RU2194707C2

RU2194707C2 - Pyrrolo[1,2-a]pyrazines or their fumarates showing antiarrhythmic and anti-ischemic activity

Info

Publication number: RU2194707C2
Application number: RU2000108170A
Authority: RU
Inventors: О.В. Филиппова; С.А. Крыжановский; В.П. Пересада; А.М. Лихошерстов; М.Б. Вититнова; Н.В. Каверина; К.М. Резников; Н.С. Никитская
Original assignee: Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Priority date: 2000-04-04
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2002-12-20

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to 2-(2-hydroxy-2-substituted)ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2- a] pyrazines or their fumarates showing antiarrhythmic and anti-ischemic activity. Compounds show the enhanced antiarrhythmic and anti-ischemic activity and low toxicity. EFFECT: valuable medicinal properties of compounds. 8 tbl, 8 ex

Description

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к новой группе 2-(2'-гидpoкcи-2'-зaмeщeнныe)этил-l,2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo [1,2-а]пиразинам и их фумаратам общей формулы I:

где R = метил, фенил, алкокси и арилокси,
обладающих антиаритмической и противоишемической активностью.The invention relates to the field of biologically active compounds, in particular to a new group of 2- (2'-hydroxy-2'-substituted) ethyl-l, 2,3,4-tetrahydropipro [1,2-a] pyrazines and their fumarates of the general formula I :

where R = methyl, phenyl, alkoxy and aryloxy,
possessing antiarrhythmic and anti-ischemic activity.

Заявляемые соединения в эксперименте обладают выраженной антиаритмической и противоишемической активностью и по интенсивности эффекта превосходят применяемые в клинике верапамил, амиодарон и лидокаин. The claimed compounds in the experiment have a pronounced antiarrhythmic and anti-ischemic activity and in intensity of effect are superior to verapamil, amiodarone and lidocaine used in the clinic.

Указанные соединения I, их свойства и способ получения в литературе не описаны. These compounds I, their properties and the preparation method are not described in the literature.

Наиболее близким прототипом по химическому строению являются 1,2-замещенные, 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразины [1]. Описанные ранее соединения отличаются от заявляемых по структуре и по фармакологическим свойствам. The closest prototype in chemical structure are 1,2-substituted, 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazines [1]. The previously described compounds differ from those claimed in structure and pharmacological properties.

Целью изобретения является синтез новых производных пирроло [1,2-а]пиразинов, обладающих антиаритмическим и противоишемическим действием, в основе которого лежит способность этих соединений влиять на трансмембранные ионные токи и повышать устойчивость мембран кардиомиоцитов к ишемическим воздействия. The aim of the invention is the synthesis of new derivatives of pyrrolo [1,2-a] pyrazines with antiarrhythmic and anti-ischemic action, which is based on the ability of these compounds to influence transmembrane ion currents and increase the resistance of cardiomyocyte membranes to ischemic effects.

2-(2'-гидpoкcи-2'-зaмeщeнныe)этил-l, 2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразины получают взаимодействием 1,2,3,4-тетрагидропиррол [1,-2-а]пиразина (III) с соответствующим эпоксисоединением (IV), в среде органического растворителя по схеме, приведенной в конце описания. 2- (2'-hydroxy-2'-substituted) ethyl-l, 2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazines are prepared by the reaction of 1,2,3,4-tetrahydropyrrole [1, -2-a ] pyrazine (III) with the corresponding epoxy compound (IV) in an organic solvent medium according to the scheme given at the end of the description.

Процесс получения целевых веществ осуществляют при кипячении 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразина III и соответствующего эпоксисоединения в среде органического растворителя (бензол, изопропанол) в течение 2-6 часов. Затем целевые вещества выделяют перегонкой в вакууме либо путем превращения в соли фумаровой кислоты. Фумараты II (1-7) получают при взаимодействии спиртовых растворов оснований I (1-7) и фумаровой кислоты. Соединения I (1-7) представляют собой вязкие высококипящие масла, не растворимые в воде и растворимые в органических растворителях. Соединения II (1-7) представляют собой кристаллические вещества цвета, растворимые в воде, водном спирте, не растворимые в эфире, бензоле. The process of obtaining the target substances is carried out by boiling 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine III and the corresponding epoxy compound in an organic solvent (benzene, isopropanol) for 2-6 hours. Then the target substance is isolated by distillation in vacuum or by conversion to salts of fumaric acid. Fumarates II (1-7) are obtained by the interaction of alcohol solutions of bases I (1-7) and fumaric acid. Compounds I (1-7) are viscous high boiling oils, insoluble in water and soluble in organic solvents. Compounds II (1-7) are crystalline color substances, soluble in water, aqueous alcohol, insoluble in ether, benzene.

Строение соединений I, II подтверждено результатами элементного анализа и спектральными данными. Так, в ПМР спектре вещества 1-2 имеются мультиплеты 6-Н (δ 6.51 м.д.), 7-Н (δ 6.3 м.д.), 8-Н (δ 5.84 м.д.) протонов пиррольного цикла. Протоны фенильного радикала образуют мультиплет при δ 7.20-7.40 м.д., а протоны пиразинового цикла соответственно два мультиплета при δ 3.60-4.0 м. д. для протонов при С-3,4 и два мультиплета при δ 2.6-3.05 м.д. для протонов при С-1. Мультиплет при С-1', а мультиплет δ 2.55-2.65 м.д. - протоны при С-1'. The structure of compounds I, II is confirmed by the results of elemental analysis and spectral data. So, in the PMR spectrum of substance 1-2 there are multiplets of 6-H (δ 6.51 ppm), 7-H (δ 6.3 ppm), 8-H (δ 5.84 ppm) protons of the pyrrole ring. The protons of the phenyl radical form a multiplet at δ 7.20–7.40 ppm, and the protons of the pyrazine ring, respectively, two multiplets at δ 3.60–4.0 ppm for protons at C-3.4 and two multiplets at δ 2.6–3.05 ppm. . for protons at C-1. The multiplet at C-1 ', and the multiplet δ 2.55-2.65 ppm - protons at C-1 '.

Экспериментальная химическая часть
Пример 1.Experimental chemical part
Example 1

2-[(2'-гидpoкcи-2'мeтил)этил] -l, 2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo[1,2-а] пиpaзин(I-1). 2 - [(2'-hydroxy-2'-methyl) ethyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrpropol [1,2-a] pyrazine (I-1).

Раствор 3,66 г (0,03 моля) 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина и 2,1 г (0,036 моля) 1,2-эпоксипропана в 30 мл изопропанола кипятят 6 часов. Реакционную массу упаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и экстрагируют бензолом (2•30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 141-42^oС при 1 мм рт. ст. Выход 3,8 г (70%) I-1. n²² _D 1,5352.A solution of 3.66 g (0.03 mol) of 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine and 2.1 g (0.036 mol) of 1,2-epoxypropane in 30 ml of isopropanol is boiled for 6 hours. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 20 ml of water and extracted with benzene (2 • 30 ml). The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuo, collecting the fraction with so kip. 141-42 ^o With at 1 mm RT. Art. Yield 3.8 g (70%) of I-1. n ²² _D 1.5352.

Найдено, %: С 66,74; Н 8,98; N 15,43; C₁₀H₁₆O₁.Found,%: C 66.74; H 8.98; N, 15.43; C ₁₀ H ₁₆ O ₁ .

Вычислено, %: С 66,63; Н 8,95; N 15,54. Calculated,%: C 66.63; H 8.95; N, 15.54.

Фумарат. К раствору 3,6 г (0,02 моля) 2-[(2'-гидpoкcи-2'мeтил)этил]-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразина в 110 мл эфира прибавляют 1,2 г (0,011 моля) фумаровой кислоты в 10 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,2 г (67,2%) II-1. Т. пл. 129-130^oС.Fumarate. To a solution of 3.6 g (0.02 mol) of 2 - [(2'-hydroxy-2'-methyl) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine in 110 ml of ether is added 1.2 g (0.011 mol) of fumaric acid in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Yield 3.2 g (67.2%) II-1. T. pl. 129-130 ^o C.

Найдено, %: С 60,81; Н 7,86; N 11,87; C₁₀H₁₆N₂O₁•1/2 С₄Н₄O₄.Found,%: C 60.81; H 7.86; N, 11.87; C ₁₀ H ₁₆ N ₂ O ₁ • 1/2 C ₄ H ₄ O ₄ .

Вычислено, %: С 60,48; Н 7,6; N 11,76. Calculated,%: C 60.48; H 7.6; N, 11.76.

Пример 2. Example 2

2-[(2'-гидpoкcи-2'-фeнил)этил] 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин (1-2). 2 - [(2'-hydroxy-2'-phenyl) ethyl] 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine (1-2).

Раствор 3,66 г (0,03 моля) 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина и 4,3 г (0,036 моля) оксистирола в 30 мл изопропанола кипятят 2 часа. Реакционную массу упаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и экстрагируют бензолом (2•30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 206-208^oС при 1 мм рт. ст. Выход 6 г (82,6%) I-2.A solution of 3.66 g (0.03 mol) of 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine and 4.3 g (0.036 mol) of oxystyrene in 30 ml of isopropanol is boiled for 2 hours. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 20 ml of water and extracted with benzene (2 • 30 ml). The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuo, collecting the fraction with so kip. 206-208 ^o With at 1 mm RT. Art. Yield 6 g (82.6%) of I-2.

Найдено, %: С 74,47; Н 7,58; N 11,43; C₁₅H₁₈N₂O₁.Found,%: C 74.47; H 7.58; N, 11.43; C ₁₅ H ₁₈ N ₂ O ₁ .

Вычислено, %: С 74,35; Н 7,49; N11,56. Calculated,%: C 74.35; H 7.49; N11.56.

Фумарат. К раствору 4,8 г (0,02 моля) 2-[(2'-гидpoкcи-2'-фeнил)этил] 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразина в 10 мл изопропанола прибавляют раствор 1,2 г (0,011 моля) фумаровой кислоты в 20 мл изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 4,3 г (71,1%) II-2. Т. пл. 159-60^oС.Fumarate. To a solution of 4.8 g (0.02 mol) of 2 - [(2'-hydroxy-2'-phenyl) ethyl] 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine in 10 ml of isopropanol is added a solution of 1.2 g (0.011 mol) of fumaric acid in 20 ml of isopropanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield 4.3 g (71.1%) II-2. T. pl. 159-60 ^o C.

Найдено, %: С 67,74; Н 6,68; N 9,35; C₁₅H₁₈N₂O₁•1/2 С₄Н₄O₄.Found,%: C 67.74; H 6.68; N, 9.35; C ₁₅ H ₁₈ N ₂ O ₁ • 1/2 C ₄ H ₄ O ₄ .

Вычислено, %: С 67,98; Н 6,71; N 9,33. Calculated,%: C 67.98; H 6.71; N, 9.33.

Пример 3. Example 3

2-[(2'-гидpoкcи-2'-мeтилoкcимeтил)этил]-1,2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo[1,2-а] пиразин (I-3). 2 - [(2'-hydroxy-2'-methyl-oxymethyl) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-propipolo [1,2-a] pyrazine (I-3).

Раствор 2,44 г (0,02 моля) 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина и 2,1 г (0,024 моля) 2,3-эпоксипропилметилового эфира в 30 мл изопропанола кипятят 4 часа. Реакционную массу упаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и экстрагируют бензолом (2•30 мл), бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 185-7^oС при 10 мм рт. ст. Выход 3,2 г (76,2%) I-3, n_D ²⁰ 1.5250.A solution of 2.44 g (0.02 mol) of 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine and 2.1 g (0.024 mol) of 2,3-epoxypropylmethyl ether in 30 ml of isopropanol is boiled for 4 hours . The reaction mixture is evaporated, the residue is treated with 20 ml of water and extracted with benzene (2 • 30 ml), the benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuo, collecting the fraction with so on. 185-7 ^o With 10 mm RT. Art. Yield 3.2 g (76.2%) I-3, n _D ²⁰ 1.5250.

Найдено, %: С 62,94; Н 8,75; N 13,21; C₁₁H₁₈N₂0₂.Found,%: C 62.94; H 8.75; N, 13.21; C ₁₁ H ₁₈ N ₂ 0 ₂ .

Вычислено, %: С 62,83; Н 8,63; N 13,32. Calculated,%: C 62.83; H, 8.63; N, 13.32.

Гидрофумарат. К раствору 2,1 г (0,01 моля) 2-[(2'-гидpoкcи-2'-метилоксиметил)этил] -1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразина в 5 мл изопропанола прибавляют раствор 1,2 г (0,011 моля) фумаровой кислоты в 10 мл изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 2,1 г (64,2:) II-3. Т. пл. 110-111^oС.Hydrofumarate. To a solution of 2.1 g (0.01 mol) 2 - [(2'-hydroxy-2'-methyloxymethyl) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine in 5 ml of isopropanol a solution of 1.2 g (0.011 mol) of fumaric acid in 10 ml of isopropanol is added. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield 2.1 g (64.2 :) II-3. T. pl. 110-111 ^o C.

Найдено, %: С 55,53; Н 6,95; N 8,6; C₁₁H₁₈N₂0₂•C₄H₄О₄.Found,%: C 55.53; H 6.95; N, 8.6; C ₁₁ H ₁₈ N ₂ 0 ₂ • C ₄ H ₄ O ₄ .

Вычислено, %: С 55,20; Н 6,79; N 8,58. Calculated,%: C 55.20; H 6.79; N, 8.58.

Пример 4. Example 4

2-[(2'-гидpoкcи-2'тpeтбyтилoкcмeтил)этил] -1,2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo[l, 2-а]пиразин. Гидрофумарат (II-4). 2 - [(2'-hydroxy-2'tetbutyloxymethyl) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-propipolo [l, 2-a] pyrazine. Hydrofumarate (II-4).

Раствор 2,44 г (0,02 моля),2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина III и 3,15 г (0,024 моля) 2,3-эпоксипропилтретбутилового эфира в 30 мл изопропанола кипятят 6 часов. Реакционную массу упаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и экстрагируют бензолом (2•30 мл), бензол упаривают. К остатку, растворенному в 10 мл эфира, прибавляют раствор 2,34 г (0,02 моля) фумаровой кислоты в 20 мл изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 3,1 г (42,1%) II-4. Т. пл. 131-2^oС.A solution of 2.44 g (0.02 mol), 2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine III and 3.15 g (0.024 mol) of 2,3-epoxypropyl tert-butyl ether in 30 ml of isopropanol is boiled for 6 hours . The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 20 ml of water and extracted with benzene (2 • 30 ml), the benzene is evaporated. To the residue dissolved in 10 ml of ether, a solution of 2.34 g (0.02 mol) of fumaric acid in 20 ml of isopropanol is added. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield 3.1 g (42.1%) II-4. T. pl. 131-2 ^o C.

Найдено, %: С 58,91; Н 7,83; N 7,44; C₁₄H₂₄N₂O₂•С₄Н₄O₄.Found,%: C 58.91; H 7.83; N, 7.44; C ₁₄ H ₂₄ N ₂ O ₂ • C ₄ H ₄ O ₄ .

Вычислено, %: С 58,68; Н 7,66; N 7,6. Calculated,%: C 58.68; H, 7.66; N, 7.6.

Пример 5. Example 5

2-[(2'-гидрокси-2'-фенилоксиметил)этил] 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин. Фумарат (II-5). 2 - [(2'-hydroxy-2'-phenyloxymethyl) ethyl] 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine. Fumarate (II-5).

Раствор 2,44 г (0,022 моля) 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина III и 3,6 г (0,024 моля) 2,3-эпоксипропилфенилового эфира в 30 мл бензола кипятят три часа. Реакционную массу упаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и экстрагируют бензолом (2•30 мл), бензол упаривают. К остатку, растворенному в 10 мл изопропанола, прибавляют раствор 1,2 г (0,011 моля) фумаровой кислоты в 10 мл изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 5,1 г (77,33%) II-5. Т. пл. 132-3^oС.A solution of 2.44 g (0.022 mol) of 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine III and 3.6 g (0.024 mol) of 2,3-epoxypropylphenyl ether in 30 ml of benzene is boiled for three hours. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 20 ml of water and extracted with benzene (2 • 30 ml), the benzene is evaporated. To the residue dissolved in 10 ml of isopropanol, a solution of 1.2 g (0.011 mol) of fumaric acid in 10 ml of isopropanol is added. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield 5.1 g (77.33%) II-5. T. pl. 132-3 ^o C.

Найдено, %: С 65,51; Н 6,48; N 8,12; C₁₆H₂₀N₂0₂•¹/₂ С₄Н₄O₄.Found,%: C 65.51; H 6.48; N, 8.12; C ₁₆ H ₂₀ N ₂ 0 ₂ • ^_1/2 C ₄ H ₄ O _4.

Вычислено, %: С 65,44; Н 6,71; N 8,48. Calculated,%: C 65.44; H 6.71; N, 8.48.

Пример 6. Example 6

2-[(2'-гидрокси-2'-α-нафтилоксиметил)этил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина. Фумарат (II-6). 2 - [(2'-hydroxy-2'-α-naphthyloxymethyl) ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine. Fumarate (II-6).

Раствор 2,44 г (0,02 моля) 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина III и 4,8 г (0,024 моля) 2,3-эпоксипропил-α-нафтилового эфира в 40 мл изопропанола кипятят два часа. Реакционную массу упаривают, обрабатывают 20 мл воды, экстрагируют бензолом (2•30 мл), бензол упаривают. К остатку, растворенному в 20 мл эфира, прибавляют раствор 1,2 г (0,011 моль) фумаровой кислоты в 20 мл изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 4,3 г (56,6%) II-6. Т. пл. 117-8^oС.A solution of 2.44 g (0.02 mol) of 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine III and 4.8 g (0.024 mol) of 2,3-epoxypropyl-α-naphthyl ether in 40 ml of isopropanol is boiled for two hours. The reaction mass is evaporated, treated with 20 ml of water, extracted with benzene (2 • 30 ml), benzene is evaporated. To the residue dissolved in 20 ml of ether, a solution of 1.2 g (0.011 mol) of fumaric acid in 20 ml of isopropanol is added. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield 4.3 g (56.6%) II-6. T. pl. 117-8 ^o C.

Найдено, %: С 69,18; Н 6,53; N 7,17; C₂₀H₂₂N₂0₂•¹/₂С₄Н₄О₄.Found,%: C 69.18; H 6.53; N, 7.17; C ₂₀ H ₂₂ N ₂ 0 ₂ • ^_1/2 C ₄ H ₄ O _4.

Вычислено, %: С 69,45; Н 6,36; N 7,36. Calculated,%: C 69.45; H 6.36; N, 7.36.

Пример 7. Example 7

2-[(2'-гидpoкcи-2'-β-нaфтилoкcимeтил)этил] -1,2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo[l, 2-а]пиразина. Фумарат (II-7). 2 - [(2'-hydroxy-2'-β-naphthyloxymethyl) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-propipolo [l, 2-a] pyrazine. Fumarate (II-7).

Раствор 2,44 г (0,02 моля) 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина III и 4,8 г (0,024 моля) 2,3-эпоксипропил-β-нафтилового эфира в 40 мл изопропанола кипятят 4 часа. Реакционную массу упаривают, обрабатывают 20 мл воды, экстрагируют бензолом (2•30 мл), бензол упаривают. К остатку, растворенному в 20 мл эфира, прибавляют раствор 1,2 г (0,011 моль) фумаровой кислоты в 20 мл изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 3,9 г (51,3%) II-7. Т. пл. 111-112^oС.A solution of 2.44 g (0.02 mol) of 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine III and 4.8 g (0.024 mol) of 2,3-epoxypropyl-β-naphthyl ether in 40 ml of isopropanol is boiled for 4 hours. The reaction mass is evaporated, treated with 20 ml of water, extracted with benzene (2 • 30 ml), benzene is evaporated. To the residue dissolved in 20 ml of ether, a solution of 1.2 g (0.011 mol) of fumaric acid in 20 ml of isopropanol is added. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield 3.9 g (51.3%) II-7. T. pl. 111-112 ^o C.

Найдено, %: С 69,28; Н 6,17; N 7,26; C₂₀H₂₂N₂O₂•¹/₂С₄Н₄О₄.Found,%: C 69.28; H 6.17; N, 7.26; C ₂₀ H ₂₂ N ₂ O ₂ • ^_1/2 C ₄ H ₄ O _4.

Фармакологическая часть
Пример 1.Pharmacological part
Example 1

Сравнительное изучение антиаритмической активности заявляемых соединений на модели хлоридкальциевой аритмии. A comparative study of the antiarrhythmic activity of the claimed compounds on the model of calcium chloride arrhythmia.

Хлоридкальциевую аритмию вызывали по стандартной методике (Каверина Н.В. , Бердяев С. Ю., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств. Методические рекомендации // Ведомости Фармакологического комитета. - 1998, 2. - С.1-19). Calcium chloride arrhythmia was caused by a standard method (Kaverina N.V., Berdyaev S. Yu., Kishchuk EP, Paskhina OE Experimental study of new antiarrhythmic drugs. Methodical recommendations // Vedomosti Pharmacological Committee. - 1998, 2. - S.1-19).

Полученные результаты представлены в таблице 1. The results are presented in table 1.

На модели хлоридкальциевой аритмии активность соединений убывает в порядке II-5>II-2>II-4>II-6>>II-1≈II-3≈II-7. Для двух наиболее активных соединений была определена доза ЕД₅₀, которая составляет 6.00±0.29 (р=86.68) мкМоль/кг для II-2 и 1.62±0.26 (р=88.87) мкМоль/кг для II-5. При сравнении антиаритмического и антифибрилляторного эффектов эквимолярных доз соединений обнаружено, что II-5 не уступает по силе действия верапамилу и превосходит амиодарон - эталонные антиаритмические средства (Машковский М.Д. Лекарственные средства // М.: Медицина. - 1993, - 736 с.).In the model of calcium chloride arrhythmia, the activity of the compounds decreases in the order II-5>II-2>II-4> II-6 >> II-1≈II-3≈II-7. For the two most active compounds, a dose of ED ₅₀ was determined, which is 6.00 ± 0.29 (p = 86.68) μmol / kg for II-2 and 1.62 ± 0.26 (p = 88.87) μmol / kg for II-5. When comparing the antiarrhythmic and antifibrillatory effects of equimolar doses of the compounds, it was found that II-5 is not inferior in strength to verapamil and exceeds amiodarone - reference antiarrhythmic drugs (Mashkovsky M.D. Medicines // M .: Medicine. - 1993, - 736 p. )

Пример 2. Example 2

Сравнительное изучение антиаритмической активности заявляемых соединений на модели хлоридбариевой аритмии. A comparative study of the antiarrhythmic activity of the claimed compounds on the model of barium chloride arrhythmia.

Хлоридбариевую аритмию воспроизводили по методу Ferrara N. (Ferrara N., Abete P. , Leosco D., Caccese P., Orlando M., Landino P., Sederino S., Tedeschi C. , Rengo F. Effect of flecainide acetate on reperfusion - and barium-induced ventricular tachyarrhythmias in the isolated perfused rat heart // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1990, Nov. - V.308. - P.104-114) введением хлорида бария в дозе 35 мг/кг внутривенно крысам в сериях по 6-12 животных, внутривенно вводили изучаемые соединения за 5 минут до инъекции хлорида бария в дозе 2 мкМоль/кг для средних солей и 4 мкМоль/кг - для кислых. Barium arrhythmia was reproduced according to the method of Ferrara N. (Ferrara N., Abete P., Leosco D., Caccese P., Orlando M., Landino P., Sederino S., Tedeschi C., Rengo F. Effect of flecainide acetate on reperfusion - and barium-induced ventricular tachyarrhythmias in the isolated perfused rat heart // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1990, Nov. - V.308. - P.104-114) by the administration of barium chloride at a dose of 35 mg / kg intravenously the rats in series of 6-12 animals were injected intravenously with the studied compounds 5 minutes before the injection of barium chloride at a dose of 2 μmol / kg for medium salts and 4 μmol / kg for acidic.

Результаты представлены в табл. 2. The results are presented in table. 2.

В ряду исследуемых соединений активность убывала в порядке II-2>II-5>II-7. In the series of studied compounds, the activity decreased in the order II-2> II-5> II-7.

Пример 3. Example 3

Сравнительное изучение антиаритмической активности заявляемых соединений на модели аконитиновой аритмии. A comparative study of the antiarrhythmic activity of the claimed compounds on the model of aconitine arrhythmia.

Аконитиновую аритмию вызывали по стандартной методике [Каверина Н.В. с соавт., 1998]. Полученные результаты представлены в табл. 3. Aconitine arrhythmia was caused by a standard method [Kaverina N.V. et al., 1998]. The results are presented in table. 3.

По своей активности соединения располагаются в следующем порядке: II-5>II-2>II-7>II-4>II-3. Последние три соединения не препятствуют развитию аритмий, но способствуют выживанию животных. Соединение II-5 превосходит по своей антиаритмической активности как лидокаин, так и амиодарон. ЕД₅₀ составляет 3,15±0,12 мкМоль/кг для II-2 (р=97.77) и 1,71±0,49 мкМоль/кг для II-5 (р=61.09).According to their activity, the compounds are arranged in the following order: II-5>II-2>II-7>II-4> II-3. The last three compounds do not inhibit the development of arrhythmias, but contribute to the survival of animals. Compound II-5 is superior in its antiarrhythmic activity to both lidocaine and amiodarone. ED ₅₀ is 3.15 ± 0.12 μmol / kg for II-2 (p = 97.77) and 1.71 ± 0.49 μmol / kg for II-5 (p = 61.09).

Пример 4. Example 4

Влияние заявляемых соединений на течение аритмий, вызываемых введением строфантина. The effect of the claimed compounds on the course of arrhythmias caused by the introduction of strophanthin.

Моделирование гликозидных аритмий проводили по стандартной методике (Каверина Н. В. , Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств. Методические рекомендации // Ведомости Фармакологического комитета. - 1998, 2. - С.1-19). Как следует из данных, приведенных в таблице 4, соединения II-2 и II-4 достоверно увеличивают продолжительность жизни животных, а остальные обладают выраженной тенденцией к удлинению жизни морских свинок. Modeling of glycosidic arrhythmias was carried out according to the standard method (Kaverina N.V., Berdyaev S.Yu., Kishchuk EP, Paskhina OE Experimental study of new antiarrhythmic drugs. Methodical recommendations // Vedomosti Pharmacological Committee. - 1998, 2. - S.1-19). As follows from the data given in table 4, compounds II-2 and II-4 significantly increase the life expectancy of animals, and the rest have a pronounced tendency to lengthen the life of guinea pigs.

Пример 5. Example 5

Влияние заявляемых соединений на течение аритмий, вызываемых введением адреналина. The effect of the claimed compounds on the course of arrhythmias caused by the introduction of adrenaline.

Аритмии вызывали путем введения адреналина гидрохлорида в дозе 90 мкг/кг внутривенно крысам (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Угдыжекова Д.С. Экспериментальное изучение фармакологической активности лигандов опиатных рецепторов на модели адреналиновых аритмий //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т.58. - 4. - С.26-28). Были исследованы два соединения, показавшие наибольшую активность на предыдущих моделях, в дозе 2 мкМоль/кг, в/в. Как следует из таблицы 5, оба соединения обладают антиаритмическим действием на данной модели, препятствуя гибели животных и способствуя нормализации сердечного ритма у выживших животных (все выжившие крысы имели синусовый ритм в течение часа). Arrhythmias were caused by the administration of adrenaline hydrochloride at a dose of 90 μg / kg intravenously to rats (Lishmanov Yu.B., Maslov L.N., Ugdyzhekova D.S. An experimental study of the pharmacological activity of opiate receptor ligands on a model of adrenaline arrhythmias // Experimental and Clinical Pharmacology. - 1995. - T.58. - 4. - S.26-28). Two compounds were studied that showed the highest activity in previous models, at a dose of 2 μmol / kg, iv. As follows from table 5, both compounds have antiarrhythmic action on this model, preventing the death of animals and contributing to the normalization of the heart rate in surviving animals (all surviving rats had a sinus rhythm for an hour).

Пример 6. Example 6

Изучение антиаритмических свойств соединения II-5 на модели аритмии по A. Harris. The study of antiarrhythmic properties of compound II-5 on the model of arrhythmia according to A. Harris.

Аритмию воспроизводили двуступенной перевязкой коронарной артерии по A. Harris (Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion //Circulation. - 1950, - v.1, 6. - P. 1318-1328). Через, 24 часа после 2-й перевязки у собаки наблюдается желудочковая политопная экстрасистолия; количество эктопических сокращений составляет 92,6%. После введения соединения II-5 в дозе 20 мкМоль/кг внутривенно болюсно восстанавливается синусовый ритм, количество эктопических сокращений - 0,6%, частота сердечных сокращений - 80,06% от исходного. Arrhythmia was reproduced by a two-stage coronary artery ligation according to A. Harris (Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion // Circulation. - 1950, - v.1, 6. - P. 1318-1328). 24 hours after the 2nd ligation, the dog has a ventricular polytopic extrasystole; the number of ectopic contractions is 92.6%. After administration of compound II-5 at a dose of 20 μmol / kg, the sinus rhythm is restored intravenously, the number of ectopic contractions is 0.6%, the heart rate is 80.06% of the original.

Пример 7. Example 7

Изучение влияния заявляемых соединений на течение изадрин-питуитриновой ишемии миокарда. The study of the effect of the claimed compounds on the course of isadrine-pituitrin myocardial ischemia.

Изадрин-питуитриновую ишемию миокарда (ИПИМ) вызывали у беспородных белых крыс массой 180-220 г по методике Резникова К.М. и соавт. (А.С. 1019482). Исследуемые соединения вводили дважды за 15 мин до четной инъекции изадрина в дозе 3 мкМоль/кг. У животных фиксировали ЭКГ во II отведении, определяли в миокарде концентрацию диеновых конъюгатов (ДК), гидроперекисей липидов (ГП), малонового диальдегида (МДА). В плазме определяли концентрацию белка биуретовым методом, активность аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и аспартатаминотрансферазы (АСАТ). Также записывали коагулограмму, делали общий анализ крови, определяли лейкоцитарную формулу с расчетом лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), исследовали количество влаги в легких. Isadrine-pituitrin myocardial ischemia (IPIM) was induced in outbred white rats weighing 180-220 g according to the method of K. Reznikov. et al. (A.S. 1019482). The test compounds were administered twice 15 minutes before an even injection of isadrine at a dose of 3 μmol / kg. ECG in lead II was recorded in animals, the concentration of diene conjugates (DC), lipid hydroperoxides (GP), malondialdehyde (MDA) was determined in the myocardium. In plasma, the protein concentration was determined by the biuret method, the activity of alanine aminotransferase (ALAT) and aspartate aminotransferase (ASAT). A coagulogram was also recorded, a general blood test was done, the leukocyte formula was determined with the calculation of the leukocyte intoxication index (LII), the amount of moisture in the lungs was examined.

Полученные результаты представлены в табл. 6. The results are presented in table. 6.

На фоне ИПИМ наблюдается ряд изменений в формуле крови - умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом формулы влево, относительная лимфоцитопения; соответственно значительно возрастает ЛИИ (694% от нормы). При использовании II-2 лейкоцитоз умеренный (такой же, как и у нелеченых животных). Использование соединения полностью нормализует лейкоцитарную формулу и ЛИИ. Влияние II-5 на число клеток красной и белой крови и их формулу принципиально не отличается от такового для II-2. Against the background of IPIM, a number of changes in the blood formula are observed - moderate leukocytosis, neutrophilia with a shift of the formula to the left, relative lymphocytopenia; accordingly, the LII increases significantly (694% of the norm). When using II-2, leukocytosis is moderate (the same as in untreated animals). The use of the compound completely normalizes the leukocyte formula and LII. The effect of II-5 on the number of red and white blood cells and their formula does not fundamentally differ from that for II-2.

При инфаркте миокарда одним из механизмов патологического повреждения организма является изменение процессов ПОЛ. В группе животных с ИПИМ наблюдается увеличение образования в миокарде ДК (в 3 раза), ГП (в 1,7 раза), МДА (в 3 раза). II-2 и II-5 угнетают процессы ПОЛ при ИПИМ, нормализуя все показатели (ДК, ГП, МДА). In myocardial infarction, one of the mechanisms of pathological damage to the body is a change in LPO processes. In the group of animals with IPIM, there is an increase in the formation of DC in the myocardium (3 times), GP (1.7 times), MDA (3 times). II-2 and II-5 inhibit LPO processes during IPIM, normalizing all indicators (DC, GP, MDA).

Развитие ИПИМ сопровождается гипопротеинемией (89,4% от нормы, р<0,05). Эти данные подтверждают повреждение миокарда и тяжелые нарушения пептидного обмена вследствие резкого усиления катаболических процессов в некротических очагах миокарда и возрастании синтеза белка в рубцовой зоне, что приводит к дефициту протеинов в крови из-за их распада до аминокислот, которые затем используются в процессах биосинтеза. Также часть протеинов поступает в очаг ишемии путем диффузии через сосудистую стенку, проницаемость которой вследствие ИМ резко повышена. Соединение II-5 имеет тенденцию к увеличению концентрации белка в крови. II-2 достоверно увеличивает концентрацию белка, доводя ее до нормальных значений, что может свидетельствовать об уменьшении степени повреждения миокарда. The development of IPIM is accompanied by hypoproteinemia (89.4% of the norm, p <0.05). These data confirm myocardial damage and severe disturbances in peptide metabolism due to a sharp increase in catabolic processes in necrotic foci of the myocardium and an increase in protein synthesis in the scar zone, which leads to a deficiency of proteins in the blood due to their breakdown to amino acids, which are then used in biosynthesis processes. Also, part of the protein enters the ischemic focus by diffusion through the vascular wall, the permeability of which is sharply increased due to MI. Compound II-5 tends to increase the concentration of protein in the blood. II-2 significantly increases the protein concentration, bringing it to normal values, which may indicate a decrease in the degree of myocardial damage.

Изучение уровня аминотрансфераз при ИПИМ показало, что концентрация АЛАТ на фоне ИПИМ не меняется, а концентрация АСАТ возрастает на 33%. Применение обоих соединений достоверно снижает количество АСАТ, что подтверждает уменьшение цитолиза под действием соединений. A study of the level of aminotransferases during IPIM showed that the concentration of ALAT against the background of IPIM does not change, and the concentration of ASAT increases by 33%. The use of both compounds significantly reduces the amount of ASAT, which confirms the decrease in cytolysis under the action of the compounds.

При развитии ИПИМ наблюдается увеличение количества влаги в легких, что свидетельствует о наличии отека легких. Соединения устраняют данное проявление ИПИМ. With the development of IPIM, an increase in the amount of moisture in the lungs is observed, which indicates the presence of pulmonary edema. Compounds eliminate this manifestation of IPIM.

Очень важными при инфаркте миокарда являются изменения в системе гемостаза. При моделировании ИПИМ наблюдается увеличение времени начала свертывания в 2 раза (р<0,05), в 2,3 раза возрастает время начала фибринолиза, причем в 50% наблюдений фибринолиз не идет. Фибиринолитический потенциал, таким образом, снижается в 4,5 раза (р<0,01), а степень фибринолиза - в 2 раза. В 3,5 раза возрастает гемостатический потенциал, в 2,5 раза - время существования плотного сгустка. Имеется тенденция к снижению коагулирующей активности крови (на 15%). Таким образом, на фоне ИПИМ наблюдается снижение интенсивности 1 фазы свертывания с умеренным увеличением коагулирующей активности крови и резкое снижение активности фибринолиза. Соединение II-2 вызывает нормализацию времени начала свертывания, укорачивает время окончания свертывания. Вместе с тем, время начала фибринолиза такое же, как у нелеченых животных, время существования плотного сгустка в 4 раза больше нормы (р<0,01), в 20% случаев фибринолиз отсутствует. На фоне применения II-2 наблюдается увеличение коагулирующей активности крови на 43% по сравнению с нелечеными животными (р<0,01) и гемостатического потенциала - в 2 раза. Применение соединения II-5 для лечения ИПИМ приводит к нормализации времени начала свертывания, не влияя на его продолжительность. Время начала фибринолиза соединение не изменяет, ингибирование фибринолиза имеется в 20% наблюдений. Интегральные показатели коагулограммы по сравнению с нелечеными животными достоверно не изменяются. Таким образом, II-5 оказывает положительное воздействие на гуморальный гемостаз. Very important for myocardial infarction are changes in the hemostatic system. When simulating IPIM, there is a 2-fold increase in the coagulation start time (p <0.05), a fibrinolysis start time increases by a factor of 2.3, and fibrinolysis does not occur in 50% of cases. The fibrinolytic potential, thus, decreases by 4.5 times (p <0.01), and the degree of fibrinolysis - by 2 times. The hemostatic potential increases 3.5 times, and the time of existence of a dense clot 2.5 times. There is a tendency to a decrease in coagulating blood activity (by 15%). Thus, against the background of IPIM, there is a decrease in the intensity of phase 1 coagulation with a moderate increase in blood coagulating activity and a sharp decrease in fibrinolysis activity. Compound II-2 normalizes the coagulation start time, shortens the coagulation end time. At the same time, the onset of fibrinolysis is the same as in untreated animals, the time of existence of a dense clot is 4 times the norm (p <0.01), in 20% of cases there is no fibrinolysis. Against the background of the use of II-2, there is an increase in coagulating blood activity by 43% compared with untreated animals (p <0.01) and a hemostatic potential - 2 times. The use of compound II-5 for the treatment of IPIM leads to a normalization of the coagulation onset time without affecting its duration. The onset of fibrinolysis does not change the compound; inhibition of fibrinolysis is present in 20% of cases. The integral indicators of the coagulogram in comparison with untreated animals are not significantly changed. Thus, II-5 has a positive effect on humoral hemostasis.

Пример 8. Example 8

Изучение острой токсичности заявляемых соединений. The study of acute toxicity of the claimed compounds.

Исследования острой токсичности проводили на белых мышах обоего пола весом 18-20 г, разделенных на группы по 10 животных. Результаты представлены в табл. 7. Acute toxicity studies were carried out on white mice of both sexes weighing 18-20 g, divided into groups of 10 animals. The results are presented in table. 7.

Соединение II-2. При введении соединения в дозе 300 мкМоль/кг и менее визуальные признаки действия соединения отсутствуют. При использовании соединения в дозе 500 мкМоль/кг через 5 минут после инъекции у животных отмечается заторможенность, нарушение координации движений, неустойчивость позы. Через 15 минут животные неподвижны, лежат на боку, частота и глубина дыхательных движений в норме. Через 2 ч мыши приходят в нормальное состояние. При введении соединения в дозе 1000 мкМоль/кг через 5 минут мыши заторможены, не реагируют на тактильные и болевые раздражители, лапы разъезжаются в разные стороны. В течение 10-15 минут наступает возбуждение, мыши пытаются бегать по клетке (что не получается из-за нарушенной координации движений), появляются судорожные подергивания лап и хвоста, животное падает на бок и замирает. Через 20 минут судороги постепенно прекращаются, дыхание становится глубже и реже, переходя в дыхание Куссмауля, постепенно прекращаясь. Все животные погибают в течение часа, вскрытие не выявило признаков действия соединения. При использовании соединения в дозе 600, 750 и 800 мкМоль/кг часть животных погибает с клинической картиной, аналогичной для животных, получивших соединение в дозе 1000 мкМоль/кг, часть выживает, имея характерную симптоматику действия соединения, отличающуюся лишь незначительно степенью выраженности судорог и длительностью заторможенности. Все выжившие животные (по всем группам) при наблюдении в течение 2 недель имели нормальный аппетит, динамика веса отсутствовала. Поведение животных соответствовало контрольной группе. Животные забиты передозировкой эфирного наркоза; при вскрытии признаков действия соединения не выявлено. Compound II-2. With the introduction of the compound at a dose of 300 μmol / kg or less, there are no visual signs of the action of the compound. When using the compound in a dose of 500 μmol / kg 5 minutes after the injection, inhibition is observed in animals, impaired coordination of movements, and instability of the posture. After 15 minutes, the animals are motionless, lie on their sides, the frequency and depth of respiratory movements are normal. After 2 hours, the mice return to normal. With the introduction of the compound at a dose of 1000 μmol / kg after 5 minutes, the mice are inhibited, do not respond to tactile and pain stimuli, the legs move apart in different directions. Within 10-15 minutes, excitement sets in, mice try to run around the cage (which is not possible due to impaired coordination of movements), convulsive twitching of the legs and tail appears, the animal falls on its side and freezes. After 20 minutes, the cramps gradually stop, breathing becomes deeper and less frequent, passing into Kussmaul's breathing, gradually stopping. All animals die within an hour, autopsy showed no signs of the compound. When using a compound at a dose of 600, 750 and 800 μmol / kg, some of the animals die with a clinical picture similar to animals that received a compound at a dose of 1000 μmol / kg, part survives with characteristic symptoms of the compound, differing only slightly in severity and duration lethargy. All surviving animals (in all groups) when observed for 2 weeks had a normal appetite, weight dynamics was absent. The behavior of the animals corresponded to the control group. Animals are crammed with an overdose of ether anesthesia; at the opening of the signs of action of the compound was not detected.

Соединение II-5. При введении соединения в дозе 300 мкМoль/кг признаки действия отсутствуют. При использовании соединения в дозе 500 мкМоль/кг через 5 минут после инъекции мыши с трудом поддерживают нормальное положение тела, заторможены, с опущенными головами; в течение часа приходят в нормальное состояние. В дозе 750 мкМоль/кг через 5 минут после введения соединение вызывает сильную заторможенность, угнетение реакции на тактильные и болевые раздражители, боковое положение животных, судорожные подергивания лап и хвоста. Через час все животные приходят в нормальное состояние. В дозе 1000 мкМоль/кг соединение оказывает аналогичное действие, но заторможенность в первые 5 минут сменяется возбуждением, мыши мечутся по клетке, далее следует потеря позы к 15-й минуте наблюдения, сопровождающаяся судорожными подергиваниями лап и хвоста. Нормализация состояния животных отмечается также в течение часа. Исключение составило одно животное, у которого после принятия боковой позы дыхание постепенно приобрело агональный характер, и в течение часа животное погибло. На вскрытии признаков действия соединения не выявлено. Все выжившие мыши были помещены под наблюдение, в течение 2 недель не было выявлено изменения аппетита и динамики веса животных, поведенческие реакции были в норме. Аутопсия отличий от нормы не выявила. Compound II-5. With the introduction of the compound at a dose of 300 μmol / kg, there are no signs of action. When using the compound in a dose of 500 μmol / kg 5 minutes after the injection, the mice hardly maintain a normal body position, are inhibited, with their heads bowed; within an hour come to normal. At a dose of 750 μmol / kg, 5 minutes after administration, the compound causes severe inhibition, inhibition of response to tactile and pain stimuli, lateral position of animals, convulsive twitching of the legs and tail. After an hour, all animals return to normal. At a dose of 1000 μmol / kg, the compound has a similar effect, but inhibition in the first 5 minutes is replaced by excitation, mice rush around the cell, followed by a loss of posture by the 15th minute of observation, accompanied by convulsive twitching of the legs and tail. Normalization of the condition of animals is also noted within an hour. The exception was one animal in which, after taking a lateral posture, breathing gradually acquired an agonal character, and within an hour the animal died. At the autopsy, there were no signs of the action of the compound. All surviving mice were placed under observation, within 2 weeks there were no changes in appetite and dynamics of animal weight, behavioral reactions were normal. Autopsy did not reveal differences from the norm.

Таким образом, менее токсично соединение II-5. Для соединения II-2 острая токсичность была оценена по методу Литчфилда (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта //М.: Медгиз. - 1963, - 152 с. ). LD₅₀ составляет 689.75±0.04 мкМоль/кг. Для соединения II-5 токсичность была определена с учетом апроксимации кривой по уравнению экспоненциальной зависимости. Этот метод не совсем корректен, но в связи с недостаточной растворимостью соединения в эксперименте не предоставляется возможным получить верхних точек кривой. Для II-5 LD₅₀ составляет 3160 мкМоль/кг. С учетом данных, полученных по антиаритмической активности заявляемых соединений на моделях хлоркальциевой и аконитиновой аритмий, были определены терапевтические индексы соединений (табл. 8). Терапевтические индексы классических антиаритмических средств не превышают 100, следовательно, заявляемые соединения отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой токсичностью.Thus, compound II-5 is less toxic. For compound II-2, acute toxicity was evaluated by the Litchfield method (Belenky M.L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect // M .: Medgiz. - 1963, - 152 p.). LD ₅₀ is 689.75 ± 0.04 μmol / kg. For compound II-5, toxicity was determined taking into account the approximation of the curve by the equation of exponential dependence. This method is not entirely correct, but due to the insufficient solubility of the compound in the experiment, it is not possible to obtain the upper points of the curve. For II-5, the LD ₅₀ is 3160 μmol / kg. Based on the data obtained on the antiarrhythmic activity of the claimed compounds on the models of calcium chloride and aconitine arrhythmias, therapeutic indices of the compounds were determined (Table 8). The therapeutic indices of classical antiarrhythmic drugs do not exceed 100, therefore, the claimed compounds are not only highly effective, but also low toxicity.

Таким образом, как видно из примеров 1-8, заявляемые соединения характеризуются высокой антиаритмической активностью, превосходя традиционно применяемые в клинике соединения и обладая широким спектром действия. Также у веществ хорошо выражены антиишемические свойства. На основе полученных данных можно утверждать, что 2-(2'-гидpoкcи-2'-замещенные)этил-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразины и их фумараты обладают антиаритмическими и антиишемическими свойствами. Наибольший интерес представляют 2-[(2'-гидpoкcи-2'-фeнилoкcимeтил)этил] 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина фумарат и 2-[(2'-гидpoкcи-2'-фeнил)этил] 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин (1-2) фумарат. Thus, as can be seen from examples 1-8, the claimed compounds are characterized by high antiarrhythmic activity, surpassing the compounds traditionally used in the clinic and having a wide spectrum of action. Also, the substances have well-defined anti-ischemic properties. Based on the data obtained, it can be argued that 2- (2'-hydroxy-2'-substituted) ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazines and their fumarates possess antiarrhythmic and anti-ischemic properties. Of greatest interest are 2 - [(2'-hydroxy-2'-phenyloxymethyl) ethyl] 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine fumarate and 2 - [(2'-hydroxy-2'- phenyl) ethyl] 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine (1-2) fumarate.

Литература
1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта // М.: Медгиз. - 1963, - 152 с.Literature
1. Belenky M.L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect // M .: Medgiz. - 1963, - 152 s.

2. Каверина Н. В. , Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств. Методические рекомендации. // Ведомости Фармакологического комитета. - 1998, 2. - С.1-19. 2. Kaverina N.V., Berdyaev S.Yu., Kishchuk EP, Paschina O.E. Experimental study of new antiarrhythmic drugs. Guidelines. // Bulletin of the Pharmacological Committee. - 1998, 2. - S.1-19.

3. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Угдыжекова Д.С. Экспериментальное изучение фармакологической активности лигандов опиатных рецепторов на модели адреналиновых аритмий // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - T.58. - 4. - C.26-28. 3. Lishmanov Yu.B., Maslov L.N., Ugdyzhekova D.S. An experimental study of the pharmacological activity of opiate receptor ligands on a model of adrenaline arrhythmias // Experimental and Clinical Pharmacology. - 1995 .-- T.58. - 4. - C.26-28.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства // М.: Медицина. - 1993, - 736 с. 4. Mashkovsky M.D. Medicines // M .: Medicine. - 1993, - 736 p.

5. Ferrara N., Abete P., Leosco D., Caccese P., Orlando M., Landino P., Sederino S., Tedeschi C., Rengo F. Effect of flecainide acetate on reperfusion- and barium-induced ventricular tachyarrhythmias in the isolated perfused rat heart // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1990, Nov., - v.308. - P. 104-114. 5. Ferrara N., Abete P., Leosco D., Caccese P., Orlando M., Landino P., Sederino S., Tedeschi C., Rengo F. Effect of flecainide acetate on reperfusion- and barium-induced ventricular tachyarrhythmias in the isolated perfused rat heart // Arch. Int. Pharmacodyn Ther. - 1990, Nov., - v. 308. - P. 104-114.

6. Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion // Circulation. - 1950, - v.1, 6. - P. 1318-1328. 6. Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion // Circulation. - 1950, - v. 1, 6. - P. 1318-1328.

Claims

2- (2'-Hydroxy-2'-substituted) ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, -2-a] pyrazines of the general formula I

where R = -CH ₃ ,

-CH ₂ OCH ₃ ,
-CH ₂ OC (CH ₃ ) ₃ ,

or their fumarates having antiarrhythmic and anti-ischemic activity.