Decatur, IL), Roquette (Keokuk, IL), Wyckoff Chemical Company, Inc. (South Haven, MI), Solchem Italiana spa (Milan, Italy), Katwijk Chemie bv (Steenbakkerstraat, The Netherlands), Irotec Laboratories (Little Island, Cork, Ireland), Sumita Fine Chemicals Co. , Ltd. (Osaka, Japan), Niro Inc., Aeromatic-Fielder Division (Columbia, MD), Lee Industries, Inc. (Philipsburg, PA), Paul A. Mueller Inc. (Springfield, МО), DCI, Inc. (St.Paul, MN), Quadro, Inc. (Millburn, NJ), Fitzpatrick & Co. (Elmhurst, IL), Glatt Air Techniques (Ramsey, NJ), Patterson-Kelly (Stroudsberg, PA), Gemco Inc. (Middlesex, NJ), Manesty Tablet Presses - Thomas Engineering (Hoffman Estates, IL), Cadmac Tablet Presses - Key International Inc. (Englichtown, NJ), Stokes Tablet presses (Philadelphia, PA), Thomas Engineering (Hoffman Estates, IL), Natoli Engineering Co. (Chesterfield, МО), Vector Corp. (Marion, IA), O'Hara Manufacturing (Toronto, Ontario, Canada), Graco Inc. (Minneapolis, MN), Watson-Marlow (Wilmington, MA) and Spraying Systems Co. (Wheaton, IL). Способы синтеза используемых в примерах исходных веществ, которые коммерчески недоступны, описаны в примерах.

Все патенты и публикации, относящиеся к этим примерам и встречающиеся на протяжении всего описания, приведены здесь для сведения, без признания того, что они представляют предшествующий уровень техники.

ПРИМЕР 1. Первоначальные неудачные эксперименты, проведенные при попытке получить препарат, содержащий калиевую соль оксапрозина
(1) Первый эксперимент
В этом эксперименте кислотную форму оксапрозина в DAYPRO^® непосредственно заменяют на калиевую соль оксапрозина, получая состав, представленный в табл. 29.

Описанным ниже способом получают 12 кг партии гранулята в Niro Fielder РМА 1200 высокоскоростном/высокосдвиговом грануляторе (Niro, Inc., Aeromatic - Fielder Division, Columbia, MD).

В машину загружают калиевую соль оксапрозина, микрокристаллическую целлюлозу РН 101 и кукурузный крахмал и раствор метилцеллюлозы в воде разбрызгивают на эту массу. Как только получен гранулят, гранулированную массу сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем (Niro Fielder Aeromatic Division, Columbia, MA). Как только сухую массу просеют через сито, ее объединяют с остальными ингредиентами. Смешение выполняют в Crossflo V смесителе (Patterson-Kelly, Stroudsberg, PA). Испытание по таблетированию проводят на роторном таблетирующем прессе (Kilian & Co., Horsham, PA). Гранулят плохо таблетируется из-за сильного прилипания гранулята к стенкам пуансона. Количество стеарата магния увеличивают с 1,2% до 2,0% маc/маc и преодолевают проблему, связанную с прилипанием. Эксперименты на распадаемость (по дезинтеграции) проводят в соответствии с Фармакопеей США (USP) с таблетками, содержащими вышеуказанный состав, в 900 мл воды (очищенной с помощью обратного осмоса) в качестве среды, в установке без диска при 37^oС. В каждом эксперименте на распадаемость испытывают шесть таблеток на корзину. При визуальном наблюдении данный временной интервал получают, когда последняя таблетка полностью исчезает. Таблетки вышеуказанного состава имели время распада, превышающее 45 минут.

Оставшийся гранулят вынимают из таблетирующей машины и разделяют на две равные части. К первой части добавляют вспомогательное средство (способствующее дезинтеграции), натрий кроскармелозу, в количестве 3% маc/маc, ко второй части добавляют другое вспомогательное средство, способствующее дезинтеграции, натрий крахмал гликолят, в количестве 3% маc/маc. Это выполняют в вышеописанном V смесителе. Оба препарата прессуют в вышеописанном роторном прессе для таблетирования.

Эксперименты по растворению проводили в соответствии с USP с таблетками, содержащими вышеуказанные препараты, а также с Daypro^®, в 1000 мл фосфатного буфера с рН 7,4 в качестве среды, с установкой 2 (мешалка) при 75 оборотах в минуту (об/мин) при 37^oС. В каждом эксперименте по растворению шесть таблеток испытывают в шести различных сосудах. Получают процентное отношение таблеток, растворенных за данный интервал времени, рассчитывают среднее и стандартное отклонение способом, известным специалистам в данной области техники.

Как показано в табл.30, представленной ниже, таблетки, спрессованные из вышеописанных составов, показывают плохие результаты по растворению по сравнению с Daypro^®.
(2) Второй эксперимент
В этом эксперименте в качестве дезинтегратора добавляют кроскармелозу и связующее заменяют на гидроксипропилцеллюлозу, получая состав, представленный в табл. 31.

Оксапрозин калия, микрокристаллическую целлюлозу РН-101 и натрий кроскармелозу помещают в Fuji гранулятор (Fuji Sangyo Co. LTD, Tokyo, Japan). Включают крыльчатку (мешалку), чтобы смешать ингредиенты. Раствор для грануляции, состоящий из смеси гидроксипропилцеллюлозы, полиоксил 40 стеарата, воды и этанола, получают в отдельном сосуде из нержавеющей стали при постоянном перемешивании. Полученный раствор разбрызгивают на сухую массу в течение 12 минут с помощью крыльчатки и рубильной машины (измельчителя). Гранулят сушат в печи с принудительной циркуляцией горячего воздуха (Blue М, Blue Island, IL). Полученный гранулят просеивают через сито 14 меш. Просеянный гранулят, натрий кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу РН-101 и стеарат магния смешивают в V смесителе. Гранулят удаляют из смесителя и прессуют в роторной машине для таблетирования. Таблетки прессуются без прилипания к стенкам пуансона.

Эксперименты на распадаемость осуществляют на таблетках способом, описанным выше. Время распадаемости (дезинтеграции) таблеток составляло более чем 1 час.

Для того чтобы попытаться улучшить дезинтеграцию таблеток, было решено добавить еще некоторое количество микрокристаллической целлюлозы. Имеющийся гранулят смешивают с 50% маc/маc микрокристаллической целлюлозы в V смесителе. Масса таблетки увеличивается с 1000 мг до 1500 мг. Предпринята другая попытка таблетирования, но таблетку требуемой массы получить на машине не удалось. Спрессовали таблетки массой 1300 мг. Время дезинтеграции для этого второго состава таблеток составляло приблизительно 45 минут.

(3) Третий эксперимент
В этом эксперименте добавляли дезинтегратор кросповидон, получая состав, представленный в табл. 32.

Оксапрозин калия, кукурузный крахмал и кросповидон смешивают в Fuji грануляторе. Воду разбрызгивают на смешиваемую массу, получая гранулят в течение 12 минут. Гранулят сушат в печи. Высушенный гранулят просеивают через сито 14 меш. Просеянный гранулят соединяют в V смесителе со стеаратом магния. Смесь выгружают и переносят в роторный пресс для таблетирования. Попытка таблетирования была неуспешной из-за сильного прилипания к поверхностям пуансонов пресса для таблетирования. Кроме того, таблетки разрушались (вспучивались) (ломались при выталкивании из механического пресса).

С целью спасти этот эксперимент, было найдено, что следует добавить дополнительно кросповидон и стеарат магния в количестве, представленном в табл. 33.

Гранулят, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния смешивают в V смесителе. Смесь выгружают из смесителя и проводят испытание по таблетированию. Таблетки не прилипают и не крошатся, но нельзя получить таблетки весом 1200 мг. Прессуют таблетки с максимальной массой 1100 мг.

Эксперименты на распадаемость таблеток осуществляют способом, описанным выше. Время дезинтеграции таблеток составляло от 45 минут до 1 часа.

(4) Четвертый эксперимент
В этом эксперименте добавляют дезинтегратор кросповидон и смазку натрий лаурилсульфат и связующее заменяют на повидон К-90, получая состав, представленный в табл. 34.

Оксапрозин калия, натрий лаурилсульфат и кросповидон смешивают в Fuji грануляторе. Гранулирующий раствор поливинилпирролидона и воды получают в отдельном контейнере при перемешивании. Раствор для грануляции наносят на смешиваемую массу путем медленного разбрызгивания. Этим способом гранула не формуется. Формуется густая масса, и опыт заканчивают без продолжения дальнейших операций.

(5) Пятый эксперимент
В этом эксперименте добавляют дезинтегратор-крахмал и тальк-глидант и связующее заменяют на повидон К-90, получая состав, представленный в табл. 35.

Оксапрозин калия и кросповидон смешивают в Fuji грануляторе. Гранулирующий раствор поливинилпирролидона и воды получают в отдельном контейнере. Гранулят сушат в печи и затем просеивают через сито 14 меш. Этот конечный гранулят применяют в составе, представленном в табл. 36.

Гранулят, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу РН 102, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, тальк и стеарат магния смешивают в V смесителе. Смесь переносят в роторную машину для таблетирования. Проводят испытание по таблетированию. Таблетирование было успешным, и таблетки не прилипали к поверхностям пуансонов или не крошились в машине.

Эксперименты на распадаемость осуществляют на таблетках способом, описанным здесь выше. Время дезинтеграции таблеток составляет от 29 до 35 минут.

(6) Шестой эксперимент
В этом эксперименте добавляли лактозу безводную DTG, получая состав, представленный в табл. 37.

Гранулят, кросповидон, лактозу безводную DTG, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, тальк и стеарат магния смешивают в V смесителе. Полученную смесь переносят в роторную машину для таблетирования. Проводят испытание по таблетированию. Таблетирование было успешным, таблетки не прилипали к поверхностям пуансонов или не крошились в машине. Эксперименты по дезинтеграции осуществляют на таблетках способом, описанным здесь выше. Время дезинтеграции для этого состава было больше, чем 1 час.

(7) Седьмой эксперимент
В этом эксперименте, который был первым успешным экспериментом, стеарат магния - смазку удаляют и в качестве связующего применяют кукурузный крахмал, получая состав, представленный в табл. 38.

Оксапрозин калия помещают в Fuji гранулятор. В отдельном сосуде готовят пасту крахмала, полученную с использованием воды. Пасту крахмала наносят на перемешиваемую массу путем разбрызгивания на протяжении 12 минут. Полученный гранулят сушат и просеивают через сито 12 меш. Просеянный гранулят смешивают с диоксидом кремния и стеариновой кислотой в V смесителе. Смесь переносят в роторную машину для испытания по таблетированию, которое было успешным.

Эксперименты на распадаемость осуществляют на таблетках способом, описанным здесь выше. Время дезинтеграции для этого препарата составляло от 8 до 10 минут. Кроме того, этот препарат испытывают на растворение способом, описанным выше, и результаты представлены ниже.

Результаты по растворению для первого успешного препарата, содержащего калиевую соль оксапрозина
Время, минуты - Калиевая соль оксапрозинового состава
0 - 0,0
10 - 82,6
15 - не испытывали
20 - 101,0
30 - 101,1
45 - 101,1
60 - 101,1
ПРИМЕР 2. 600 мг таблетки, содержащие калиевую соль оксапрозина
600 мг покрытые пленкой таблетки, содержащие калиевую соль оксапрозина, получали способом, описанным ниже.

В сосуд из нержавеющей стали, емкостью 2000 галлонов, с фиксированными отражательными перегородками (от Alloy Fab, South Plainfield, NJ), снабженный многоскоростным устройством для перемешивания (от Pfaudler, Rochester, NY), загружают 688 кг (2,35 к-моль) оксапрозина (G.D. Searle & Co., Augusta, GA), а затем 3689 кг изопропанола. Полученную смесь нагревают до 70^oС (используя пар с температурой 180^oС, поступающий через трубку, плотно свернутую кольцами) со скоростью 1,5-2^oС (контролируют с помощью Fisher Provox датчика, от Fisher Controls, Marshalltown, IA). К смеси добавляют приблизительно 292 кг 45% жидкого гидроксида калия (2,35 к-моль; 1 молярный эквивалент относительно оксапрозина) до тех пор, пока конечный рН не достигнет 10-14. Измерения рН (рН-метр от Dailey TBI, Carson City, NY) используют для подтверждения того, что достигнута правильная стехиометрия. Полученный выше раствор фильтруют (через многослойный пластинчатый (plate) Niagra фильтр от АМЕТЕС, Paoli, PA, и оснащенный 5-10-микронной пористой бумагой от Customs Paper Group, Rochester, MI) в другой сосуд из нержавеющей стали, емкостью 2000 галлонов (как описано выше), а затем промывают 275 кг изопропанола, чтобы обеспечить консервацию на выходе. Полученную партию нагревают (снова используя пар с температурой 180^oС, поступающий по трубкам через кольца реактора) до температуры кипения флегмы и приблизительно 1750 литров азеотропа изопропанол/вода удаляют дистилляцией до конечной температуры приблизительно 83^oС. (Азеотроп конденсируется в первичном холодильнике, используя воду при приблизительно 7^oС, и во втором холодильнике, используя метанол/водный "рассол" при -35^oС). По завершении дистилляции добавляют 1106 кг изопропанола к смеси продукта, поддерживая температуру флегмы приблизительно 83^oС.

Вышеупомянутую смесь охлаждают до 5^oС. Полученный закристаллизовавшийся продукт выделяют центрифугированием (используя либо Tolhurst, либо Delaval 48" центрифугу с перфорированным барабаном от АМЕТЕК, Paoli, PA, причем перфорированный барабан, формующий при 700-800 об/мин, снабжен тканью, имеющей среднюю пористость 5-10 микрон, от КЕТЕМА, El Cajon, CA), промывают приблизительно 50 кг изопропанола на загрузку центрифуги и сушат (при приблизительно 60 кПа и 60^oС, используя барабанную вакуумную сушилку для сушки галтованием от Patterson-Kelly, East Stroudsburq, PA, или используя Fitzair сушилку с псевдоожиженным слоем от Fitzpatrick, Elmhurst, IL, причем температура на входе устанавливается при 212^oС и температура отсечки устанавливается при 225^oС). Приблизительно 700 кг калиевой соли оксапрозина получают с помощью данной процедуры.

305,9 кг калиевой соли оксапрозина помещают в Niro Fielder PMA 1200 высокоскоростной/высокосдвиговый гранулятор (Niro, Inc., выше) и перемешивают в течение 3 минут при 70 об/мин с помощью рубильной машины при медленной скорости. В то время, как происходит это перемешивание, суспензию 8,4 кг предварительно желатинизированного кукурузного крахмала, NF и 68,8 кг очищенной воды объединяют в резервуаре из нержавеющей стали для смешения, снабженном рубашкой (Lee Industries Inc., Phillipsburg, PA), смешивают при скорости лопасти 100% в течение десяти минут и затем нагревают до 53^oС гомогенизатором при 60%. (Предварительно желатинизированный кукурузный крахмал добавляют медленно, чтобы избежать образования комков в суспензии). Теплую суспензию разбрызгивают в перемешиваемую калиевую соль оксапрозина с помощью насоса Graco model # 954-383, снабженного распылителем с #95/10 насадкой (Graco Inc. , Minneapolis, MN). Полученную смесь перетирают во влажном состоянии при помощи Quadro Comil Model 198 S мельницы для перетирания во влажном состоянии, снабженной 1" ситом. Смесь сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем (Quadro, Inc., выше), снабженной системой воздушного потока со скоростью потока 5000 CFM (кубический фут в минуту), 37% входным воздушным отверстием и температурой воздуха на входе 75^oС. Содержание влаги составляло приблизительно 2% (и должно быть не больше, чем это значение). 1,8 кг коллоидного диоксида кремния, NF добавляют к этой смеси и полученную смесь перемалывают с помощью воздушной струйной мельницы модель 007, снабженной 0,094 ситом при 50% шнековой подаче и 60% скорости ротора (Quadro, Inc., Millburn, NJ). Смесь переносят в cross-flo V смеситель (Patterson-Kelly, выше) и предварительно смешивают в течение 10 минут. 47,1 кг микрокристаллической целлюлозы, NF, добавляют к смеси и смесь перемешивают в течение 10 минут. 7,2 кг стеариновой кислоты, NF, добавляют к смеси и смесь перемешивают в течение 7 минут.

Полученный продукт прессуют в таблетки, содержащие ядро, используя Manesty Model MK4 пресс для таблетирования (Manesty Tablet Presses, Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL), способом, известным специалистам в данной области. Полученные таблетки, содержащие ядра, представляли собой белые таблетки, сформованные в виде капсул и размером 0,3261" х 0,7480".

Таблетки-ядра покрывают пленкой с помощью водного раствора Opadry^® (Color-con, West Point, PA) при скорости 400 мл в минуту, используя Thomas Engineering Accela Cota модель 60 DXL машину для нанесения пленочного покрытия (Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL), способом, известным специалистам в данной области. Машину для нанесения пленочного покрытия устанавливают в режиме: объем воздуха 2600 CFM, скорость чаши 4,0 оборотов в минуту и температура на входе 50^oС, с механическим движением вверх и вниз машины для нанесения пленочного покрытия в течение 3 секунд каждые 30 секунд. Температуру на выпуске, которая никогда не должна опускаться ниже 35^oС, поддерживают при 35^oС, и температуру на входе, которая не должна падать ниже 43^oС, поддерживают при 43^oС. Полученные таблетки были окрашены в синий цвет.

Так как калиевая соль оксапрозина является фоточувствительным веществом, это химическое вещество защищают от чрезмерного воздействия света во время всего процесса получения, описанного выше.

Описанный выше способ приводит к получению 350000 таблеток, имеющих компоненты и их количества, представленные в табл. 39.

Результаты по растворению для этого состава описаны с другими данными по растворению ниже в примере 5. Эксперименты по растворению осуществляют способом, описанным в примере 1.

ПРИМЕР 3. Натриевая соль оксапрозина
В 3-литровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой (все оборудование от центров по снабжению стандартным лабораторным оборудованием, таких как Fisher или Scientific Products), загружают 293,1 г (1 моль) оксапрозина (Searle Chemical, Augusta, GA) и затем 2,05 литра изопропанола. Полученную смесь нагревают до 70^oС (используя электрический нагревающий кожух) и затем добавляют приблизительно 495 мл раствора 2N гидроксида натрия, полученного растворением 80,0 г гидроксида натрия (ACS Reagent Grade, полученный от Aldrich Chemical Co.) в растворе 15% воды/85% метанола, и разбавляют до объема 1 литр раствором 15% воды/85% метанола. (Нормальность раствора гидроксида натрия подтверждают с помощью титрометрии).

Вышеуказанной смеси дают возможность охладиться до 40^oС на протяжении одного часа. Смесь охлаждают до 3^oС, используя ледяную баню, фильтруют под вакуумом на воронке Бюхнера, снабженной фильтровальной бумагой Whatman #4, промывают дважды 100 мл изопропанола, затем сушат при 65^oС в лабораторной сушилке с принудительной подачей воздуха. Эта процедура дает 311,5 г натриевой соли оксапрозина.

Анализ для C₁₈H₁₄NaNO₃•1H₂O:
Рассчитано: С 64.88; Н 4.84; N 4.20; О 15.22; Na 7.29 (по остатку после выжигания)
Найдено: С 64.97; Н 4.98; N 4.18; Na 6.88 (по остатку после выжигания)
ПРИМЕР 4. Трис соль оксапрозина
В 3-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой (все оборудование от центров по снабжению стандартным лабораторным оборудованием, таких как Fisher или Scientific Products), загружают 366,7 г (1,25 моль) оксапрозина (Searle Chemical, Augusta, GA) и затем раствор 154,5 г NHBC (TRIS) в 700 мл воды. Полученную смесь нагревают до 60^oС (используя электрический нагревающий кожух) и добавляют 1,75 литра изопропанола. При поддержании постоянного объема постепенно добавляют 6,5 литра изопропанола, по мере того, как эквивалентный объем жидкости отгоняют из системы. Этим способом азеотропно удаляется вода из сосуда. В дальнейшем смеси дают возможность охладиться до 10^oС, затем перемешивают в течение 30 минут. Смесь фильтруют под вакуумом на воронке Бюхнера, снабженной бумагой Ватман #4, промывают дважды 250 мл изопропанола и сушат при 60^oС в лабораторной сушилке с нагретым воздухом. Эта процедура дает 499,2 г Трис соли оксапрозина.

Анализ для С₂₂Н₂₆N₂O₆:
Рассчитано: С 63.75; Н 6.32; N 6.76; О 23.17.

Найдено: С 63.61; Н 6.34; N 6.76.

ПРИМЕР 5. Скорости растворения наиболее предпочтительного состава таблеток с калиевой солью оксапрозина с использованием различных количеств стеарата магния
I. Составы, применяемые в экспериментах по растворению
А. Контрольный состав.

Используемый контрольный состав представлял наиболее предпочтительный состав таблетки с калиевой солью оксапрозина (не содержащий стеарата магния) (см. табл. 40).

В. Испытываемые составы
Т-1, Т-2, Т-3 и Т-4 представляют четыре различных состава таблеток с калиевой солью оксапрозина, которые различаются количеством стеарата магния, применяемого в составе, как показано в табл. 41.

II. Эксперименты по растворению
Эксперименты по растворению осуществляли способом, описанным в примере 1, для того чтобы определить процент таблеток (контроль, Т-1, Т-2, Т-3 или Т-4), растворяющихся за заданный период времени (10, 15, 20, 30, 45 или 60 минут), используя длину волны 286 нм и концентрацию 0,6 мг/мл. Каждый эксперимент осуществляют шесть раз. Данные, представленные в каждом из этих экспериментов по растворению, показывают процент таблеток, растворенных при данном временном интервале.

А. Результаты для контрольного образца (без стеарата магния) (см. табл. 42).

Представленные в табл. 42 данные показывают, что приблизительно 70% контрольных таблеток (не содержащих стеарата магния) растворяются через 10 минут и что таблетки полностью растворялись приблизительно через 20 минут.

В. Результаты для образца Т-1 (содержит 0,244% стеарата магния) (см. табл. 43).

Представленные в табл. 43 данные показывают, что только 37,4% таблеток Т-1 (содержащих 0,244% стеарата магния) растворяются через 10 минут и что таблетки полностью не растворялись спустя более чем 45 минут.

С. Результаты для образца 1-2 (содержит 0,488% стеарата магния) (см. табл. 44).

Представленные в табл. 44 данные показывают, что только 29,8% таблеток Т-2 (содержащих 0,488% стеарата магния) растворяются через 10 минут и что таблетки полностью не растворяются спустя более чем 45 минут.

D. Результаты для образца Т-3 (содержит 0,976% стеарата магния) (см. табл. 45).

Представленные выше данные показывают, что только 18,6% таблеток Т-3 (содержащих 0,976% стеарата магния) растворяются через 10 минут и что таблетки полностью не растворяются спустя более чем через 1 час.

Е. Результаты для образца Т-4 (содержит 1,952% стеарата магния) (см. табл. 46).

Представленные в табл. 46 данные показывают, что только 15,3% Т-4 таблеток (содержащих 1,952% стеарата магния) растворяются через 10 минут и что таблетки полностью не растворяются спустя более чем 1 час.

ПРИМЕР 6. Изменение активной концентрации
В этом эксперименте получают таблетки различного размера, содержащие те же самые ингредиенты и такие же мас % от общей массы таблетки, и затем оценивают растворение способом, описанным в примере 1. Каждая таблетка содержит ингредиенты и их мас % от общей массы таблетки, которые указаны здесь ниже. В табл. 47 под заголовком "Общая масса таблетки" представлены шесть таблеток различного размера, содержащие конкретное число миллиграммов.

Если не указано другое, таблетки, применяемые в этом исследовании, получают способом, описанным в примере 2. Таблетки прессуют способом, известным специалистам в данной области, с шестью различными суммарными массами таблеток, получая таблетки с различными активными концентрациями, описанными ниже.

Данные по растворению, полученные в этом эксперименте, представлены в табл. 48 и показывают процент таблеток, растворенных при различных интервалах времени. Растворение таблеток проводили способом, описанным в примере 1.

Как показывают представленные в табл. 48 данные, все описанные выше шесть составов с различной массой таблетки успешно растворяются в средах для растворения. Хотя составы спрессованы хорошо и отсутствуют данные, указывающие на прилипание к механическому прессу по мере увеличения общей массы таблетки, необходимо более высокое давление для сжатия таблеток, чтобы предотвратить прилипание. В результате, чем больше таблетка, тем она становится тверже. Это, вероятно, несущественно, поскольку все шесть типов таблеток имели приемлемое время распада (от 7 до 18 минут). Все испытания по растворению дают приемлемые результаты (среднее больше, чем 90% за 30 минут).

ПРИМЕР 7. Изменение концентрации наполнителя.

В этом эксперименте количество каждого из ингредиентов состава таблеток-ядер с калиевой солью оксапрозина, описанного в Примере 2, варьируют и затем проводят испытание на растворение для каждых из 30 полученных составов. Все эти составы получают способом, описанным в примере 2, и добавляют различные наполнители при уровнях, указанных в табл.49. 30 испытываемых составов приготавливают в небольших количествах (приблизительно два килограмма).

Данные по растворению, полученные при испытании этих 30 составов, представлены в табл. 50 и показывают процент таблеток, растворенных на протяжении различных интервалов времени. Испытание по растворению проводили способом, описанным в примере 1.

Во время этого эксперимента наблюдали, что таблетки, в действительности, не распадаются, но они, по-видимому, слабо эродируют или растворяются.

Кроме того, во время этого эксперимента также наблюдали, что в том случае, когда содержание стеариновой кислоты падает ниже 1%, составы становится труднее получать, потому что происходит задирание боковой стенки и составы труднее вытолкнуть из механического пресса. Это лучше всего видно в составе под номером 24, где стеариновая кислота удалена полностью, и в составах под номерами 22 и 29. Работать с составом под номером 24 прекратили после того, как было получено достаточно таблеток для проведения испытания. Причина состоит в том, что возникли проблемы, связанные с задиром боковой стенки и извлечением. Поэтому можно считать, что испытанные выше составы данного изобретения, которые содержат менее чем 1% стеариновой кислоты, были бы менее желательны для получения таблеток в промышленном масштабе.

ПРИМЕР 8. Замена активного ингредиента
В этом эксперименте активный ингредиент, калий оксапрозин (калиевая соль оксапрозина), заменяют двумя активными соединениями, натрий оксапрозином и Трис оксапрозином.

Эти составы были получены в небольшом количестве по методике, описанной в примере 2.

Конкретные составы, полученные в эксперименте, представлены в табл. 51 и 52.

Грануляция и прессование таблетки с обоими из вышеупомянутых составов прошло успешно.

Продукт с Трис оксапрозином, по-видимому, значительно более растворим, чем продукт с калий оксапрозином. Это делает стадию грануляции более трудной из-за того, что требуется меньшее количество воды. Гранулят становится слишком влажным и прилипает к стенкам гранулятора. Эту проблему преодолевают с помощью просеивания состава через Friewitt вибрационнный гранулятор (Key International Inc. , Englishtown, NJ) способом, известным специалистам в данной области, до сушки в псевдоожиженном слое. При прессовании таблеток наблюдается некоторое прилипание. Это можно исправить путем увеличения силы сжатия или некоторой корректировкой состава путем добавления большего количества смазки или антиадгезива.

Кроме того, при грануляции с натрий оксапрозином требуется просеивание во влажном состоянии и его не так трудно осуществить. Также имеет место некоторое переувлажнение. Испытание по таблетированию с натрий оксапрозином прошло хорошо. Пробег с таблетками прошел хорошо и не наблюдалось прилипания при низких усилиях прессования.

Массы индивидуальных таблеток было не трудно контролировать.

Растворение двух вышеописанных составов испытывали способом, описанным в Примере 1, и нашли процент таблеток, которые растворяются при различных интервалах времени. Результаты по растворению для обоих активных ингредиентов-заместителей представлены в табл. 53. Видно, что более чем 95% таблеток двух различных составов растворяется через 30 минут.

ПРИМЕР 9. Замена наполнителя
В этом эксперименте наполнители, применяемые в составе с калий оксапрозином, описанном в примере 2, заменяют другими наполнителями из класса с той же функцией. Классы изученных наполнителей были следующими:
(1) Глиданты
(2) Антиадгезивы
(3) Связующие
(4) Наполнители (водонерастворимые и водорастворимые)
(5) Смазки (водонерастворимые и водорастворимые)
Никаких других изменений в составе не делают.

Результаты этого эксперимента суммированы попарно, так как каждый наполнитель, который присутствует в препарате, описанном в примере 2, заменяют двумя альтернативными наполнителями из того же самого класса. Во всех случаях препараты, полученные в этом эксперименте, получают способом, описанным в примере 2. Данные по растворению, полученные из испытания этих различных препаратов, представлены в различных таблицах, приведенных ниже, и показывают процент таблеток, растворенных на протяжении различных интервалов времени. Испытание по растворению проводили способом, описанным в примере 1.

(1) Глиданты
В первых двух испытаниях удаляли глидант, коллоидный диоксид кремния, и заменяли его либо тальком, либо кукурузным крахмалом. Препараты, полученные в этих испытаниях, представлены в табл. 54 и 55.

Уровень талька составлял 4,7% мас/мас (4,7% от общей массы таблетки) и уровень кукурузного крахмала составлял 7,0% мас/мас. При получении таблеток, когда сталкиваются с вышеописанными критериями, оба испытания прошли успешно.

Когда использовали тальк, массу таблеток было труднее контролировать и течение гранулята в машине для таблетирования, по-видимому, было затруднено. Кукурузный крахмал проявил себя лучше, и проблем, встречающихся с тальком, не наблюдалось (см. табл. 56).

Результаты по испытанию на растворение показали, что замена коллоидного диоксида кремния тальком или кукурузным крахмалом не влияет неблагоприятно на скорость растворения. Эксперименты по растворению с каждым из этих составов показали, что более чем 98% таблеток растворяется за тридцатиминутный интервал.

(2) Антиадгезивы
В двух испытаниях второй пары удаляют антиадгезив, коллоидный диоксид кремния, и заменяют его либо стеаратом магния, либо лаурилсульфатом. Составы, полученные в этих испытаниях, представлены в табл. 57 и 58..

В обоих случаях содержание антиадгезива составляло 0,5% маc/маc (0,5% от общей массы таблетки). Не было проблем, которые препятствовали любому из этих испытаний, массы таблеток было легко контролировать и течение гранулята в машине для таблетирования было хорошим. Не было никаких доказательств прилипания таблеток к механическому прессу (см. табл. 59).

Результаты по испытанию на растворение демонстрируют, что вышеописанные замены не воздействуют неблагоприятно на растворение. Эксперименты по растворению с каждым из этих составов показали почти 100% растворение таблеток за тридцатиминутный интервал времени.

(3) Связующие
В двух испытаниях третьей пары удаляют связующее - кукурузный крахмал, и заменяют его либо сахарозой, либо поливинилпирролидоном (ПВП, PVP). Составы, полученные в этих испытаниях, представлены в табл. 60 и 61.

Уровень сахарозы составлял 3,8% маc/маc (3,8% суммарной массы таблетки) и уровень ПВП составлял 2,0% маc/маc (2% суммарной массы таблетки). Что касается обоих испытаний, то опыты по грануляции прошли хорошо, массы для таблеток и течение состава через машину для таблетирования были хорошими, и не было никаких доказательств прилипания (см. табл. 62)
Результаты по испытанию на растворение показали, что замена кукурузного крахмала либо ПВП, либо сахарозой не воздействует неблагоприятно на растворение. Значения по растворению таблеток за тридцатиминутный интервал для обеих замен превышали 97,0%.

(4) Наполнители
(а) Водонерастворимые наполнители
В двух испытаниях четвертой пары удаляют водонерастворимый наполнитель - микрокристаллическую целлюлозу, и заменяют ее либо дикальцийфосфатом, либо карбонатом кальция, двумя другими водонерастворимыми наполнителями. Составы, полученные в этих испытаниях, представлены в табл. 63 и 64.

В каждом случае замена составляла 1:1 (применяют такое же количество мг водонерастворимого наполнителя). Каждый состав легко прессуется в прессе для таблетирования, и не было никаких доказательств прилипания в прессе (см. табл. 65).

Результаты по испытанию на растворение показали, что при замене микрокристаллической целлюлозы, либо дикальцийфосфатом, либо карбонатом кальция, не наблюдается соответствие вышеописанным критериям.

(b) Водорастворимые наполнители
В двух испытаниях пятой пары удаляют водонерастворимый наполнитель - микрокристаллическую целлюлозу и заменяют ее либо сахарозой, либо лактозой, обе из которых представляют водорастворимые наполнители. Составы, полученные в этих испытаниях, представлены в табл. 66 и 67.

В обоих случаях замена составляла 1:1. Таблетки прессовались легко в прессе для таблетирования, и внешний вид каждой из двух серий таблеток был улучшен благодаря проявившемуся блеску. Массы для таблеток и течение составов через машину для таблетирования были хорошими, и не было никаких доказательств прилипания таблеток в прессе для таблетирования (см. табл. 68).

Результаты по растворению для обоих этих препаратов показали, что растворение незначительно повышается при обоих типах замены. Процент таблетки, растворенной за тридцатиминутный интервал для каждого типа замены, был больше, чем 99,5%.

(6) Сказывающие вещества
Исследование в той части, где проводили замену смазки, состояло из четырех испытаний. Во всех случаях испытания проводили с составами, в которых стеариновая кислота была удалена и заменена либо водонерастворимой, либо водорастворимой смазкой.

(а) Водонерастворимые смазывающие вещества
В первом испытании по замене водонерастворимого смазывающего вещества удаляют стеариновую кислоту и заменяют ее стеаратом кальция - водонерастворимым смазывающим веществом. Препарат, полученный в этом испытании, представлен в табл. 69.

Хотя из этого состава было получено достаточно таблеток для этого эксперимента, происходило задирание боковых стенок (проблемы с извлечением головки (пресс-формы) из машины для прессования таблеток). Чтобы избежать повреждения машины для таблетирования, только 230 г состава было спрессовано в таблетки. Уровень стеарата кальция составлял 0,5% маc/маc (0,5% суммарной массы таблетки).

Во втором случае, в испытании по замене водонерастворимого смазывающего вещества удаляют стеариновую кислоту и заменяют ее водонерастворимым смазывающим веществом - касторовым маслом. Препарат, полученный в этом испытании, представлен в табл. 70.

Это испытание было прекращено из-за прилипания гранулята к верхней и нижней поверхностям пуансонов таблетирующей машины. Уровень гидрированного касторового масла составлял 2,0% маc/маc (2% от общей массы таблетки). С целью улучшения результатов этого испытания в этот состав добавляют дополнительное смазывающее вещество (водонерастворимое) - 2,0% маc/маc глицеролбегената (Gattefosse, St. Priest, France). Этот состав приводил к чрезмерному прилипанию в машине для таблетирования. Поэтому с этим составом не проводили испытание по растворению.

В третьем случае, в испытании с заменой водонерастворимой смазки, удаляют стеариновую кислоту и заменяют ее водонерастворимой смазкой, тальком. Препарат, полученный в этом испытании, представлен в табл. 71.

Уровень используемого талька составлял 4,8% маc/маc (4,8% суммарной массы таблетки). В этом испытании контролировать массы таблеток было легко. Имело место некоторое прилипание к поверхностям пуансона машины для таблетирования, но как только в результате грануляции на поверхностях пуансона образовалась воскообразная пленка, которая имела тенденцию прилипать к поверхностям пуансона, прилипание не усугублялось (см. табл. 72).

Представленные в табл. 72 данные по растворению показывают, что в каждом из препаратов, полученных при замене водонерастворимой смазки на стеарат кальция и тальк, больше, чем 96% таблеток, содержащих эти два препарата, растворяются за тридцать минут. Вследствие трудностей при таблетировании, испытываемых с составом, полученным со стеаратом кальция, использование талька в составах данного изобретения предпочтительно по сравнению с использованием стеарата кальция.

(b) Водорастворимые смазывающие вещества
В заключительных трех экспериментах по замене удаляют стеариновую кислоту и заменяют ее водорастворимыми смазывающими веществами.

В первом эксперименте стеариновую кислоту удаляют и заменяют ее натрий лаурилсульфатом при уровне 4,0% маc/маc (4,0% от массы таблетки). Препарат, полученный в этом испытании, представлен в табл. 73.

В первоначально полученных таблетках получались вмятины из-за повреждения заготовки в пуансонах машины для таблетирования, но такое прилипание прекращалось, если имело место, с повышением силы прессования, используемой в машине для таблетирования.

В следующем эксперименте по замене стеариновую кислоту удаляют и заменяют ее водорастворимой смазкой, полиэтилен-гликолем (ПЭГ) 4600. Препарат, полученный в этом испытании, представлен в табл. 74.

Это испытание приводило к прилипанию к поверхностям пуансона машины для таблетирования. С целью уменьшить это прилипание к составу добавляют полиэтиленгликоль 8000. Уровни обоих испытываемых полиэтиленгликолей составляли 4,0% маc/маc (4% от массы таблетки). Из-за той же самой проблемы этот эксперимент был прекращен, и экспериментов по растворению с этим составом не проводили.

В заключительном эксперименте по замене удаляют стеариновую кислоту и заменяют ее водорастворимым смазывающим веществом - натрий стеарилфумаратом. Препарат, полученный в этом испытании, представлен в табл. 75.

Уровень натрий стеарилфумарата составлял 2,0% маc/маc (2% от массы таблетки). Силу прессования в машине для таблетирования следует слегка увеличить для того, чтобы избежать прилипания, но массы таблеток и течение состава через машину хорошие (см. табл. 76).

Результаты испытания по растворению показали, что замены на натрий лаурилсульфат и натрий стеарилфумарат повышают растворение (таблеток). Оба эксперимента по замене показывают, что более чем 99,9% таблеток, сделанных из этих составов, растворяются за тридцатиминутный интервал.

ПРИМЕР 10. Удаление наполнителя
В этом эксперименте приготавливают таблетки, используя только калий оксапрозин.

Калий оксапрозин (активный ингредиент) взвешивают и подают в полость пресс-формы вручную. Таблетки прессуют вручную, поворачивая маховичок рукой. Активный ингредиент прессуют на оснастке для прессования капсул размером 0,3261" х 0,7480"(0,8283 см х 1,8999 см) до точки, когда получается таблетка. Активный ингредиент вначале прилипает к верхнему и нижнему пуансонам, но с увеличением силы прессования получают таблетку, которая не прилипает. Взвешивание вручную и заполнение полости пресс-формы продолжают, а также продолжают прессовать таблетки с помощью ручного маховичка до тех пор, пока не получали приблизительно 70 таблеток. Полученные таблетки передают в лабораторию для испытания на растворение. Кроме того, таблетки оценивают по физическим характеристикам: вариация массы, толщина, твердость и распадаемость (дезинтеграция).

Таблетки имели небольшие вариации по массе и хорошо держали толщину. Прочность была очень низкой (в среднем 1,3 Кс (Кp)). Время распадаемости было очень маленьким (от 4 до 5 минут) (см. табл. 77).

Вывод, который можно сделать из этого эксперимента, состоит в том, что состав таблетки, в которой используют только активный калий оксапрозин, приводит к формованию таблетки с приемлемым профилем растворения.

ПРИМЕР 11. Определение максимального количества стеариновой кислоты
Следующие эксперименты проводят для определения максимального количества стеариновой кислоты, которое можно использовать в качестве смазки в препарате оксапрозина калия, без неблагоприятного воздействия на растворение.

Максимальное количество стеариновой кислоты, которое может быть использовано в препарате, содержащем калий оксапрозин, было определено следующим образом. Небольшие партии смешивали в V смесителе и затем прессовали на роторном прессе для таблетирования. Полученные таблетки испытывали на распадаемость, и время распадаемости использовали как индикатор того, могут ли таблетки пройти растворение. Единственное отличие в препаратах состояло в том, что составы содержали разный процент стеариновой кислоты. Уровни использованной стеариновой кислоты составляли: 5.7, 10, 15, 17.5 и 20% мас/мас. Фактические составы представлены в табл. 78.

Исходя из времени распадаемости для различных составов, препараты с содержанием 17,5% и 20% стеариновой кислоты передавали в лабораторию для испытания на растворение (см. табл. 79 и 80).

Вывод, который можно сделать из вышеприведенного эксперимента, состоит в том, что максимальное количество стеариновой кислоты, которое может быть использовано в составе таблетки с приемлемым профилем растворения, немного больше, чем 17,5%, но меньше, чем 20,0%.

ПРИМЕР 12. Эксперименты по определению максимальной концентрации связующего
Нижеследующие эксперименты проводят для определения максимального количества предварительно желатинизированного кукурузного крахмала, которое может быть использовано в качестве связующего в текущем составе для оксапрозина калия, без неблагоприятного воздействия на растворение.

Все испытания выполняют тем же самым образом с использованием того же самого оборудования. Ингредиенты гранулируют в Fuji вертикальном грануляторе, сушат в печи с принудительным воздушным потоком и таблетируют на Kilian роторном прессе для таблетирования. Единственным отличием было процентное содержание крахмала, используемого в каждом из составов. Уровни предварительно желатинизированного кукурузного крахмала составляли 5, 10, 12.5, 15 и 30% маc/маc.

После того как таблетки были спрессованы, их передавали в лабораторию для испытания на растворение.

Индивидуальные составы представлены в табл. 81 и 82.

Результаты испытания на растворение показывают, что уровень предварительно желатинизированного кукурузного крахмала, даже при 30%, не оказывает неблагоприятного действия на растворение. Исходя из этого, можно предсказать, что возможно использование любого уровня предварительно желатинизированного крахмала и что, наиболее вероятно, это не будет влиять на растворение.

Предшествующие примеры, как полагают, дают возможность специалисту в данной области осуществить данное изобретение. Эти примеры являются просто иллюстративными и их не следует считать, как ограничивающие объем данного изобретения, заявленного в нижеследующей формуле изобретения.

(7) Описание клинических испытаний
А. Исследования биодоступнооти
Исследования по фармакокинетике, клинической биодоступности состава калиевой соли оксапрозина, описанного в примере 2, описаны ниже, и здесь же изложены исследования с однократной и многократной дозой, в которых сравнивают концентрации суммарного и несвязанного оксапрозина в плазме, полученные с Daypro^® (кислотная форма оксапрозина) и с калиевой солью оксапрозина, описанной в примере 2.

Исследование с разовой дозой
Было проведено двенадцатидневное, открытое, рандомизированное, параллельное исследование с однократной дозой на 36 здоровых объектах (12 на обработку), в возрасте 19-44 лет (27 мужчин и 9 женщин), в Evanston Hospital в Evanston, Illinois в марте и апреле 1995 г., с целью оценить скорость абсорбции (как быстро она происходит из желудка в большой круг кровообращения, в терминах С_макc) и биодоступность (процент состава, который становится абсорбированным из желудочно-кишечного тракта) оксапрозина у подвергнутых голоданию субъектов от однократных 1200 мг оральных доз (две 600 мг каплеты) трех препаратов оксапрозина, таких как: (1) 100% кислота (Daypro^®); (2) комбинация 60%/40% калиевой соли/кислоты; и (3) состав 100% калиевой соли оксапрозина, описанный в примере 2. Пациенты, каждый, получали одну однократную дозу одного из этих трех составов. Пробы крови на анализ оксапрозина отбирали в предварительно установленные интервалы в течение периода десяти дней после дозирования. Параметрами оксапрозина в плазме, которые оценивались, были AUC, AUC_0-∞, C_max, T_max, MRT и Т_1/2, как для несвязанного оксапрозина, так и для суммарного оксапрозина (несвязанный окса-прозин плюс оксапрозин, связанный с плазменным белком-альбумином). (NSAID's, как класс, демонстрируют интенсивное связывание плазменного белка, главным образом, с альбумином).

Были построены зависимости концентраций в плазме как суммарного, так и несвязанного оксапрозина от времени для каждого субъекта. Кроме того, построены зависимости среднего значения концентраций в плазме суммарного и несвязанного оксапрозина от времени для каждой группы, подвергнутой обработке.

Из каждой кривой "концентрация в плазме/время" были рассчитаны представленные ниже фармакокинетические параметры для суммарного и несвязанного оксапрозина: \
^oС_mах, максимальная наблюдаемая суммарная концентрация оксапрозина;
^oТ_mах, время наблюдения максимальной суммарной концентрации оксапрозина;
^oAUC_(O-t), площадь под кривой "концентрация оксапрозина в плазме-время", определенная с использованием линейного трапецеидального метода:

где Т=240 часов для суммарного и 48 часов для несвязанного оксапрозина, С_i представляет концентрацию оксапрозина i-той пробы плазмы, t_i представляет текущее время i-той пробы плазмы, и n представляет число содержащих (non-missing) оксапрозин проб вплоть до Т часов после обработки;
^°AUC_(0-∞), площадь под кривой "концентрация оксапрозина в плазме-время", от времени = 0 до бесконечности, вычисленная следующим образом:

где Т_LQC представляет время, при котором количественно была определена последняя концентрация, LQC представляет последнюю поддающуюся количественному определению концентрацию оксапрозина в плазме и β обозначает константу скорости окончательного удаления, установленная как отрицательный log_e наклона линии простой линейной регрессии (концентрация оксапрозина в плазме) в зависимости от времени (число точек времени, используемых в регресии, определяют после анализа формы кривой "концентрация оксапрозина в плазме-время");
^°MRT_(0-∞), среднее время пребывания для кривой "концентрация оксапрозина в плазме-время" от времени = 0 до бесконечности, рассчитанное следующим образом:

где AUMC_(0-∞) обозначает прощадь под кривой графика зависимости концентрации продукта оксапрозина в плазме от времени и времени от 0 до бесконечности, известная как площадь под кривой (первого) момента и рассчитанная следующим образом:

^oT_1/2: период полувыведения (окончательного удаления из организма) (terminal elimination half life) для уровней оксапрозина в плазме, рассчитанный как
Т_1/2=log_e2/β.
Как для суммарного, так и для несвязанного оксапрозина сравнивали нижеследующие фармакокинетические параметры для трех групп: AUC, MRT, С_mаx, Т_mах и T_1/2. В этих сравнениях кислоту оксапрозина обозначают как состав сравнения, а другие два состава - как испытываемые составы. AUC, MRT и С_mах были преобразованы в log_e до анализа. Для каждого log_e трасформированного параметра 90% доверительный интервал рассчитывают для разницы (тест-сравнение) между средними арифметическими. Концевые точки этого интервала выражают как экспоненту, чтобы получить приблизительный 90% доверительный интервал для отношения соответствующих геометрических значений (тест/сравнение).

Результаты вышеупомянутого исследования в отношении Daypro^® и состава 100% калиевой соли оксапрозина суммированы в Таблице 1A, представленной ниже.

По сравнению с Daypro^®, состав с 100% солью демонстрирует значительно большую скорость абсорбции. Пики концентраций в плазме (С_max) суммарного и несвязанного оксапрозина при обработке 100% калиевой солью оксапрозина возрастают на 26% и 49%, соответственно. Плазменные концентрации с составом соли менее вариабельны [AUC (0-240) для суммарного лекарственного средства: CV= 14% (соль) по сравнению с 26% (Daypro^®)]. Это означает, что концентрации в плазме лекарственного средства у пациентов должны быть более предсказуемыми для пациентов, которые принимают состав калиевой соли оксапрозина, чем для пациентов, которые принимают Daypro^®.
Исследование с многократными дозами
Было проведено открытое, рандомизированное, параллельное исследование с многократной дозой на 40 (36 завершили исследование) здоровых субъектах (12 на обработку) с целью оценить биодоступность суммарного и несвязанного оксапрозина от приема многократных 1200 мг доз оксапрозина, даваемых один раз ежедневно в течение восьми дней в виде таблетки кислоты оксапрозина (Daypro^®), смеси 60%/40% соль/кислота или 100% калиевая соль оксапрозина, состава, описанного в примере 2. Концентрации суммарного и несвязанного оксапрозина в плазме измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) из проб крови, отбираемых в разные промежутки времени на протяжении 24-часового периода после введения дозы на дни 1, 5 и 8, и из проб до введения дозы (пре-дозовых проб, predose (trough)), взятых на дни 3, 4 и 7.

Строят график зависимости концентраций суммарного и несвязанного оксапрозина в плазме от времени для каждого субъекта для дней 1, 5 и 8 исследования. Кроме того, строят график зависимости среднего значения концентраций суммарного и несвязанного оксапрозина в плазме от времени для каждой группы, подлежащей обработке. Концентрации суммарного и несвязанного оксапрозина суммируют в каждой точке времени при обработках.

Из каждой кривой "концентрация в плазме-время" рассчитывают представленные ниже фармакокинетические параметры как для суммарного, так и несвязанного оксапрозина на дни исследования 1, 5 и 8:
^oC_max: максимальная наблюдаемая суммарная концентрация оксапрозина,
^oC_min: пре-дозовая концентрация оксапрозина в плазме,
^oТ_mах: время, в течение которого наблюдается максимальная концентрация суммарного оксапрозина, и
^oAUC_(0-24): площадь под кривой "концентрация оксапрозина в плазме-время", установленная с использованием линейного трапецеидального метода:

где C_i представляет концентрацию оксапрозина в i-той пробе плазмы, t_i означает текущее время i-той пробы плазмы и n представляет число содержащих (non-missing) оксапрозин проб вплоть до 24 после обработки.

Кроме того, на дни исследования 5 и 8, как для суммарного, так и связанного оксапрозина, рассчитывают следующий фармакокинетический параметр:
(C_max-C_min)/C_min
Если значение на день исследования 1 отсутствовало, то для расчета фармакокинетических параметров используют значение ноль. Если значение в пре-дозовой плазме отсутствовало на день исследования 5 или день исследования 8, то для расчета фармакокинетических параметров берут пре-дозовое значение в плазме предшествующего дня исследования.

Фармакокинетические параметры, как для суммарного, так и несвязанного оксапрозина, суммируют для трех групп обработки для дней исследования 1, 5 и 8, используя стандартную статистику суммирования AUC, С_max, С_min и Т_mах.

Отношения AUC на день исследования 8 к AUC на день исследования 1 сравнивают для трех групп, используя одновариантный анализ модели отличий, как для суммарного, так и несвязанного оксапрозина. Отношения преобразуют в log до анализа.

В пределах каждой обработки следующие параметры сравнивают между днем исследования 5 и днем исследования 8, используя 90% доверительный интервал для отношения значений:
AUC, С_max, C_min, T_max и (С_mах-C_min)/С_min.

В каждом из этих сравнений день исследования 5 обозначают как сравнение и день исследования 8 обозначают как испытание.

Сравнения между обработками проводят для AUC, С_mах и Т_mах на день исследования 1 и для AUC, С_mах, С_min, Т_mах и (С_mах-С_min)/C_min на день исследования 8, используя 90% доверительный интервал для отношения значений. Эти сравнения проводят для 100% соли оксапрозина (тест) по отношению к 100% кислоте оксапрозина (сравнение) и для 60% соли оксапрозина/40% кислоте (тест) по отношению к 100% кислоте оксапрозина (сравнение). Как внутри-обработка, так и между-обработка сравнениях, AUC, С_max и (С_mах-С_min)/C_min преобразуют в log до анализа. Для каждого log преобразованного параметра 90% доверительный интервал рассчитывают для разницы (тест-сравнение) между арифметическими средними. Концевые точки этого интервала преобразуют в экспоненту, чтобы получить приблизительный 90% доверительный интервал для отношения соответствующих геометрических средних (тест/сравнение).

Для непреобразованных параметров каждый 90% доверительный интервал получают, как описано в дальнейшем. Приблизительный 90% доверительный интервал сначала получают для разницы (тест-сравнение) между арифметическими средними. Требуемый приблизительный 90% доверительный интервал для отношения арифметических средних получают делением концевых точек этого интервала на арифметическое среднее сравнения и прибавлением 1 к каждому результату.

Параметры, полученные от различных составов (или разных дней исследования), считают эквивалентными, если рассчитанный 90% доверительный интервал полностью содержится внутри (0.8, 1.25) для преобразованных в log_e параметров и внутри (0.8, 1.2) для непреобразованных параметров.

Результаты исследования с многократной дозой суммированы в Таблице 2A. Сравнение стационарных фармакокинетических параметров, либо для суммарного, либо для несвязанного окса-прозина с Daypro^® и с составом калиевой соли оксапрозина, описанного в примере 2, дали сходные результаты, когда использовали значения концентраций либо дня 5, либо дня 8. По этой причине в этом обсуждении представлены данные только для дня 5.

Кроме того, в стационарном состоянии видна меньшая вариабельность между субъектами по концентрациям состава калиевой соли оксапрозина в плазме субъектов при сравнении с Daypro^® субъектами [CV для AUC (0-24) суммарный оксапрозин = 15% (соль) по сравнению с 36% (Daypro^®))]. Сравнение стационарных параметров на день 5 указывает на то, что относительно Daypro^® соль дает 12% и 4% увеличение С_mах и AUC (0-24), соответственно, для суммарного лекарственного средства. Для несвязанного лекарственного средства имеет место 23% увеличение в С_mах и нет увеличения в AUC (0-24) (Таблица 2A).

Результаты
Вышеописанные результаты исследования биодоступности с однократной дозой и многократной дозой демонстрируют следующее:
(1) В случае состава калиевой соли оксапрозина, описанного в примере 2, скорость абсорбции оксапрозина выше и менее вариабельна, чем в случае таблеток с Daypro^®.
(2) После того, как вводят эквивалентные 1200 мг дозы в виде Daypro^® или состава калиевой соли оксапрозина, продолжительность действия суммарного или свободного оксапрозина в стационарном состоянии в случае соли не превышает продолжительность действия суммарного или свободного оксапрозина в случае кислоты оксапрозина более чем на 10%.

(3) Состав калиевой соли оксапрозина демонстрирует меньшую вариабельность, чем состав Daypro^® или таблетки с комбинацией соль/кислота.

(В) Изучение анальгезии
Была проведена оценка двух составов с калиевой солью оксапрозина в однократно-слепом, плацебо контролируемом, с однократной дозой изучения анальгезии у пациентов, требующих лечения боли после стоматологического хирургического вмешательства, являющейся результатом удаления зубов. Подлежащие оценке два состава представляли состав 100% калиевой соли оксапрозина, описанный в примере 2, и комбинированную таблетку, содержащую те же ингредиенты, и процентные содержания их, за исключением того, что в качестве активного ингредиента была использована комбинация 60% калия оксапрозина и 40% оксапрозин кислоты. Daypro^® включен в данное исследование в качестве сравнительного продукта. Нуприн (Nuprin) (Ибупрофен, Bristol-Myers, New-York, NY) включен в данное исследование в качестве положительного контроля и плацебо входит в данное исследование в качестве отрицательного контроля. Цель изучения состоит в получении данных по анальгезии для двух составов калия.

Изучение представляло планированный эксперимент с однократно-слепой, однократной дозой, параллельными группами, в котором 282 пациента были рандомизированно разбиты на следующие пять групп подлежащих лечению:
(1) Daypro^®/разовая доза 1200 мг (две 600 мг-овые таблетки) - 57 пациентов
(2) Состав 100% калиевой соли оксапрозина, описанный в примере 2, разовая доза 1200 мг (две 600 мг-овые таблетки) - 58 пациентов
(3) Оксапрозин калия/оксапрозин кислота 60%/40% комбинация, разовая доза 1200 мг (две 600 мг-овые таблетки) - 56 пациентов
(4) Нуприн разовая доза 400 мг (две 200 мг-овые таблетки) - 56 пациентов
(5) Плацебо (2 таблетки) - 55 пациентов.

Были измерены и подвергнуты сравнению следующие различные переменные, отражающие эффективность:
(1) разница в интенсивности боли (PID), используя как классификационную шкалу (Таблицы 1 и 2), так и VAS (визуальную аналоговую шкалу (visual analog scale)) (Таблицы 3 и 4) ;
(2) ослабление боли, оцененное с использованием классификационной шкалы (Таблицы 5 и 6);
(3) классифицированное ослабление боли и измерение комбинации разницы интенсивности боли (Таблицы 7 и 8); и
(4) процент пациентов, ощутивших 50% ослабление боли (Таблицы 9 и 10).

Все переменные оценивают при базовой линии (время непосредственно перед приемом лекарственного средства, подлежащего испытанию, и которое соответствует времени, после которого пациент ощутил, от сильной до умеренной, боль), и при времени 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 часов. Визуальная аналоговая шкала выражает величину боли в мм на напечатанной 100 мм линии, которая простирается от отсутствия боли при 0 мм до наиболее сильной боли при 100 мм. Классификационная шкала выражает разницу в интенсивности боли (PID), как счет на 4-точечной шкале, которая представляет следующее:
0=нет, 1=слабая, 2=умеренная и 3=сильная.

Результаты статистических анализов, проведенных с определением вышеописанных различных переменных, характеризующих эффективность, представлены в Таблицах 1-10 ниже.

В таблицах 1-4 разница в интенсивности боли (PID) измеряется изменением боли от базовой линии. Ее рассчитывают следующим образом: (Базовый счет боли) минус (счет боли при Времени Н). Положительные значения указывают на ослабление боли (ослабление боли от базовой линии). SPID1 представляет сумму разницы интенсивности боли каждого пациента при времени 0.25, 0.50, 0.75 и 1.00 час. T_max(PID) означает время, когда разница интенсивности боли (PID) пациента достигает ее максимального значения (максимальное ослабление боли) на протяжении 8-часового интервала времени.

В Таблицах 5 и 6 шкала ослабления боли выражает ослабление боли, как счет на 4-точечной шкале, который представляет следующее: 0=нет, 1=маленькое, 2=некоторое, 3=намного больше, 4=полное. Счеты ослабления боли используют для расчета значений ослабления боли для каждого момента времени. Чем больше значения, тем лучше ослабление боли. TOTPAR1 представляет сумму счетов ослабления боли каждого пациента при времени 0.25, 0.50, 0.75 и 1.00 час. Т_mах(РАR) означает время, когда счет ослабления боли достигает максимального значения в пределах 8-часового интервала времени.

В Таблицах 7 и 8 PRID представляет сумму PID (категорическая шкала) и счетов ослабления боли для каждой точки времени. Чем больше указанные значения, тем лучше ослабление боли. SPRID1 представляет сумму PRID каждого пациента при времени 0.25, 0.50, 0.75 и 1.00 час. T_max(PRID) означает время, когда PRID достигает своего максимального значения (максимальное ослабление боли) в пределах 8-часового интервала времени.

В таблицах 9 и 10 число часов с 50% снижения боли рассчитывают как сумму всех временных интервалов, где пациент ощущал 50% ослабление боли. Порог чувствительности (censoring value) (стандартное число, используемое для включения в уравнение для пациентов, которые не ощутили 50% ослабление боли за 3 часа и которые приняли облегчающее боль (деблокирующее) лекарственное средство) равен 8,1. (Деблокирующим лекарственным средством является любое понижающее боль лекарственное средство, такое как ибупрофен или викодин) "****" указывает, что время, когда пациент ощутил, по крайней мере, 50% ослабление боли, превышает 8 часов. 95% доверительный интервал для среднего рассчитывают, используя непараметрический знаковый тест (nonparametric sign test), как описано R.Brookmeyer et al., "A Confidence Interval for the Median Survival Time", Biometrics, 38, 29-41 (1982), которая включена для сведения.

В таблице 10 Р-Значения (величина вероятности статистического значения между двумя величинами, подлежащими сравнению) в отношении числа часов с 50% ослаблением боли получают из SAS PROC GLM contrast statements (стандартные статистические компьютерные программы, известные специалистам в данной области, которые доступны от SAS Institute, Inc., Сагу, NC, и которые даны для сведения). Р-Значения в отношении первого по времени 50% ослабления боли (the first time 50% pain relief) получены из LOC RANK теста, который описан в R.G.Miller, Survival Analisis (John Wiley & Sons, New-York, NY, 1981), которая включена для сведения.

Таблетка 100% оксапрозина калия, описанная в примере 2, демонстрирует статистически значительно более быстрое начало действия, чем кислота оксапрозина, и численно лучше, чем таблетка на основе комбинации оксапрозин калия/оксапрозин кислота по каждому параметру эффективности.

Не было отмечено статистически существенной разницы для PID измерения в пределах первого часа (р≥0,055) между оксапрозин калием и оксапрозин кислотой или оксапрозин калием и комбинацией оксапрозин калия/оксапрозин кислота. Однако, имеются статистически существенные разницы между составом калиевой соли оксапрозина, описанным в примере 2, по сравнению с Daypro^®, в пределах первого часа для счетов ослабления боли (начинающаяся при 0,5 часа вероятность (р)= 0,017), сумма разницы интенсивности боли и ослабления боли (начинающаяся при 0,5 часа р=0,042) и процент пациентов, испытавших, по крайней мере, 50% ослабление боли (начинающееся при 0,75 часа, р=0,043). Состав калиевой соли оксапрозина, описанный в примере 2, оказался наиболее эффективным, принимая во внимание эффект на протяжении первого часа и время до максимального значения для переменных, характеризующих эффективность.

Выводы
Состав калиевой соли оксапрозина, описанный в примере 2, обеспечивает статистически значительно более быстрое начало действия по сравнению с Daypro^®, причем различие имеет место в интервале времени от 0,5 до 0,75 часа после дозирования. Кроме того, состав калиевой соли оксапрозина, описанный в Примере 2, численно лучше, чем комбинация оксапрозин калия/оксапрозин кислота по всем параметрам, характеризующим эффективность, в течение первого часа после дозирования. (Начало анальгезирующего действия определяется как время, когда параметр эффективности для состава калиевой соли оксапрозина становится существенно отличным от плацебо, и это происходит в пределах (вплоть до) 1 часа после времени введения).

Хотя данное изобретение было описано достаточно конкретно и, ссылаясь на некоторые предпочтительные варианты его воплощения, для специалистов в данной области очевидно, что возможны различные изменения, модификации и замены того, что в нем описано, которые могут быть сделаны и которые не выходят за рамки объема и сущности изобретения. Например, возможно применение эффективных доз, других, чем предпочтительные диапазоны, представленные в описании, как следствие изменений чувствительности животного, подлежащего лечению, вредных воздействий, связанных с дозированием, если вообще требуется, и аналогичные соображения. Аналогично, конкретные наблюдаемые фармакологические ответы можно варьировать согласно, в зависимости от конкретного выбранного активного ингредиента, или присутствуют ли определенные фармацевтические носители, а также типа состава и используемого пути введения. Такие ожидаемые изменения и/или различия в результатах предполагаются в соответствии с целями и практическим осуществлением данного изобретения. Поэтому подразумевается, что все эти модификации и изменения находятся в пределах объема данного изобретения, описанного здесь и заявленного в формуле изобретения, и что данное изобретение ограничивается только объемом нижеследующей формулы изобретения и что такая формула изобретения может быть интерпретирована настолько широко, насколько это разумно.

В пределах препарата любой компонент может быть классифицирован в более чем одном из классов компонентов, количество такого компонента в агрегате будет находиться в пределах диапазона такого компонента, как описано в отношении его использования как либо связующего, либо смазки. Тт

Claims (36)

1. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, включающая в качестве активного агента калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина, причем указанная фармацевтическая композиция содержит менее 1% стеарата магния, и около 75% активного агента указанной лекарственной формы растворяются в 1000 мл фосфатного буфера с рН 7,4, при 37^oС при перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 75 об. /мин в течение около 30 мин.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что активным агентом является калиевая соль оксапрозина.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что активным агентом является натриевая соль оксапрозина.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что активным агентом является Трис соль оксапрозина.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержит от 37,14 до 100% активного агента от общего веса композиции.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит менее 2 вес. % метилцеллюлозы.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция по существу свободна от стеаратов металлов.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма является таблеткой, пилюлей или каплетой.

9. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, включающая в качестве активного агента калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина и смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из водонерастворимых смазывающих веществ и водорастворимых смазывающих веществ, при этом около 75% активного агента указанной твердой лекарственной формы растворяются в 1000 мл фосфатного буфера, имеющего рН 7,4, при 37^oС, при перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 75 об. /мин, в течение около 30 мин.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит активный агент в количестве от 37,14 до около 100% от общего веса композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит смазывающее вещество в количестве от около 0,25 до около 20% от общего веса композиции.

12. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит менее 1 вес. % стеарата магния.

13. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что она по существу свободна от стеаратов металлов.

14. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит менее 2 вес. % метилцеллюлозы.

15. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что твердой лекарственной формой является таблетка, пилюля или каплета.

16. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что водонерастворимое смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата кальция, стеарата цинка, стеариновой кислоты, гидрированного растительного масла и талька.

17. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что водорастворимым связующим веществом является натрий лаурилсульфат или натрия стеарилфумарат.

18. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что дополнительно включает связующее вещество.

19. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что включает от около 0,25 до около 30% связующего вещества от общего веса композиции.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что связующее вещество выбрано из группы, состоящей из кукурузного крахмала, предварительно желатинизированного крахмала, сахарозы, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы и этилцеллюлозы.

21. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что дополнительно включает наполнитель.

22. Фармацевтическая композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.

23. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, включающая калиевую, натриевую или Трис соль оксапрозина в качестве активного агента в количестве от около 70 до около 90% от веса композиции, стеариновую кислоту в количеств от около 1 до около 4% от веса композиции, предварительно желатинизированный крахмал в количестве от около 0,25 до около 25% от веса композиции и необязательно микрокристаллическую целлюлозу в количестве от около 0 до около 27% от веса композиции, причем 75% активного агента указанной твердой лекарственной формы растворяется в 1000 мл фосфатного буфера с рН 7,4, при 37^oС, при перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 75 об. /мин, в течение около 30 мин.

24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что указанным активным агентом является калиевая соль оксапрозина.

25. Фармацевтическая композиция по п. 24, отличающаяся тем, что включает микрокристаллическую целлюлозу.

26. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что включает менее 1 вес. % стеарата магния.

27. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что по существу свободна от стеаратов металлов.

28. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что содержит менее 2% метилцеллюлозы.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 9 или 23, отличающаяся тем, что около 95% активного агента указанной твердой лекарственной формы растворяется в указанном фосфатном буфере в течение 30 мин.

30. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме для устранения или уменьшения боли у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающая эффективное количество калиевой, натриевой или Трис соли оксапрозина в качестве активного агента, причем около 75% активного агента растворяются в 1000 мл фосфатного буфера с рН 7,4, при 37^oС, при перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 75 об. /мин в течение 30 мин.

31. Фармацевтическая композиция по п. 30, отличающаяся тем, что включает от около 37,14 до около 100% активного агента от общего веса композиции.

32. Фармацевтическая композиция по п. 30, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма является таблеткой, пилюлей или каплетой.

33. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления или воспаления, связанного с нарушениями у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающая эффективное количество калиевой, натриевой или Трис соли оксапрозина в качестве активного агента.

34. Фармацевтическая композиция по п. 33, отличающаяся тем, что содержит от около 37,14 до около 100% активного агента от общего веса композиции.

35. Фармацевтическая композиция по п. 33, отличающаяся тем, что твердой лекарственной формой является таблетка, пилюля или каплета.

36. Фармацевтическая композиция по п. 30, отличающаяся тем, что около 95% активного агента указанной твердой лекарственной формы растворяется в указанном фосфатном буфере в течение 30 мин.

Images