[go: up one dir, main page]

RU2192863C2 - Фармацевтическая композиция для перорального приема - Google Patents

Фармацевтическая композиция для перорального приема Download PDF

Info

Publication number
RU2192863C2
RU2192863C2 RU99128065/14A RU99128065A RU2192863C2 RU 2192863 C2 RU2192863 C2 RU 2192863C2 RU 99128065/14 A RU99128065/14 A RU 99128065/14A RU 99128065 A RU99128065 A RU 99128065A RU 2192863 C2 RU2192863 C2 RU 2192863C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclodextrin
pharmaceutical composition
cetirizine
active substance
complex
Prior art date
Application number
RU99128065/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99128065A (ru
Inventor
Доменико Фэнара
Моник БЕРВАЕР
Филипп НОЛЬФ
Анри ВРЭНК
Мишель Делирс
Original Assignee
ЮСиБи, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=3890611&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2192863(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ЮСиБи, С.А. filed Critical ЮСиБи, С.А.
Publication of RU99128065A publication Critical patent/RU99128065A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2192863C2 publication Critical patent/RU2192863C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложена твердая лекарственная композиция для перорального приема, содержащая активное вещество из группы замещенных бензгидрилпиперазинов и по меньшей мере один циклодекстрин без образования комплекса с активным веществом, которая обеспечивает хорошую биодоступность активного вещества. 4 з.п.ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального приема, содержащим активные вещества группы замещенных бензгидрилпиперазинов и циклодекстрин.
Известно, что многие вещества, относящиеся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, обладают полезными фармакологическими свойствами.
Например, в патенте Великобритании 817231 заявитель описывает замещенные бензгидрилпиперазины общей формулы
Figure 00000001

в которой R и R' означают независимо друг от друга атом водорода или хлора или алкильную или алкоксильную группу, R и R' могут находиться в орто-, мета- или параположении, и n означает числа 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.
К этим соединениям принадлежит, в частности, 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)фенилметил]-1 -пиперазинил]-этокси]этанол, называемый также гидроксизин, и его дихлоргидрат, как хорошо известно, обладающие также антигистаминными свойствами и свойствами транквилизатора.
В Европейском патенте 58146 заявитель описывает замещенные бензгидрилпиперазины общей формулы
Figure 00000002

в которой L означает -ОН или -NH2-группу, Х и X' по отдельности означают атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную С1- или С4-группу, m означает 1 или 2 и n означает 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Среди этих соединений 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)-фенилметил]-1- пиперазинил]этокси]-уксусная кислота, также называемая цетиризин, и ее дихлоргидрат, как хорошо известно, обладают антигистаминными свойствами.
До настоящего времени единственными выпускаемыми промышленностью фармацевтическими композициями для перорального применения, содержащими соединения этого типа, являются таковые традиционного типа. В случае покрытых оболочкой таблеток их принимают, проглатывая, и одновременно запивают жидкостью. Когда требуется принимать лекарство без одновременного приема жидкости (до или после операции, отсутствие питьевой воды и т.д.), традиционный способ приема не годится из-за чрезвычайно горького вкуса этих замещенных бензгидрилпиперазинов.
Описаны различные способы, применяемые для того, чтобы замаскировать вкус фармацевтических веществ.
Например, в патенте США 3558600 описывается способ маскировки горького вкуса антигистаминных веществ, относящихся к замещенным 1-(р-хлорбензгидрил) пиперазинам, заключающийся в переводе активного вещества в свободное основание, которое высвобождается слишком легко, чтобы обеспечить хорошее всасывание в желудочно-кишечном тракте. В данном случае не может быть достигнут ожидаемый терапевтический эффект.
В Европейском патенте 399902 упоминается это двойная проблема, связанная с фармацевтическими композициями для перорального приема, а именно маскировка вкуса в сочетании с хорошей биодоступностью. В данном патенте описываются лиофилизированные и пористые фармацевтические формы, содержащие, помимо обычных для этого типа рецептур эксципиентов и добавок, активную составляющую и циклодекстрин, а также способы приготовления этих фармацевтических форм. В примерах воплощения способов по изобретению описываются фармацевтические композиции, содержащие следующие активные составляющие: кетопрофен, тримипрамин метансульфонат, зопиклон (zopiclone), фенобарбитал, витамин А, лимонная эссенция, притинамицин или витамин Д3.
Однако из этого документа нельзя сделать вывод, достигается ли в действительности во всех случаях маскировка вкуса и биодоступность. В случае фармацевтических веществ класса замещенных бензгидрилпиперазинов эта проблема особенно важна, так как, хотя желательно замаскировать чрезвычайно горький, неприятный вкус этих активных составляющих, существенно также, чтобы они выделялись немедленно после введения, чтобы обеспечить быстрое и эффективное действие.
Таким образом, является актуальной задача поиска новых фармацевтических композиций, которые упростят пероральный прием фармацевтических препаратов, относящихся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов по сравнению с современными композициями, но при этом обеспечат хорошую биодоступность активного вещества. При этом речь идет о поиске таких рецептур, которые могут быть в форме жевательных таблеток, сухих сиропов, гранул или таблеток под язык.
Соответственно, данное изобретение заключается в создании перорально вводимых твердых фармацевтических композиций, содержащих активное вещество, являющееся замещенным бензгидрилпиперазином, и по меньшей мере один циклодекстрин, без образования комплекса с активным веществом.
Циклодекстрины, которые можно применять по данному изобретению, можно выбирать из α,β или γ-циклодекстринов или из их алкильных или гидроксиалкильных производных, таких как гептакис (2,6-ди-о-метил)-β-циклодекстрин (обычно сокращенно называемый DIMEB), β-циклодекстрин со статистическим распределением метильных групп (обычно сокращенно называемый RAMEB) и гидроксипропил-β-циклодекстрин (обычно сокращенно называемый HPbCD).
Среди активных веществ, относящихся к замещенным бензгидрилпиперазинам, о которых будет идти речь, находятся, в частности, 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)фенилметил] - 1-пиперазинил] этокси]-уксусная кислота (цетиризин), 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил]- этокси]этанол (гидроксизин), 2-[2-[4-[бис-(4- фторфенил)-метил] -1-пиперазинил]-этокси] -уксусная кислота (эфлетиризин), 1-[(4-хлорфенил) -фенилметил]-4-[(3- метилфенил)метил] пиперазин (меклизин) или 1-[(4-трет-бутилфенил) метил]-4-[(4- хлорфенил)-фенилметил] пиперазин (буклизин), их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут находиться в различных формах для перорального приема. В частности, фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в форме сухих сиропов, жевательных таблеток, гранул или таблеток под язык, которые особенно приемлемы для перорального приема, если одновременно не принимать жидкость. Используемые эксципиенты представляют собой обычные наполнители, применяемые в подобных композициях.
В случае сухих сиропов и гранул можно применять разбавители, например полиолы (маннит, сорбит, сахароза и т. д.) и корригенты.
В случае жевательных таблеток можно применять любой обычный наполнитель, который обеспечивает хорошее таблетирование, например разбавители (маннит, сорбит и т. д. ), разрыхлители или вещества, способствующие набуханию (поливинилпирролидон, натрийкроскармеллоза, крахмалы и их производные, целлюлоза и ее производные), смазки (стеарат магния и т.д.), вещества, способствующие текучести (Aerosil 200 и т.д.), и вкусовые добавки (корригенты).
В случае подъязычных таблеток могут применяться вышеназванные наполнители, из которых выбирают водорастворимые.
Отсутствие необходимости приготовления комплекса циклодекстрина с активным веществом согласно настоящему изобретению позволяет существенно упростить и удешевить технологию приготовления фармацевтической композиции по сравнению с используемой при приготовлении комплекса. Она может быть сведена к простому смешиванию активного вещества и циклодекстрина вместе с другими наполнителями и адъювантами.
Следующие эксперименты иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его. В этих экспериментах состав дается в весовых частях.
Пример 1. Тест на степень горечи.
Готовят различные растворы, добавляя β-циклодекстрин к раствору дигидрохлорида цетиризина с концентрацией 2 мг/мл так, что молярное соотношение β-циклодекстрина и цетиризина составляло соответственно 0, 0,5, 1,0, 2,0 и 4,0.
Степень горечи этих растворов проверяли в группе из 7 человек.
Результаты этого теста даны в таблице 1.
Уменьшение горечи дигидрохлорида цетиризина отмечается, когда к раствору дигидрохлорида цетиризина добавляют β-циклодекстрин. Это уменьшение особенно заметно, когда молярное соотношение β-циклодекстрина и цетиризина дихлоргидрата составляет от 1,0 до 4,0.
Пример 2. Тест на растворимость.
Растворимость гидрофобных молекул в воде повышается в присутствии циклодекстринов. Это относится как к скорости растворения, так и к количеству растворенного активного вещества. Такое изменение растворимости в воде гидрофобного активного вещества в присутствии циклодекстрина является обычным способом доказательства образования комплекса включения (см. J. Szetli, в V. F. Smolen and L.A. Ball, Controlled Drug Bioavailability, vol 3, Wiley, New York (1985), 365-420).
Хотя цетиризин дигидрохлорид хорошо растворим в воде при нейтральном рН, его растворимость значительно снижается при рН в интервале между 2,5 и 3,5 (растворимость около 1 г/100 мл). В данном тесте изучалось изменение растворимости цетиризин гидрохлорида в воде при рН 3,4 в присутствии β-циклодекстрина с целью показать образование комплекса включения между цетиризином и β-циклодекстрином.
Готовят растворы А и В. Раствор А содержит цетиризин дигидрохлорид в воде при рН 3,4; раствор В содержит цетиризин дигидрохлорид и β-циклодекстрин в молярном соотношении 1: 1 в воде при рН 3,4. Эти два раствора перемешивают при комнатной температуре до установления термодинамического равновесия.
После перемешивания только очень малое количество цетиризина (1 г/100 мл воды) находится в растворе А. С другой стороны, в водной фазе раствора В растворено 27 г/100 мл.
Более того, β-циклодекстрин слаборастворим в воде (1,85 г/100 мл). Его растворимость постепенно увеличивается по мере прибавления цетиризин дигидрохлорида вплоть до молярного соотношения β-циклоклодекстрин/цетиризин, составляющего 1:1. При рН 3,4 растворимость β-циклодекстрина увеличивается по меньшей мере в 30 раз.
Пример 3. Доказательство образования комплекса методом УФ-спектроскопии.
Образование комплекса молекулы основного вещества (молекулы-хозяина) с циклодекстрином обычно выражается в слабом смещении максимума поглощения в УФ-спектре и/или в изменении молярного коэффициента поглощения (J. Szetli в Cyclodextrin Technology, Chapter 2.2.4.2, Kluwer Academic Publishers, 1988).
Готовят растворы с различным молярным соотношением цетиризин дигидрохлорид/β-циклодекстрин и определяют разницу поглощения при 230 нм. Объясняется это тем, что в воде максимальное поглощение цетиризина в отсутствие циклодекстрина наблюдается при 230 нм.
Наблюдается постепенное уменьшение интенсивности поглощения в области максимума поглощения по мере увеличения концентрации β-циклодекстрина. Такой гипохроматический эффект указывает на образование комплекса включения.
Пример 4. Конкурентное комплексообразование с цветными индикаторами.
В данном примере наблюдаются изменения в спектре поглощения в видимой области раствора, содержащего комплекс циклодекстрина и цветного индикатора при добавлении в раствор цетиризина. В данном случае цетиризин конкурирует при образовании комплекса включения с цветным индикатором. Изменения в спектре видимой области, таким образом, дают возможность определить, образует ли цетиризин комплекс включения с циклодекстрином, или нет.
Используют два кислотно-основных индикатора - кристаллический фиолетовый и метиловый оранжевый. В случае кислотно-основных индикаторов то, что изменения в спектре поглощения из-за образования комплекса с циклодекстрином часто велики, выражается в том, что комплексообразование приводит к изменению рK индикатора. Если рН раствора близко к рК, добавление циклодекстрина к раствору кислотно-основного индикатора вызывает диссоциацию молекул индикатора на ионы или их ассоциацию, что видно по изменению цвета раствора. Соответственно максимум поглощения в видимой области смещается, являясь функцией степени комплексообразования.
Когда цетиризин дигидрохлорид добавляют в водный раствор, содержащий кислотно-щелочной индикатор и β-циклодекстрин, также наблюдается смещение максимума, это показывает, что часть индикатора более не образует комплекс с β-циклодекстрином. Это означает, что часть β-циклодекстрина участвует в образовании комплекса с цетиризином, добавленным в среду (J. Szelti в Cyclodextrin Technology, Chapter 2.2.4.1, Kluwer Academic Publishers, 1988).
Найденное среднее значение константы диссоциации составляет 3292 моль-1 в случае конкуренции с кристаллическим фиолетовым и 3587 моль-1 в случае конкуренции с метиловым оранжевым.
Пример 5. Доказательство образования комплекса методом 1Н ЯМР.
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) обычно применяется для доказательства образования комплексов включения с циклодекстринами (F. Djedaini and В. Perly в D. Duchene, New Trends in Cyclodextrin and Derivatives, Chap. 6, 2 and 3, Edition de Santu, Paris 1991, F. Djedaini et al. J. Pharm. Sciences, 79 (7), 643-646 (1990)).
В данном примере растворы с варьируемыми молярными соотношениями b-циклодекстрин/цетиризиндигидрохлорид в смеси с соотношением H2O/D2O, равным 9: 1, анализируют методом 1Н ЯМР. Сигналы наблюдаются в области резонансных частот, соответствующих протонам 2 и 6.6' (d = от 3,0 до 4,0 м.д.) β-циклодекстрина, и в области резонансных частот, соответствующих ароматическим протонам цетиризина (d = от 7,2 до 7,6 м.д.).
Для каждого протона наблюдается только один сигнал в области средних резонансных частот между резонансными частотами свободной молекулы и таковыми молекулы комплекса.
Это означает, что скорость обмена в анализируемой системе выше частоты радиочастотного поля ЯМР.
Когда количество цетиризина в растворе с β-циклодекстрином увеличивается, наблюдается сильный сдвиг в сильное поле сигналов от протонов, расположенных внутри гидрофобной части молекулы β-циклодекстрина (протоны 3 и 5). С другой стороны, сигналы (резонансные частоты) протонов, расположенных снаружи молекулы β-циклодекстрина (протоны 2 и 4), практически не изменяются. Это четко подтверждает участие β-циклодекстрина в образовании комплекса включения. Что касается протонов цетиризина, найдено, что изменяются только сигналы ароматических протонов. Полная интерпретация спектра затрудняется вследствие перекрывания сигналов 9 ароматических протонов. Это наблюдение указывает, что ароматические протоны цетиризина включены в сферу β-циклодекстрина.
Кроме того, стехиометрический коэффициент для комплекса определяют методом непрерывных вариаций, также называемым "метод Джоба" (Job) (см. F. Djedaini et al., J. Pharm. Sciences, 79(7), 643-646 (1990), P. Job, Ann. Chim., 9, 113-134 (1928)). В качестве переменной взято изменение хим. сдвига протона 3 β-циклодекстрина. Этим методом найдено, что стехиометрия комплекса равна 1:1.
Пример 6. Жевательные таблетки цетиризина на основе полиолов.
Цетиризин дигидрохлорид (10 частей) и β-циклодекстрин (55 частей) смешивают в присутствии воды с помощью планетарной мешалки в течение 20 минут. При этом образуется комплекс цетиризин дигидрилхлорида и β-циклодекстрина. Затем эту смесь сушат в сушильном шкафу.
После сушки комплекс смешивается со следующими наполнителями: сорбит (29,45 частей), Acesulfam К (0,7 частей), аэросил 200 (0,3 части), натрийкроскармеллоза (2,1 части), гликамил (1,2 части), добавка со вкусом лакрицы (0,25 части).
Затем смесь таблетируют обычным способом.
Пример 7. Жевательные таблетки с цетиризином, не содержащие полиолов.
Комплекс цетиризин дигидрилхлорида и β-циклодекстрина готовят так же, как в примере 6.
Взяты следующие наполнители:
Поливинилпирролидон (35 частсй); Avicel рH 101 (50 частей), Avicel СЕ 15 (7 частей), аэросил 200 (1 часть), стеарат магния (1,6 части), Acesulfam К (1,4 части), вкусовые добавки (2,7 части).
Пример 8. Сухой сироп цетиризина.
Готовят две композиции А и В смешением ингридиентов, представленных в таблице 2.
Из смеси готовят гранулы смешением с водой с помощью планетарной мешалки и последующей экструзии. Полученный экструдат сушат в псевдоожиженном слое.
Пример 9. Гранулы гидроксизина.
Композицию С готовят смешением ингридиентов в соответствии с таблицей 3.
Из смеси готовят гранулы с водой с помощью планетарной мешалки и последующей экструзии. Экструдат хранят в псевдоожиженном слое.

Claims (5)

1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая активное вещество из группы замещенных бензгидрилпиперазинов, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, один циклодекстрин без образования комплекса с активным веществом.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет форму жевательных таблеток, сухого сиропа, гранул или подъязычных таблеток.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что активное вещество выбрано из группы, состоящей из цетиризина, гидроксизина, эфлетиризина, меклизина и буклизина, их оптически активных изомеров и фармацевтически премлемых солей.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-, β- или γ-циклодекстринов и их алкильных или гидроксиалкильных производных, таких как гептакис (2,6-ди-о-метил)-β-циклодекстрин, β-циклодекстрин со статистическим распределением метильных групп и гидроксипропил-β-циклодекстрин.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что молярное соотношение циклодекстрина и активного вещества составляет 1,0-4,0.
RU99128065/14A 1997-07-03 1998-07-02 Фармацевтическая композиция для перорального приема RU2192863C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9700572A BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1997-07-03 Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
BE9700572 1997-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99128065A RU99128065A (ru) 2001-10-20
RU2192863C2 true RU2192863C2 (ru) 2002-11-20

Family

ID=3890611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99128065/14A RU2192863C2 (ru) 1997-07-03 1998-07-02 Фармацевтическая композиция для перорального приема

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6455533B1 (ru)
EP (1) EP0994710B2 (ru)
JP (2) JP2002508773A (ru)
KR (1) KR100551510B1 (ru)
CN (1) CN1150900C (ru)
AT (1) ATE224717T1 (ru)
AU (1) AU727140B2 (ru)
BE (1) BE1011251A3 (ru)
BR (1) BR9810495A (ru)
CA (1) CA2294783C (ru)
DE (1) DE69808297T3 (ru)
DK (1) DK0994710T4 (ru)
ES (1) ES2184293T5 (ru)
ID (1) ID23806A (ru)
IL (1) IL133397A (ru)
NZ (1) NZ501820A (ru)
PL (1) PL192348B1 (ru)
PT (1) PT994710E (ru)
RU (1) RU2192863C2 (ru)
WO (1) WO1999001133A1 (ru)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2589833C2 (ru) * 2013-12-12 2016-07-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарма Старт" Твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия
US10407393B2 (en) 2014-08-28 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12226409B2 (en) 2017-05-16 2025-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US20040213839A1 (en) * 2001-02-05 2004-10-28 Andrew Favara Methods and compositions for reducing the taste of pharmaceutically active agents
NZ534039A (en) * 2002-01-15 2006-08-31 Ucb Farchim S Formulations of pharmaceutical compositions for oral administration
PL372904A1 (en) * 2002-04-04 2005-08-08 Pfizer Products Inc. Palatable chewable tablet
CA2574602A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form
US20060147518A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Pierre Fabre Medicament Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it
US20060198885A1 (en) * 2005-02-22 2006-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical composition
US20070086974A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Gawande Rahul S Cetirizine compositions
US20090269393A1 (en) * 2006-06-12 2009-10-29 Jubliant Organosys Limited Chewable Bilayer Tablet Formulation
JP2008143807A (ja) * 2006-12-07 2008-06-26 Sato Pharmaceutical Co Ltd 感冒薬カプセル剤及びその製造方法
EP2550967A1 (en) * 2007-07-11 2013-01-30 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet comprising taste-masking agent
US20100260818A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Fertin Pharma A/S Stable medicated chewing gum comprising cyclodextrin inclusion complex
WO2009054432A1 (ja) * 2007-10-26 2009-04-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造方法
US8138192B2 (en) * 2007-10-31 2012-03-20 Genebiology, Inc. Injectable meclizine formulations and methods
WO2009061465A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Chewable formulations
ES2564056T3 (es) * 2008-09-05 2016-03-17 Johnson & Johnson Consumer Inc. Método para hacer pastillas de cetirizina
WO2011110939A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
WO2011150859A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Comprehensive Drug Enterprises Ltd Oral meclizine aqueous formulations with taste flavoring agent
CN101905027A (zh) * 2010-07-27 2010-12-08 北京华禧联合科技发展有限公司 含米格列奈钙和环糊精的口服药用组合物
AU2011302293B2 (en) 2010-09-13 2015-11-26 Bev-Rx, Inc. Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent
DK3122330T3 (en) * 2014-03-27 2018-10-22 Ucb Farchim Sa Pharmaceutical compositions comprising levocetirizine
KR102110304B1 (ko) * 2017-06-30 2020-05-14 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법
EP4099977A1 (en) * 2020-02-03 2022-12-14 Johnson & Johnson Consumer Inc. A single layer chewable tablet comprising cetirizine
WO2022106923A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0058146A1 (fr) * 1981-02-06 1982-08-18 U C B, S.A. Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4497803A (en) * 1982-04-12 1985-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inclusion compound of lankacidin-group antibiotic and use thereof
EP0399902A1 (fr) * 1989-05-24 1990-11-28 Rhone-Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa préparation
WO1995015324A1 (de) * 1993-12-01 1995-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte aminoalkylaminopyridine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60204712A (ja) * 1984-03-29 1985-10-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 塩酸メクリジンの安定化液状組成物
JPS63243031A (ja) † 1987-03-28 1988-10-07 Tokyo Tanabe Co Ltd 胆汁酸の固形製剤
US5206025A (en) * 1989-05-24 1993-04-27 Rhone-Poulenc Sante Porous pharmaceutical form and its preparation
CA2145410A1 (en) † 1992-09-24 1994-03-31 Nancy M. Gray Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5866179A (en) 1996-05-03 1999-02-02 Avant-Garde Technologies & Products S.A. Medicated chewing gum and a process for preparation thereof
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
CA2574602A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0058146A1 (fr) * 1981-02-06 1982-08-18 U C B, S.A. Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4497803A (en) * 1982-04-12 1985-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inclusion compound of lankacidin-group antibiotic and use thereof
EP0399902A1 (fr) * 1989-05-24 1990-11-28 Rhone-Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa préparation
WO1995015324A1 (de) * 1993-12-01 1995-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte aminoalkylaminopyridine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.316. *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
RU2589833C2 (ru) * 2013-12-12 2016-07-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарма Старт" Твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия
US10407393B2 (en) 2014-08-28 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10822307B2 (en) 2014-08-28 2020-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US12083112B2 (en) 2015-03-04 2024-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
US12226409B2 (en) 2017-05-16 2025-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma

Also Published As

Publication number Publication date
DE69808297D1 (de) 2002-10-31
AU727140B2 (en) 2000-12-07
KR100551510B1 (ko) 2006-02-13
PT994710E (pt) 2003-02-28
NZ501820A (en) 2000-10-27
CA2294783A1 (fr) 1999-01-14
EP0994710A1 (fr) 2000-04-26
US20020032217A1 (en) 2002-03-14
JP2002508773A (ja) 2002-03-19
ES2184293T5 (es) 2006-01-16
DK0994710T4 (da) 2005-10-17
JP2007091760A (ja) 2007-04-12
PL337794A1 (en) 2000-09-11
ID23806A (id) 2000-05-11
DE69808297T3 (de) 2006-01-19
AU8201598A (en) 1999-01-25
US6455533B1 (en) 2002-09-24
CN1261799A (zh) 2000-08-02
KR20010014398A (ko) 2001-02-26
DK0994710T3 (da) 2003-01-20
EP0994710B1 (fr) 2002-09-25
IL133397A0 (en) 2001-04-30
PL192348B1 (pl) 2006-10-31
BE1011251A3 (fr) 1999-06-01
CN1150900C (zh) 2004-05-26
BR9810495A (pt) 2000-09-12
WO1999001133A1 (fr) 1999-01-14
ES2184293T3 (es) 2003-04-01
IL133397A (en) 2005-07-25
CA2294783C (fr) 2006-11-14
EP0994710B2 (fr) 2005-09-21
ATE224717T1 (de) 2002-10-15
DE69808297T2 (de) 2003-04-17
HK1029060A1 (en) 2001-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2192863C2 (ru) Фармацевтическая композиция для перорального приема
KR100349754B1 (ko) 제약조성물
JPH11509866A (ja) アリール―複素環式化合物塩の包接錯体
RU2436576C2 (ru) Пероральная композиция, содержащая 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовую кислоту или ее соль
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
MXPA99011899A (en) Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin
Becirevic Brussels (BE); Michel Deleers, Linkebeek (BE) FOREIGN PATENT DOCUMENTS
JP3568957B2 (ja) 改善された医薬特性を示すエストラムスチン処方物
HK1029060B (en) Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin
RU2237478C2 (ru) Антимикробная фармацевтическая композиция
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110125

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150703