RU2188198C2 - Производные таксана - Google Patents
Производные таксана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2188198C2 RU2188198C2 RU98103160/04A RU98103160A RU2188198C2 RU 2188198 C2 RU2188198 C2 RU 2188198C2 RU 98103160/04 A RU98103160/04 A RU 98103160/04A RU 98103160 A RU98103160 A RU 98103160A RU 2188198 C2 RU2188198 C2 RU 2188198C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- tert
- mmol
- general formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 40
- -1 radical alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 13
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1 NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 2
- VAHXMEZCPGHDBJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical group COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AQOXAQNPPJHPAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 AQOXAQNPPJHPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JQJZUDSMRKCECN-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-methyl 2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1C1=CC=CC=C1 JQJZUDSMRKCECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- KIKQDTWNRNMCAI-QWHCGFSZSA-N (4S,5R)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(N([C@H]([C@@H](O1)C(=O)O)C2=CC=CC=C2)NC(=O)OC(C)(C)C)C KIKQDTWNRNMCAI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1(C)C(C(C(C([C@](C2)O*)[C@@]([C@@]3C(C=O)=O)[C@@]4(*)C2OC4)P)I*)=C(C)CCC13O Chemical compound CC1(C)C(C(C(C([C@](C2)O*)[C@@]([C@@]3C(C=O)=O)[C@@]4(*)C2OC4)P)I*)=C(C)CCC13O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- QQTVULAMCGLGLN-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;tetrachloromethane;hydrate Chemical compound O.CC#N.ClC(Cl)(Cl)Cl QQTVULAMCGLGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKLGTUKGYURDP-UHFFFAOYSA-L copper;hydrogen sulfate;hydroxide Chemical compound O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O CYKLGTUKGYURDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относиться к новым производным таксана общей формулы I
где Ar представляет собой фенил, R представляет собой фенил или радикал R5-O-, в котором R5 представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, за исключением трет-бутила, R1 и R2 имеет одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, радикал алкил, фенилалкил, фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, R3 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы, R4 представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении таксола, таксотера или их аналогов, обладающих противоопухолевыми или противолейкемическими свойствами. Технический результат - новые производные таксана, позволяющие получать биологически активные соединения.
где Ar представляет собой фенил, R представляет собой фенил или радикал R5-O-, в котором R5 представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, за исключением трет-бутила, R1 и R2 имеет одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, радикал алкил, фенилалкил, фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, R3 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы, R4 представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении таксола, таксотера или их аналогов, обладающих противоопухолевыми или противолейкемическими свойствами. Технический результат - новые производные таксана, позволяющие получать биологически активные соединения.
Description
Изобретение касается производных таксана общей формулы (I)
которые представляют особый интерес как промежуточные соединения при получении таксола, Таксотера и их аналогов, обладающих противоопухолевыми и противолейкемическими свойствами.
которые представляют особый интерес как промежуточные соединения при получении таксола, Таксотера и их аналогов, обладающих противоопухолевыми и противолейкемическими свойствами.
В общей формуле (I)
Аr представляет собой арил,
R представляет собой фенил или радикал R5-0-, в котором R5 представляет собой
линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, за исключением трет-бутила, алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, алкинил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкенил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода, или бициклоалкил, содержащий от 7 до 11 атомов углерода, при этом названные радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галогена и групп гидрокси, алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинила (возможно замещенного в положении 4 алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или фенилалкилом, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода), циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкенила, содержащего от 4 до 6 атомов углерода, фенилциано, карбокси или алкоксикарбонил, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, или
R5 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галогена и радикалов алкильных, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или алкокси, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или
R5 представляет собой насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 4 до 6 звеньев, возможно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, при этом циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил могут быть замещены одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода,
R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, алкил, фенилалкил, фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, или же
R1 и R2 вместе образуют с атомом углерода, с которым они связаны, цикл, содержащий от 4 до 7 звеньев,
R3 представляет собой ацетил или защитную группу гидроксильной функции,
R4 представяет собой защитную группу гидроксильной функции.
Аr представляет собой арил,
R представляет собой фенил или радикал R5-0-, в котором R5 представляет собой
линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, за исключением трет-бутила, алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, алкинил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкенил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода, или бициклоалкил, содержащий от 7 до 11 атомов углерода, при этом названные радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галогена и групп гидрокси, алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинила (возможно замещенного в положении 4 алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или фенилалкилом, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода), циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкенила, содержащего от 4 до 6 атомов углерода, фенилциано, карбокси или алкоксикарбонил, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, или
R5 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галогена и радикалов алкильных, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или алкокси, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или
R5 представляет собой насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 4 до 6 звеньев, возможно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, при этом циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил могут быть замещены одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода,
R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, алкил, фенилалкил, фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, или же
R1 и R2 вместе образуют с атомом углерода, с которым они связаны, цикл, содержащий от 4 до 7 звеньев,
R3 представляет собой ацетил или защитную группу гидроксильной функции,
R4 представяет собой защитную группу гидроксильной функции.
Более конкретно, Аr представляет собой фенил или α - или β -нафтил, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, имеющими одинаковые или различные значения, выбранными среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов: алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидрокси, оксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, диалкилкарбамоил, циано, нитро и трифторметил, при этом разумеется, что алкилы и алкильные части других радикалов содержат от 1 до 4 атомов углерода, а алкенил и алкинил содержат от 3 до 8 атомов углерода, а арил представляет собой фенил или α - или β -нафтил, или же Аr представляет собой ароматический гетероцикл, содержащий 5 звеньев и включающий один или несколько атомов, имеющих одинаковое или различное значение, выбранных среди атомов азота, кислорода или серы, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, имеющими одинаковые или различные значения, выбранными среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов: алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, ациаламино, ацильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбониламино, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арилкарбонил, арильная часть которого содержит от 6 до 10 атомов углерода циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, диалкилкарбамоил, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксикарбонил, алкокси которого содержит от 1 до 4 атомов углерода.
Более конкретно, Аr представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил или 2- или 3-фурил, возможно замещенные одним или несколькими атомами или радикалами, имеющими одинаковые или различные значения, выбранными из атомов галогена и радикалов алкил, алкокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино и трифторметил.
Еще более конкретно, Аr представляет собой фенил, возможно замещенный атомом хлора или фтора или алкилом (метил), группами алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино) или алкоксикарбониламино (трет-бутоксикарбониламино) или 2-тиенил или 3-тиенил, или 2-фурил или 3-фурил.
Более конкретно, R3 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы, выбранную из следующих радикалов: (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил, (2-трихлорметилизопропокси)карбонил, триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, в которых алкилы содержат от 1 до 4 атомов углерода, а арилы являются, в основном, фенилами, а R4 представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, выбранную из следующих радикалов: (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил, (2-трихлорметилизопропокси)карбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, в которых алкилы содержат от 1 до 4 атомов углерода, а арилы являются, в основном, фенилами.
В международной заявке РСТ/WO 9209589 описано получение соединений общей формулы (I) путем этерификации защищенного баккатина 111 или защищенного 10-дизацетилбаккатина 111 общей формулы
где R3 и R4 имеют значения, указанные выше,
осуществляемой с помощью кислоты общей формулы
где Аr, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, а
Воc представляет собой трет-бутоксикарбонил,
с превращением полученных соединений в таксол, Таксотер или их производные общей формулы
где Аr имеет значения, указанные выше,
R6 представляет собой атом водорода или ацетил, а
R представляет собой фенил или R5-О-, где R5 имеет значения, указанные выше, через получение на промежуточной стадии соединения общей формулы
где R3 и R4 значения, указанные выше.
где R3 и R4 имеют значения, указанные выше,
осуществляемой с помощью кислоты общей формулы
где Аr, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, а
Воc представляет собой трет-бутоксикарбонил,
с превращением полученных соединений в таксол, Таксотер или их производные общей формулы
где Аr имеет значения, указанные выше,
R6 представляет собой атом водорода или ацетил, а
R представляет собой фенил или R5-О-, где R5 имеет значения, указанные выше, через получение на промежуточной стадии соединения общей формулы
где R3 и R4 значения, указанные выше.
Согласно ранее известным способам было необходимо для получения соединений общей формулы (IV), в которой абсолютная конфигурация бокового звена определяет противоопухолевые свойства соединений, использовать кислоту общей формулы (III), в которой атомы углерода, находящиеся в положении 4 и 5, имеют соответственно конфигурацию S и конфигурацию R.
Заявителем разработан способ получения соединений общей формулы (I) при 100%-ной стереоселективности, заключающийся в том, что этерифицируют защищенный баккатин 111 или защищенный 10-дезацетилбаккатин 111 с помощью кислоты общей формулы
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения,
указанные выше, и атомы углерода которой, находящиеся в положении 4 и 5, имеют каждый конфигурацию S, или с помощью активированного производного этой кислоты.
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения,
указанные выше, и атомы углерода которой, находящиеся в положении 4 и 5, имеют каждый конфигурацию S, или с помощью активированного производного этой кислоты.
Способ позволяет стереоселективно получать соединение общей формулы (I), используя кислоту общей формулы (VI), которая может быть использована в смеси с кислотой общей формулы (III).
Этерификацию защищенного баккатина 111 или защищенного 10-дезацетилбаккатина 111 кислотой общей формулы (VI) осуществляют в присутствии агента конденсации, например, такого как имид, а именно дициклогексилкарбодиимида, или реакционноспособного карбоната, а именно 2-дипиридилкарбоната, и агента активации, например аминопиридина, а именно 4 диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина, используя органический растворитель, выбранный среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, нитрилов, алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан, галогенсодержащих алифатических углеводородов таких, как дихлорметан или 1,2-дихлорметан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре от 0 до 90oС.
Этерификация может быть осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VI) в форме ангидрида общей формулы
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
в присутствии агента активации, например аминопиридина, а именно 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинпиридина, в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан, гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре от 0 до 90oС.
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
в присутствии агента активации, например аминопиридина, а именно 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинпиридина, в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан, гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре от 0 до 90oС.
Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VI) в форме галогенида или смешанного ангидрида общей формулы
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, а
Х представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси,
возможно приготовленного in situ в присутствии основания, которым преимущественно является азотсодержащее органическое основание, например алифатический третичный амин, пиридин или аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, работая в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или диоксан, кетонов, например метил- трет-бутилкетона, сложных эфиров, например этилацетата, изопропилацетата или н-бутилацетата, нитрилов, например ацетонитрила, алифатических углеводородов, например пентана, гексана или гептана, галогенсодержащих алифатических углеводородов, например дихлорметана или 1, 2-дихлорэтана, и ароматических углеводородов, например бензола, толуола, ксилола, этилбензола, изопропилбензола или хлорбензола, при температуре от 0 до 90oС.
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, а
Х представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси,
возможно приготовленного in situ в присутствии основания, которым преимущественно является азотсодержащее органическое основание, например алифатический третичный амин, пиридин или аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, работая в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или диоксан, кетонов, например метил- трет-бутилкетона, сложных эфиров, например этилацетата, изопропилацетата или н-бутилацетата, нитрилов, например ацетонитрила, алифатических углеводородов, например пентана, гексана или гептана, галогенсодержащих алифатических углеводородов, например дихлорметана или 1, 2-дихлорэтана, и ароматических углеводородов, например бензола, толуола, ксилола, этилбензола, изопропилбензола или хлорбензола, при температуре от 0 до 90oС.
Кислота общей формулы (VI) может быть получена путем омыления сложного эфира общей формулы
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения указанные выше, а
R7 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими фенилами.
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения указанные выше, а
R7 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими фенилами.
В основном, омыление осуществляют в водной среде, возможно в присутствии алифатического спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода (метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол), в присутствии минерального основания, выбранного среди гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, при температуре от 0 до 50oС, а предпочтительно равной приблизительно 20oС.
Сложный эфир общей формулы (IX) может быть получен путем воздействия альдегида или кетона общей формулы
где R1 и R2 имеют значения указанные выше,
возможно в форме диалкилацеталя или енольного алкилового эфира, на сложный эфир общей формулы
где Аr, R и R7 имеют значения, указанные выше,
осуществляя реакцию в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например серной кислоты, или органической кислоты, например пара-толуолсульфокислоты, возможно в форме соли пиридиния, при температуре от 0oС до температуры кипения реакционной смеси.
где R1 и R2 имеют значения указанные выше,
возможно в форме диалкилацеталя или енольного алкилового эфира, на сложный эфир общей формулы
где Аr, R и R7 имеют значения, указанные выше,
осуществляя реакцию в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например серной кислоты, или органической кислоты, например пара-толуолсульфокислоты, возможно в форме соли пиридиния, при температуре от 0oС до температуры кипения реакционной смеси.
Особо подходящими растворителями являются ароматические углеводороды, а именно толуол.
Сложный эфир общей формулы (XI) может быть получен путем воздействия бензоилхлорида или соединения общей формулы
R5-О-CO-Y,
где R5 имеет значения, указанные выше, а Y представляет собой атом галогена или радикал O-R5, или -О-CO-R5, на сложный эфир общей формулы
где Аr и R7 имеют значения, указанные выше,
осуществляя реакцию в органическом растворителе, например алифатическом эфире, а именно этилацетате, или галогенсодержащем алифатическом углеводороде, а именно дихлорметане, возможно в присутствии минерального основания, например бикарбоната натрия, или в присутствии органического основания, например триэтиламина. В основном, реакцию осуществляют при температуре, равной 0 - 50oС, а предпочтительно, близкой 20oС.
R5-О-CO-Y,
где R5 имеет значения, указанные выше, а Y представляет собой атом галогена или радикал O-R5, или -О-CO-R5, на сложный эфир общей формулы
где Аr и R7 имеют значения, указанные выше,
осуществляя реакцию в органическом растворителе, например алифатическом эфире, а именно этилацетате, или галогенсодержащем алифатическом углеводороде, а именно дихлорметане, возможно в присутствии минерального основания, например бикарбоната натрия, или в присутствии органического основания, например триэтиламина. В основном, реакцию осуществляют при температуре, равной 0 - 50oС, а предпочтительно, близкой 20oС.
Сложный эфир общей формулы (XII) может быть получен в соответствии со способом, описанным в E. Kamandi et coll. , Arch. Pharmaz., 308 135-141 (1975).
Ангидрид общей формулы (VII) может быть получен путем обработки агентом дегидратации, например, дициклогексилкарб-одиимидом, кислоты общей формулы (VI), осуществляемой в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диоксан, кетонов, таких как метилизобутилкетон, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, нитрилов, таких как ацетонитрил, алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан, гептан, галогенсодержащих алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол ксилол, этилбензол или хлорбензол, и при температуре от 0 до 30oС.
Активированная кислота общей формулы (VIII) может быть получена путем воздействия галогенида сульфурила, предпочтительно хлорида сульфурила, или соединения общей формулы
R8-CO-Z (XIII),
где R8 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный 1-5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значения, выбранными из атомов галогена и радикалов нитро, метил или метокси, a Z представляет собой атом галогена, а предпочтительноатом хлора, на кислоту общей формулы (VI), осуществляемого в подходящем органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, в присутствии органического основания, такого как трет-амин, а именно триэтиламин, и при температуре от 0 до 30oС.
R8-CO-Z (XIII),
где R8 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный 1-5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значения, выбранными из атомов галогена и радикалов нитро, метил или метокси, a Z представляет собой атом галогена, а предпочтительноатом хлора, на кислоту общей формулы (VI), осуществляемого в подходящем органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, в присутствии органического основания, такого как трет-амин, а именно триэтиламин, и при температуре от 0 до 30oС.
Кислота общей формулы (VI) может быть также получена путем окисления соединения общей формулы
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
где Аr, R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
Обычно окисление осуществляют с помощью периодата щелочного металла (периодата натрия) в присутствии каталитического количества соли рутения (RuCl3) и бикарбоната натрия, действуя в водно-органической среде, например в смеси ацетонитрил-тетрахлорметан-вода. В основном, реакцию осуществляют при температуре, близкой 20oС.
Соединение общей формулы (ХIV) может быть получено путем воздействия альдегида или кетона общей формулы (X), возможно в виде диалкилацеталя или сложного енольного эфира на соединение общей формулы
где Аr и R имеют значения, указанные выше,
осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например серной кислоты, или в присутствии органической кислоты, например пара-толуолсульфокислоты, возможно в виде соли пиридиния при температуре от 0oС до температуры кипения реакционной смеси. Особо подходящими растворителями являются ароматические углеводороды.
где Аr и R имеют значения, указанные выше,
осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например серной кислоты, или в присутствии органической кислоты, например пара-толуолсульфокислоты, возможно в виде соли пиридиния при температуре от 0oС до температуры кипения реакционной смеси. Особо подходящими растворителями являются ароматические углеводороды.
Соединение общей формулы (ХV) может быть получено в условиях, описанных в ЕР-А-0530385.
Сложный эфир общей формулы (IX), где Аr и R7 имеют значения, аналогичные указанным выше, a R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, может быть получен также путем циклизации соединения общей формулы
где Аr, R и R7 имеют значения, указанные выше,
Ph представляет собой фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил,
осуществляемой предпочтительно в безводной среде в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, возможно галогенсодержащих алифатических углеводородов, ароматических углеводородов, возможно содержащих галоген, в присутствии агента окисления, например дихлордицианобензохинона, при температуре от 0oС до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно циклизацию осуществлять в галогенсодержащем алифатическом углеводороде, например в дихлорметане или ацетонитриле, при температуре, близкой 20oС.
где Аr, R и R7 имеют значения, указанные выше,
Ph представляет собой фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил,
осуществляемой предпочтительно в безводной среде в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, возможно галогенсодержащих алифатических углеводородов, ароматических углеводородов, возможно содержащих галоген, в присутствии агента окисления, например дихлордицианобензохинона, при температуре от 0oС до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно циклизацию осуществлять в галогенсодержащем алифатическом углеводороде, например в дихлорметане или ацетонитриле, при температуре, близкой 20oС.
Циклизация приводит к образованию смеси эпимеров 2R и 2S соединения общей формулы (IX), которые могут быть разделены в соответствии с известными методиками. Особо целесообразно получение преимущественно эпимера 2R для приготовления таксола, Таксотера или их производных из соединений общей формулы (I).
Производные таксана общей формулы (I), полученные при использовании способа, согласно изобретению, могут быть превращены в таксол, в Таксотер или их аналоги в соответствии со способами, описанными в международной заявке РСТ WO 9209589, при этом, когда R1 и R2 представляют собой каждый алкил или фенилалкил с получением на промежуточной стадии соединения формулы (V), либо осуществляют обработку в кислой среде (соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота, пара-толуолсульфокислота) при использовании органического растворителя (спирт, простой эфир, сложный эфир, алифатический углеводород, галогенсодержащий алифатический углеводород, ароматический углеводород, нитрил) при температуре от -10 до 60oС, а когда R1 представляет собой атом водорода, а R2 представляет собой фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, с получением на промежуточной стадии соединения общей формулы
где Аr, R и Ph имеют значения, указанные выше,
а R' представляет собой атом водорода или ацетил,
после замены защитных групп R4 и возможно R3 на атомы водорода в соответствии с известной методикой.
где Аr, R и Ph имеют значения, указанные выше,
а R' представляет собой атом водорода или ацетил,
после замены защитных групп R4 и возможно R3 на атомы водорода в соответствии с известной методикой.
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1.
В колбу емкостью 10 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 28 мг (0,087 ммоля) 3-трет-бутосикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5S) кислоты, растворенной в 1,5 см3 безводного толуола. Затем прибавляют 18 мг (0,087 ммоля) перегнанного дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют для взаимодействия на 5 минут при температуре, близкой 20oС, после чего прибавляют в один прием смесь 3,5 мг (0,029 ммоля) 4-N,N-диметиламинопиридина и 26 мг (0,029 ммоля) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-диокси-9-оксо-7β, 10β-бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксена. Смесь оставляют для взаимодействия в течение 5 минут при температуре, близкой 20oС, затем ее нагревают в течение 16 часов при температуре 72oС. После охлаждения при температуре, близкой 20oС, прибавляют 40 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 5 см3 дистиллированной воды, 2 раза 5 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 5 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия и, наконец, сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и выпаривания растворителей при пониженном давлении получают остаток (твердое вещество), который очищают путем препаративной хроматографии на тонком слое двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь эфир-гексан-дихлорметан (5:20:75 по объему). Таким образом получают (выход 86%) 30 мг (0,025 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(4S, 5R)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-oкco-7β, 10β-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)окси-11-таксен-13α-ила, имеющего следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3450, 2970, 2910, 1760, 1720, 1700, 1600, 1580, 1450, 1375, 1360, 1245, 1170, 1135, 1100, 1080, 1060, 1020, 995, 975, 960, 900, 820, 765 и 720 см1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц, CDCl3, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,18 (с, 12Н); 1,27 (с, 3Н); 1,6-2,0 (м, 1Н); 1,76 (с, 3Н); 1,81 (с, 3Н); 1,83 (с, 3Н); 1,95 (с, 3Н); 2,05 (с, 3Н),2,20 (д, J=9, 2Н); 2,55-2,65 (м, 1Н); 3,90 (д, J=7, 1Н); 4,20 (ABq, JAB= 8,5 δA-δB = 47,2, 2Н); 4,47 (д, J=6,4, 1H); 4,75 (ABq, JAB=12 δA-δB = 92,2, 2Н); 4,78 (с, 2Н); 4,91 (д, J = 12, 1H); 5,12 (с, широкий, 1Н); 5,58 (дд, J=7,1 и 10,6, 1Н); 5,67 (д, J=7, 1Н); 6,25(с, 1Н); 6,28 (т, J= 9, 1Н); 7,2-7,4 (м, 5Н ароматические); 7,47-7,52 (м, 2Н ароматические); 7,61-7,66 (м, 1Н ароматические); 8,03-8,05 (м, 2Н ароматические).
Масс-спектр (FАВ (+)-матрица NВА) молекулярный ион (массив): M+ (1198).
3-трет-Бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновая-(4S,5S) кислота может быть получена следующим образом.
В колбу емкостью 25 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, последовательно вводят 40 мг (0,12 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина (4S, 5S), 5 см3 метанола, 2 см3 дистиллированной воды и 50 мг (0,36 ммоля) твердого карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 часов при температуре, близкой 20oС, затем выпаривают метанол при пониженном давлении. Прибавляют 13 см3 воды, затем полученную водную фазу трижды промывают 20 см3 этилового эфира. Основную водную фазу охлаждают до 0oС, затем подкисляют в присутствии 20 см3 дихлорметана при сильном перемешивании путем прибавления 2М водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют путем декантации, после чего водную фазу экстрагируют 6 раз с помощью 30 см3 дихлорметана. Собранные органические фазы промывают 3 раза 5 см3 дистиллированной воды, затем 1 раз 5 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего, наконец, сушат на безводном сульфате магния. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (выход 99%) 38 мг (0,12 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5R) кислоты, имеющей следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3650-2200, 2970, 2920, 1760, 1740, 1700, 1470, 1450, 1370, 1250, 1215, 1165, 1135, 1110, 1065, 875 и 690 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, СDСl3, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,20 (осн.) и 1,43 (неосн.) (2с, широкие, 9Н), 1,64 (с, 3Н); 1,94 (с, 3Н); 3,0 (с, очень широкий, 1Н); 4,97 (д, искаженный, J=7, 1Н); 5,0-5,25 (м, 1Н); 7,2-7,4 (м, 5Н ароматические).
Масс-спектр (i. c. NН3 + изобутан): 339 (МН+), 322 (МН+-ОН), 283, 266, 222, 206, 158, 124, 110.
3-трет-Бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин (4S, 5S) может быть получен следующим образом.
В колбу емкостью 10 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 147,5 мг (0,50 ммоля) метил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S, 3S) и 2,5 см3 безводного толуола. Затем к полученной суспензии прибавляют 10 гранул цеолита размером 
188,5 мкл (144,2 мг, 2,0 ммоля) 2-метоксипропилена и 12,5 мг (0,05 ммоля) пара-толуолсульфоната пиридиния. Реакционную смесь оставляют в течение 1 часа при температуре, близкой 20oС, после чего нагревают до 120oС и оставляют для взаимодействия на 2 часа. Реакционную смесь, которая приобретает темно-коричневый цвет, охлаждают при температуре, близкой 20oС. Прибавляют 60 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают 5 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 3 раза 5 см3 воды, а затем 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают остаток, который подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этиловый эфир-гексан (15:85 по объему). Получают (выход 36%) 60 мг (0,18 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(4S,5S), имеющего следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3060, 3025, 2975, 2920, 1775, 1740, 1700, 1490, 1480, 1450, 1440, 1365, 1250, 1210, 1165, 1110, 1070, 1050, 1030, 890, 760, 720 и 695 cм-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, СDCl3, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,20 (макс.) и 1,43 (мин.) (2с, широкие, 9Н); 1,63 (с, 3Н); 1,90 (мин) и 1,95 (макс.) (2с, широкие, 3Н); 3,32 (с, 3Н); 4,95-5,20 (м, 1Н); 4,97 (д, искаженный, J=7, 1Н); 7,15-7,40 (м, 5Н ароматические).
Масс-спектр (i. c. , NH3 + изобутан): 353 (М+NH4 +); 336 (МН+); 320 (M+-CH3); 297; 280; 239; 236; 222; 220.
Метил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионат-(2S, 3S) может быть получен следующим образом.
К суспензии 6,5 г фенилглицидата-(2S,3R)-α-метилбензиламина в 20 см3 толуола и 10 см3 воды прибавляют в течение 5 минут водный 4 н. pacтвоp гидроксида натрия. После 2 часов перемешивания при температуре, близкой 20oС, отделившуюся водную фазу экстрагируют 2 раза 7 см3 толуола. Водную фазу вводят в автоклав. После прибавления 97,5 см3 32%-ного водного раствора гидроксида аммония и 1,22 г хлорида аммония автоклав закрывают, затем нагревают при перемешивании в течение 6 часов при температуре 60oС (автогенное давление 3 бара). После охлаждения до температуры, близкой 20oС, прибавляют 6 см3 водного 4 н. раствора гидроксида натрия. В течение 30 минут осуществляют перемешивание, затем удаляют аммиак при пониженном давлении, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении (45 мм рт.ст., 6 кПа) при температуре 45oС. Полученный остаток растворяют в 75 см3 метанола. К образованной суспензии прибавляют в течение 35 минут при температуре 20oС метанольный раствор серной кислоты, образованный 4,83 г концентрированной серной кислоты в 20 см3 метанола. Реакционную смесь нагревают при температуре 50oС в течение 3 часов 30 минут. После охлаждения до 0oС прибавляют раствор 27 г карбоната натрия в 20 см3 воды. После прекращения выделения углекислого газа реакционную смесь охлаждают до 23oС в течение 30 минут. Затем в течение 30 минут прибавляют раствор 6,1 г ди-трет-бутилкарбоната в 7 см3 метанола. В течение 4 часов перемешивают, а затем, после выпаривания 50 см3 метанола, прибавляют 60 см3 воды, затем выпаривают весь метанол. Соединение, выпавшее в осадок, отделяют фильтрованием, затем промывают его 2 раза 25 см3 воды и сушат до постоянного веса. Таким образом получают (выход 30%) 2 г метил 3-трет- бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S,3S), имеющего следующие характеристики: точка плавления 135,5-136oС; вращающая способность: [α] D25 = +29,6o (с = 0,5, хлороформ).
Инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3380, 3350, 3000, 2970, 2930, 1720, 1690, 1510, 1435, 1385, 1360, 1310, 1285, 1230, 1205, 1170, 1105, 1005, 860, 770, 750, 730 и 690 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,43 (с, 9Н); 2,84 (д, J=7, 1H); 3,71 (с, 3Н); 4,60 (дд, J=3,5 и 7, 1H); 5,10 (д искажен., J=8, 1Н); 7,20-7,37 (м, 5Н аромат.).
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (360 МГц, DМСО-d6, 298oК, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,31 (с широкий, 9Н); 3,55 (с, 3Н), 4,14 (д, J=7,7, 1H); 4,71 (дд, 1H); 5,65 (с широкий, 1H); 7,18 (д, J=7, 1H); 7,15-7,3 (м, 5Н).
Пример 2.
В одногорлую колбу емкостью 5 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят 9 мг (0,028 ммоля) 3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5S) кислоты, растворенной в 0,46 см3 безводного толуола. Затем прибавляют 5,7 мг (0,028 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь, ставшую мутной, оставляют для реагирования в течение 5 минут при температуре, близкой 20oС, затем добавляют смесь 6,4 мг (0,009 ммоля) 4,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,13α-диокси-9-оксо-7β-триэтилсилилокси-11-таксена и 1,1 мг (0,009 ммоля) 4-N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь оставляют для реагирования в течение 5 минут при температуре, близкой 20oС, затем нагревают ее в течение 16 часов при 72oС. После охлаждения до температуры, близкой 20oС, реакционную смесь разбвляют, прибавляя к ней 40 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 5 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 раза 5 см3 воды, а затем 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия и, наконец, сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении полученный остаток (21 мг) очищают путем хроматографии на тонком слое двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь этиловый эфир-дихлорметан (8: 92 по объему). Хроматографию осуществляют дважды. Таким образом получают (выход 91%) 8,4 мг (0,008 ммоля) 3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(4S, 5R)-4,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β-триэтилсилилокси-11-таксен-13α-ила, имеющего следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3400, 2930, 2850, 1730, 1720, 1630, 1590, 1570, 1440, 1360, 1340, 1230, 1195, 1065, 1015, 1005, 980 и 810 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 0,54-0,61 (м, 6Н), 0,92 (т, J=8, 9Н); 1,20 (с, 3Н); 1,22 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,86 (с, 3Н); 1,93 (с, широкий, 3Н); 2,00 (с, 3Н); 2,08 (с, 3Н); 2,19 (с, 3Н); 1,82-2,15 (м, 3Н); 2,46-2,54 (м, 1Н); 3,77 (д, J=7,2, 1Н); 4,16 (АВq JAB=8,4, δA-δB = 59,4, 2H); 4,46(дд, J= 6,6 и 10,5, 1Н); 4,56 (д, J=6,8, 1Н); 4,88 (д, J= 8, 1H); 5,27 (д, J= 6, 1H); 5,64 (д, J=7,2, 1H); 6,24 (т, J= 9, 1H); 6,45 (с, 2Н); 6,94 (с широкий, 2Н ароматич.); 7,11-7,26 (м, 8Н ароматич.); 7,44-7,48 (м, 2Н ароматич.); 7,59-7,61 (м, 1H, ароматич.); 8,00-8,02 (м, 2Н ароматич.).
Спектр магнитного резонанса 13С (100 МГц, СDC13): 5,20, 6,69, 9,99, 14,26, 20,82, 21,07, 21,62, 26,42, 35,27, 37,04, 43,18, 46,69, 58,28, 65,97, 71,68, 72,06, 74,79, 74,85, 76,32, 78,93, 80,74, 84,09, 93,43, 102,65, 126,11, 126,86, 127,83, 128,02, 128,50, 128,69, 129,14, 129,43, 130,00, 133,67, 133,82, 138,81, 139,90, 166,93, 169,13, 169,85, 201,60.
Масс-спектр (FAB (+)-матрица NBA+KC1): 1046, 1008 (МН+), 948, 930.
3-Бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновая-(4S, 5S) кислота может быть получена следующим образом.
В одногорлую колбу емкостью 2 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят 12,5 мг (0,04 ммоля) 5-винил-3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидина-(4S, 5R), растворенного в 80 мкл ацетонитрила. Затем последовательно прибавляют 80 мкл тетрахлорметана, 120 мкл воды и 22 мг (0,26 ммоля) чистого бикарбоната натрия. Затем при интенсивном перемешивании в реакционную смесь вводят маленькими дозами 47 мг (0,22 ммоля) периодата натрия. Реакционную массу оставляют для взаимодействия на 5 минут при температуре, близкой 20oС, после чего прибавляют в один прием 2,4 мг трихлорида рутения. Образующуюся гетерогенную смесь черного цвета интенсивно перемешивают при температуре 20oС в течение 72 часов.
Реакционную смесь разбавляют 10 см3 воды. Полученную основную органическую фазу промывают 3 раза 10 см3 простого эфира. Основную водную фазу охлаждают до 0oС, затем подкисляют при интенсивном перемешивании и в присутствии 20 см3 дихлорметана с помощью водного 2М раствора соляной кислоты до рН=1. После декантации кислую водную фазу экстрагируют 6 раз 15 см3 дихлорметана. Собранную органическую фазу промывают 3 раза 5 см3 воды, затем 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия и фильтрования органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают (выход 77%) 10,0 мг (0,031 ммоля) 3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S,5S) кислоты, имеющей следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3700-2300, 2970, 2940, 2930, 2900, 2825, 1740, 1600, 1590, 1570, 1420-1400, 1370, 1360, 1190, 1180, 1150, 1120, 1090 и 855 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм): 1,81 (с, 3Н); 2,11 (с, 3Н); 4,90-5,06 (м, 2Н); 6,78-6,93 (м, 4Н ароматич.); 7,07-7,30 (м, 6Н ароматич.).
5-Винил-3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-(4S,5R) может быть получен следующим образом.
В одногорлую колбу емкостью 10 см3, снабженную системой магнитного перемешивания и холодильником, вводят в атмосфере аргона 32 мг (0,12 ммоля) 1-фенил-1-бензоиламино-2-окси-3-бутена-(1S, 2R) в виде суспензии в 0,64 см3 безводного толуола. Затем прибавляют 226 мкл (173 мг, 2,4 ммоля) 2-метоксипропилена, 6,0 мг (0,024 ммоля) пара-толуолсульфоната пиридиния и 8 гранул цеолита размером 
Образующуюся реакционную смесь оставляют для взаимодействия при температуре, близкой 15oС, в течение 2,5 часов, затем осуществляют ее нагревание до 100oС в течение 2 часов. После охлаждения до температуры, близкой 15oС, реакционную смесь разбавляют 40 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают 1 раз 5 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 раза 5 см3 воды и 1 раз водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента первый раз смесь этиловый эфир-дихлорметан (2: 98 по объему), а затем смесь этилацетат-гексан (10: 90 по объему). Таким образом получают (выход 38%) 14 мг (0,0456 ммоля) 5-винил-3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидина-(4S, 5R), имеющего следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3050, 3010, 2980, 2920, 1635, 1595, 1570, 1490, 1385, 1370, 1355, 1245, 1215, 1145, 1065, 1030, 1020, 935, 850 и 690 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц):
1,78 (с, 3Н); 2,01 (с, 3Н); 4,59 (д, J= 6,4, 1Н); 4,79 (pst, J=6,4, 1Н); 4,97-5,10 (м, 2Н); 5,21-5,26 (м, 1Н); 6,78-6,94 (м, 4Н ароматич.); 7,04-7,30 (м, 6Н ароматич.).
1,78 (с, 3Н); 2,01 (с, 3Н); 4,59 (д, J= 6,4, 1Н); 4,79 (pst, J=6,4, 1Н); 4,97-5,10 (м, 2Н); 5,21-5,26 (м, 1Н); 6,78-6,94 (м, 4Н ароматич.); 7,04-7,30 (м, 6Н ароматич.).
Пример 3.
В одногорлую колбу емкостью 5 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 23 мг (0,058 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R, 4S, 5S) кислоты в 1 см3 безводного толуола, затем прибавляют 11,9 мг (0,058 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную массу оставляют для взаимодействия в течение 5 минут при температуре, близкой 25oС, затем прибавляют смесь 2,3 мг (0,019 ммоля) 4-N, N -диметиламинопиридина и 17 мг (0,019 ммоля) 4-ацетокси-2α-бензилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-диокси-9-оксо-7β,10β-бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксена. Реакционную массу оставляют для реагирования на 5 минут при температуре 25oС, после чего нагревают в течение 24 часов при температуре 74oС. После выпаривания толуола при пониженном давлении полученный остаток (74 мг) очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюента смесь этиловый эфир-дихлорметан (5: 95 по объему). Таким образом получают 23,4 мг (0,012 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5R)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β,10β-бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксен-13α-ила, загрязненного 15% 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-окса-золидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5S)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β, 10β-бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксен-13α-ила.
3-трет-Бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5R)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β, 10β-бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксен-13α-ил имеет следующие характеристики: точка плавления 164-167oС.
Инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3500, 2950, 2900, 1760, 1730, 1720, 1700, 1605, 1580, 1505, 1380, 1375, 1360, 1240, 1140, 1060, 815, 760 и 710 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (500 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,05 (с, 9Н); 1,16 (с, 3Н); 1,24 (с, 3Н); 1,64 (с, 3Н); 1,80 (с, 3Н); 1,85 (с, шир., 3Н); 1,98-2,05 (м, 1H), 2,07-2,14 (м, 1Н); 2,18-2,26 (м, 1Н); 2,53-2,64 (м, 1H); 3,81 (д, J=7,0, 1H); 3,82 (с, 3Н); 4,18 (АBq, JAВ =8,5, δA-δB = 80,7, 2Н); 4,58 (с, 1Н); 4,74 (ABq, JAB= 11,8, δA-δB = 150,6, 2Н); 4,77 (ABq, JAв=11,8 δA-δB = 7,7, 2Н); 4,88 (д искаж., J=9,3, 1Н); 5,41 (с, шир., 1Н), 5,50 (дд, J=7,2 и 10,7, 1H); 5,64 (д, J=7,0, 1Н); 6,10 (т, J=8,8, 1H); 6,14 (с, 1H); 6,40 (с, шир., 1H); 6,93 (д, J=8,8, 2Н ароматич.); 7,26-7,44 (м, 7Н ароматич.); 7,48-7,52 (м, 2Н ароматич.); 7,62-7,65 (м, 1H ароматич.); 8,01-8,03 (м, 2Н ароматич.).
В одногорлую колбу емкостью 5 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят 13 мг (0,01 ммоля) сложного эфира, полученного выше (смесь двух эпимеров), в растворе в 0,75 см3 метанола, затем прибавляют 0,75 см3 ледяной
уксусной кислоты. Содержимое колбы нагревают при температуре 65oС в течение 5 минут, после чего прибавляют 65 мг ассоциации цинк-медь (полученной из 20 г цинка и 3 г моногидратного сульфата меди). Гетерогенную смесь черного цвета перемешивают при 65oС в течение 30 минут. После охлаждения до температуры, близкой 25oС, реакционную смесь разбавляют 30 см3 дихлорметана. Осуществляют фильтрование на целите, затем промывание твердого вещества 3 раза 10 см3 дихлорметана. Растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюента смесь метанол-дихлорметан (5:95 по объему). Таким образом получают (выход 60%) 5,6 мг (0,006 ммоля)3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5R)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-9-оксо-1,7β, 10β - триокси-11-таксен-13α-ила, загрязненного 15-20% 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5S)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-9-оксо-1,7β, 10β-триокси-11-таксен-13α-ила.
уксусной кислоты. Содержимое колбы нагревают при температуре 65oС в течение 5 минут, после чего прибавляют 65 мг ассоциации цинк-медь (полученной из 20 г цинка и 3 г моногидратного сульфата меди). Гетерогенную смесь черного цвета перемешивают при 65oС в течение 30 минут. После охлаждения до температуры, близкой 25oС, реакционную смесь разбавляют 30 см3 дихлорметана. Осуществляют фильтрование на целите, затем промывание твердого вещества 3 раза 10 см3 дихлорметана. Растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюента смесь метанол-дихлорметан (5:95 по объему). Таким образом получают (выход 60%) 5,6 мг (0,006 ммоля)3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5R)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-9-оксо-1,7β, 10β - триокси-11-таксен-13α-ила, загрязненного 15-20% 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5S)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-9-оксо-1,7β, 10β-триокси-11-таксен-13α-ила.
3-трет-Бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5R)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-9-оксо-1,7β, 10β-триокси-11-таксен-13α-ил имеет следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3430, 2960, 2880, 2840, 1730, 1720, 1700, 1685, 1605, 1580, 1505, 1440, 1380, 1360, 1340, 1265, 1240, 1170, 1130, 1060, 1015, 975, 905, 720 и 695 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,05 (с, 9Н), 1,09 (с, 3Н); 1,20 (с, 3Н); 1,57 (с, 3Н); 1,70 (с, 3Н); 1,73-1,90 (м, 1Н); 1,85 (с шир., 3Н); 2,02-2,19 (м, 2Н); 2,47-2,60 (м, 1Н); 3,81 (д, J=7, 1H); 3,82 (с, 3Н); 4,15 (д, J=1,5, 1Н); 4,18 (АВq, JAB=8,5, δA-δB = 55,6, 2H); 4,56 (д, J=5,0, 1H); 4,87 (дд искажен. , J=8, 1Н); 5,10 (д, J=1,5, 1H); 5,42 (с шир., 1Н); 5,62 (д, J=4, 1H); 6,13 (т, J=8, 1H); 6,39 (с шир., 1H); 6,92 (м, 2Н ароматич.), 7,30-7,44 (м, 7Н ароматич.); 7,47-7,51 (м, 2Н ароматич.); 7,59-7,64 (м, 1H ароматич.); 8,01-8,05 (м, 2Н ароматич.).
Масс-спектр (FAB (+)-матрица NВА + КС1): 1276 (М+).
Элементарный анализ (C57H61O19NCl6):
Вычислено, %: С 53,62, Н 4,81, N 1,10.
Вычислено, %: С 53,62, Н 4,81, N 1,10.
Найдено, %: С 53,22, Н 4,82, N 1,16.
В одногорлую колбу емкостью 5 см3, снабженную магнитным перемешивателем, вводят 4,4 мг (0,0047 ммоля) соединения, полученного выше. Содержимое колбы охлаждают до 0oС, затем прибавляют 64 мкл раствора этилацетата, содержащего 0,28 мкл 33%-ной соляной кислоты. Образовавшуюся гомогенную смесь оставляют для реагирования в течение 5 минут при температуре 0oС, а затем в течение 5 часов при температуре, близкой 25oС. Реакционную смесь разбавляют 20 см3 этилацетата, после чего обрабатывают органическую фазу 5 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу, отделенную путем декантации, промывают 3 раза 5 см3 воды и 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении полученный остаток очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюента смесь метанол-дихлорметан (5:95 по объему). Таким образом получают (выход 78%) 3,0 мг (0,0037 ммоля) чистого 3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионат-(2R, 3S)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-9-оксо-1,7β,10β-триокси-11-таксен-13α-ила (или Таксотера), который не содержит никаких следов 3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионат-(2S,3S)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-9-оксо-1,7β, 10β-триокси-12-таксен-13α-ила.
Рекуперируют 0,8 мг (0,0009 ммоля) 3-трет-бутоксикаронил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5S)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-9-оксо-1,7β, 10β-триокси-11-таксен-13α-ила,
у которого не удалены защитные группы в используемых условиях.
у которого не удалены защитные группы в используемых условиях.
Полученный таким образом Таксотер имеет следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, 1020, 980, 910, 730 и 710 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,13 (с, 3Н); 1,24 (с, 3Н); 1,34 (с, 9Н); 1,76 (с, 3Н); 1,85 (с, 3Н); 1,74-1,85 (м, 1Н); 2,26-2,29 (м, 2Н); 2,37 (с, 3Н); 2,54-2,66 (м, 1Н); 3,31 (д искажен., J=4,4, 1Н); 3,92 (д, J=7, 1Н), 4,18-4,30 (м, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,25 (ABq, JAв=8,3, δA-δB = 35,3, 2Н), 4,62 (с шир., 1Н), 4,94 (д, J= 8,5, 1H), 5,20 (с, 1Н), 5,26 (с, шир., искажен., 1Н), 5,41 (д, искажен., J=9,4, 1H), 5,68 (д, J=7, 1H), 6,21 (т, J=8,0 и 8,8, 1H), 7,31-7,40 (м, 5Н ароматич.), 7,47-7,52 (м, 2Н ароматич.), 7,59-7,64 (м, 1H ароматич.), 8,09-8,12 (м, 2Н ароматич.).
3-трет-Бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновая-(2R, 4S, 5S) кислота может быть получена следующим образом.
В колбу емкостью 50 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 33 мг (0,08 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2R, 4S, 5S) в виде суспензии в 15 см3 метанола. Затем прибавляют 5 см3 воды и 33 мг (0,24 ммоля) карбоната калия. Содержимое колбы оставляют для реагирования в течение 96 часов при температуре, близкой 25oС. Реакционная смесь становится гомогенной. При пониженном давлении удаляют метанол. Основную водную фазу разбавляют 10 см3 воды, затем экстрагируют 3 раза 15 см3 эфира. Водную фазу охлаждают до 0oС, затем подкисляют в режиме интенсивного перемешивания в присутствии 20 см3 дихлорметана с помощью водного 4М раствора соляной кислоты до рН ниже 1. Кислую водную фазу экстрагируют 8 раз 20 см3 дихлорметана. Собранную органическую фазу промывают 3 раза 5 см3 воды, затем 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (выход 94%) 30,0 мг (0,075 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R, 4S, 5S) кислоты, имеющей следующие характеристики: точка плавления 148,5-150,5oС; вращающая способность [α]D25 = +46,4o (с=1,0, хлороформ).
Инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3700-2300, 2950, 2900, 2820, 1755, 1700, 1605, 1580, 1505, 1385, 1360, 1300, 1285, 1240, 1215, 1165, 1130, 1075, 1065, 1020, 930, 850, 820 и 685 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона в форме 2 ротамеров (200 МГц, СDСl3), химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,11 (с, 9Н); 3,82 (с, 3Н); 4,2 (с очень шир., 1Н); 4,99 (д, J=6,4, 1Н); 5,18 (осн. д искажен., J=6,4) и 5,36 (неосн. с шир., 1Н); 6,46 (неосн.) и 6,66 (осн. с, 2Н); 6,94 (д, J=8,6, 2Н ароматич.); 7,20-7,46 (м, 7Н ароматич.).
Масс-спектр (i. c. NH3 + изобутан): 417 (МН++NН3), 400 (МН+), 361, 344, 300, 264, 225, 192, 177, 137.
3-трет-Бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин-(2R, 4S, 5S) может быть получен согласно одной из следующих методик.
1) В одногорлую колбу емкостью 2 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 10 мг (0,034 ммоля) метил-3-трет-бутоксикарбонил-3-фенил-2-оксипропионата-(2S,3S) в виде суспензии в 0,5 см3 безводного толуола. Затем прибавляют 1 мг (0,004 ммоля) пара-толуолсульфонатпиридиния. Образующуюся реакционную смесь нагревают при температуре 115oС. Через 5 минут выдерживания при этой температуре прибавляют 13 мкл (13,9 мг, 0,076 ммоля) пара-метоксибензальдегиддиметилацеталя. Реакционную смесь, ставшую гомогенной, нагревают при рефлюксе растворителя в течение 5 минут. После охлаждения до температуры, близкой 20oС, реакционную смесь разбавляют 30 см3 дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем промывают 2 раза 5 см3 воды и 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении полученный остаток очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюента смесь этиловый эфир-гексан (6: 4 по объему). Таким образом получают 13,9 мг (0,0336 ммоля) смеси 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2R, 4S,5S) и 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2S, 4S, 5S) в соотношении 40/60. Общий выход составляет 99%.
Эти сложные эфиры могут быть разделены путем хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этиловый эфир-гексан (2:8 по объему).
3-трет-Бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин-(2R, 4S, 5S) имеет следующие характеристики:
точка плавления 208-208,5oС;
вращающая способность [α]D25=+53o (с=1,1, хлороформ).
точка плавления 208-208,5oС;
вращающая способность [α]D25=+53o (с=1,1, хлороформ).
Инфракрасный спектр (пленка): 2950, 1725, 1680, 1600, 1575, 1500, 1380, 1350, 1280, 1260, 1240, 1200, 1160, 1120, 1065, 1050, 1030 и 1010 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона в форме 2 ротамеров (200 МГц, СDС13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,12 (с, 9Н) ; 3,32 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н); 5,00 (д, J=6,5, 1Н); 5,16 (осн., д искажен., J= 5,6) и 5,34 (неосн., с широкий, 1Н); 6,48 (неосн.) и 6,68 (осн.) (2с, 1Н); 6,93 (д, J=8,4, 2Н ароматич.); 7,20-7,50 (м, 7Н ароматич.).
Масс-спектр (D/IС, NН3 + изобутан): 414 (МН+), 356, 314, 312, 250, 222, 206, 179, 177, 162, 151, 134, 119.
3-трет-Бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин-(2S, 4S, 5S) имеет следующие характеристики.
Инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 2950, 2900, 1760, 1730, 1695, 1600, 1580. 1505, 1450, 1430, 1380, 1360, 1335, 1290, 1240, 1210, 1160, 1150, 1080, 1030, 1020, 920, 810 и 680 см-1.
Спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, СDC13, химический сдвиг в ррм, константы сочетания J в Гц): 1,26 (с, 9Н); 3,37 (с, 3Н); 3,82 (с, 3Н); 5,01 (д, J=7,1, 1Н); 5,27 (д, J=7,1, 1H); 6,05 (с, 1Н); 6,91 (д, J= 8 4, 2Н ароматич.); 7,26-7,56 (м, 5Н ароматич.); 7,49 (д, J=8,4 2Н ароматич. ).
Масс-спектр (D/IС NН3 + изобутан): 414 (МН+), 356, 339, 314, 312, 296, 250, 224, 222, 206, 177, 162, 151, 135, 121.
2) В колбу емкостью 2 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 5,0 мг (0,017 ммоля) метил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S, 3S) в виде суспензии в 0,25 см3 безводного толуола. Затем прибавляют 10,0 мкл (10,7 мг, 0,059 ммоля) пара-метоксибензальдегиддиметилацеталя. Получившуюся реакционную смеcь нагревают при температуре 95oС, затем прибавляют 1 мг пара-толуолсульфонатпиридиния полимер. Нагревание продолжают в течение 24 часов при температуре 95oС. После охлаждения до температуры, близкой 20oС, реакционную смесь разбавляют 30 см3 дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем промывают 3 раза 5 см3 воды и 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования насухо получают (после очистки путем хроматографии на тонком слое силикагеля при использовании в качестве элюента смеси этиловый эфир : гексан (1:1 по объему, 2 пропускания) при выходе 93% 6,5 мг (0,016 ммоля) смеси 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2R, 4S, 5S) и 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2S,4S,5S) в соотношении 30/70.
3) В одногорлую колбу емкостью 2 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 10,0 мг (0,034 ммоля) метил-3 трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S,3S) в виде суспензии в 0,5 см3 безводного толуола. Затем прибавляют 13,0 мкл (13,9 мг, 0,076 ммоля) пара-метоксибензальдегиддиметилацеталя. Получившуюся реакционную смесь нагревают при температуре 74oС в течение 5 минут, затем прибавляют 2,5 мг пара-толуолсульфокислоты (моногидрат). Нагревание продолжают при температуре 74oС в течение 17 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 30 см3 дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем промывают 2 раза 5 см3 воды и 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (после очистки, осуществленной путем хроматографии на тонком слое силикагеля, при использовании в качестве элюанта смеси этиловый эфир : гексан (1:1 по объему) при выходе 45% 6,3 мг (0,015 ммоля) смеси 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина (2R, 4S, 5S) и 3-трет- бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2S, 4S,5S) в отношении 61/39.
4) В одногорлую колбу емкостью 2 см3, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 5,0 мг (0,017 ммоля) метил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S, 3S) в виде суспензии в 0,25 см3 безводного толуола. Затем прибавляют 6,5 мкл (695 мг, 0,038 ммоля) пара-метоксибензальдегиддиметилацеталя. Получившуюся реакционную смесь нагревают при температуре 76oС в течение 5 минут, затем прибавляют 0,5 мг (0,002 ммоля) камфорсульфокислоты. Продолжают нагревание при температуре 76oС. После 4 часов взаимодействия компонентов реакционной смеси в нее вводят 4,0 мкл (2,43 мг, 0,076 ммоля) метанола и реакционную смесь выдерживают при температуре 76oС еще 44 часа. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 30 см3 дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем ее промывают 2 раза см3 воды и 1 раз 5 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении получают (после очистки, осуществленной путем хроматографии на тонком слое силикагеля при использовании в качестве элюента смеси этиловый эфир : гексан (3:2 по объему) 3,7 мг (0,009 ммоля) (выход 53%) смеси 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2R, 4S, 5S) и 3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2S, 4S, 5S) в соотношении 74/26.
Пример 4.
К раствору 1,6 г 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (4S, 5S) в 5 см3 безводного метиленхлорида добавляют при перемешивании при температуре около 20oС и в атмосфере аргона 0,206 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут.
Полученную дициклогексилмочевину отделяют фильтрацией и полученный раствор добавляют к раствору, состоящему из 1,5 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-дигидрокси-9-оксо-7β, 10β - бис(2,2,2-трихлорэтокси)карбонилокси-11-таксена с концентрацией 95% и 0,045 г 4-диметиламинопи ридина в 5 см3 безводного толуола при 75oС.
Перемешивают еще 2 часа после окончания добавления. Охлаждают до температуре около 20oС и дициклогексилмочевину отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют досуха и остаток поглощают 10 см3 циклогексана. После полного растворения при 60oС раствор выливают в 25 см3 гептана, охлажденного до температуры 1-5oС. Полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают холодным гептаном, затем сушат при пониженном давлении. Получают 1,8 г слегка бежевого продукта, который согласно анализу ВЭЖХ содержит 1,2 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7β, 10β - бис(2,2,2-трихлорэтокси)карбонилокси-11-таксен-13α-ила (4S, 5R)-3-трет-бутоксикарбониламино-2,2 -диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата, содержащего 15% эпимера 4S,5S.
Пример 5.
В реактор емкостью 50 см3 вводят в инертной атмосфере при температуре около 20oС 0,321 г 5-карбокси-2,2-диметил-4-фенил-3-(трет-бутоксикарбонил)-1,3-оксазолидин (4S, 5S), 0,244 г 2,4,6- трихлорбензоилхлорида, 8 см3 безводного толуола и 0,101 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на 2 часа при перемешивании и при температуре около 20oС. Затем добавляют 0,896 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1β, 13α-дигидрокси-9-оксо-7β, 10β-бис (2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-11-таксена и 0,122 г 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 20 часов при температуре около 20oС полученный хлоргидрат триэтиламина отделяют фильтрацией и промывают толуолом. Толуоловую фазу промывают дважды 10 см3 воды, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Анализ с помощью ВЭЖХ показал, что выход 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1β-гидрокси-9-оксо-7
, 10β-бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксен-13α-ил-(4S, 5R)-2,2-диметил-4-фенил-3-(трет-бутоксикарбонил)-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата составляет 77% по отношению к преобразованному спирту и 63% по отношению к использованному спирту.
Сравнительный пример 6 иллюстрирует исходное соединение, которое не содержит заместитель Вос, а содержит, например, бензоильный радикал, в котором получают целевые соединения без промежуточной стадии.
Сравнительный пример 6.
7,10-Ди(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-10 -деацетил-13-О-[(4S, 5R)-N-бензоил-2, 2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбонил] -баккатин (52 мг) растирают с 1 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 4 часов.
Кислоту испаряют в вакууме и сырой продукт реакции обрабатывают метанолом (1 мл), уксусной кислотой (1 мл) и порошковым цинком (40 мг) при 60oС в течение 1 часа. Получают 30 мг 10-деацетилтаксола с выходом 80% (см. схему).
Claims (1)
- Производные таксана общей формулы I
где Аr представляет собой фенил;
R представляет собой фенил или радикал R5-O-, в котором R5 представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, за исключением трет-бутила;
R1 и R2 имеет одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, радикал алкил, фенилалкил, фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил;
R3 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы;
R4 представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213000 | 1992-10-30 | ||
| FR9213000A FR2697522B1 (fr) | 1992-10-30 | 1992-10-30 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95111381/04A Division RU2118958C1 (ru) | 1992-10-30 | 1993-10-28 | Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98103160A RU98103160A (ru) | 1999-11-10 |
| RU2188198C2 true RU2188198C2 (ru) | 2002-08-27 |
Family
ID=9435013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95111381/04A RU2118958C1 (ru) | 1992-10-30 | 1993-10-28 | Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза |
| RU98103160/04A RU2188198C2 (ru) | 1992-10-30 | 1993-10-28 | Производные таксана |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95111381/04A RU2118958C1 (ru) | 1992-10-30 | 1993-10-28 | Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5686623A (ru) |
| EP (1) | EP0666857B1 (ru) |
| JP (1) | JP3030088B2 (ru) |
| KR (1) | KR100255460B1 (ru) |
| AT (1) | ATE180258T1 (ru) |
| AU (1) | AU679947B2 (ru) |
| CA (1) | CA2148103C (ru) |
| CZ (1) | CZ287805B6 (ru) |
| DE (1) | DE69325031T2 (ru) |
| DK (1) | DK0666857T3 (ru) |
| ES (1) | ES2133418T3 (ru) |
| FI (1) | FI109798B (ru) |
| FR (1) | FR2697522B1 (ru) |
| GR (1) | GR3030268T3 (ru) |
| HU (1) | HUT73780A (ru) |
| MX (1) | MX9306606A (ru) |
| NO (2) | NO304114B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ257578A (ru) |
| PL (1) | PL177746B1 (ru) |
| RU (2) | RU2118958C1 (ru) |
| SK (1) | SK281045B6 (ru) |
| TW (1) | TW427988B (ru) |
| WO (1) | WO1994010169A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA938012B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| CA2161328A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Robert C. Kelly | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| EP1099696A3 (en) * | 1995-06-06 | 2001-05-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Preparation of oxazolidine |
| AU4768797A (en) * | 1996-10-24 | 1998-05-15 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| TR200100575T2 (tr) * | 1998-08-20 | 2001-07-23 | Aventis Pharma S.A. | Taksoid türevlerinin yeni kullanım alanları |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| JP4502338B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2010-07-14 | 株式会社横浜国際バイオ研究所 | タキソイド化合物の製造法 |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2002012216A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Dr. Reddy's Research Foundation | An improved process for the preparation of docetaxel |
| JP2002088935A (ja) | 2000-09-14 | 2002-03-27 | Nichiha Corp | 外装材の縦目地ジョイナー |
| US8338617B2 (en) | 2004-11-19 | 2012-12-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing oxazolidine derivatives |
| CZ298332B6 (cs) * | 2005-09-26 | 2007-08-29 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové |
| AU2006331674A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Processes for taxane derivatives and intermediates useful therein |
| WO2008074178A1 (fr) * | 2006-11-23 | 2008-06-26 | Shanghai Bailing Pharmaceutical Technology Co., Ltd | Nouveau procédé de préparation de paclitaxel semi-synthétique |
| CN101020672B (zh) * | 2006-12-28 | 2010-08-25 | 上海百灵医药科技有限公司 | 多烯紫杉醇的合成方法 |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| KR101379694B1 (ko) * | 2011-09-30 | 2014-03-31 | 주식회사 삼양바이오팜 | 탁산유도체의 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4924012A (en) * | 1988-04-06 | 1990-05-08 | Rhone-Poulenc Sante | Process for preparing derivatives of baccatine III and of 10-deacetyl baccatine III |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| CA2161328A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Robert C. Kelly | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-10-30 FR FR9213000A patent/FR2697522B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-25 MX MX9306606A patent/MX9306606A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 ZA ZA938012A patent/ZA938012B/xx unknown
- 1993-10-28 US US08/424,386 patent/US5686623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 ES ES93924646T patent/ES2133418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 RU RU95111381/04A patent/RU2118958C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 KR KR1019950701766A patent/KR100255460B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 PL PL93308638A patent/PL177746B1/pl unknown
- 1993-10-28 EP EP93924646A patent/EP0666857B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 AT AT93924646T patent/ATE180258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 DK DK93924646T patent/DK0666857T3/da active
- 1993-10-28 AU AU54237/94A patent/AU679947B2/en not_active Ceased
- 1993-10-28 WO PCT/FR1993/001058 patent/WO1994010169A1/fr not_active Ceased
- 1993-10-28 SK SK557-95A patent/SK281045B6/sk unknown
- 1993-10-28 HU HU9501235A patent/HUT73780A/hu unknown
- 1993-10-28 TW TW082109008A patent/TW427988B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 DE DE69325031T patent/DE69325031T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 CZ CZ19951092A patent/CZ287805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 CA CA002148103A patent/CA2148103C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 RU RU98103160/04A patent/RU2188198C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 JP JP6510775A patent/JP3030088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 NZ NZ257578A patent/NZ257578A/en unknown
-
1995
- 1995-04-26 NO NO951587A patent/NO304114B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 FI FI952059A patent/FI109798B/fi active
-
1997
- 1997-08-08 US US08/908,807 patent/US6433180B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-22 NO NO981813A patent/NO306062B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-20 GR GR990400398T patent/GR3030268T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-26 US US10/179,027 patent/US20030013889A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4924012A (en) * | 1988-04-06 | 1990-05-08 | Rhone-Poulenc Sante | Process for preparing derivatives of baccatine III and of 10-deacetyl baccatine III |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| KR100297197B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| KR100311198B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| SK43495A3 (en) | Method of preparing taxane derivatives | |
| CA2569498C (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| JP4823456B2 (ja) | タクサン誘導体及びその製造方法 | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| AU2002234535B2 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| EP1647552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel | |
| EP1712552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031029 |