CZ298332B6 - Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové - Google Patents
Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298332B6 CZ298332B6 CZ20050614A CZ2005614A CZ298332B6 CZ 298332 B6 CZ298332 B6 CZ 298332B6 CZ 20050614 A CZ20050614 A CZ 20050614A CZ 2005614 A CZ2005614 A CZ 2005614A CZ 298332 B6 CZ298332 B6 CZ 298332B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- carboxylic acid
- diphenyl
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 8
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 8
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract description 5
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 4
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N [(1s)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- FORBROKGYUBRID-HOTGVXAUSA-N (4s,5s)-5-ethenyl-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1([C@@H]2N=C(O[C@H]2C=C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 FORBROKGYUBRID-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZJZHDQLRPECOE-UHFFFAOYSA-N 3-(n-benzoylanilino)-2-hydroxypropanoic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1N(CC(O)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 LZJZHDQLRPECOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCUHEYOGXNRVCO-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 RCUHEYOGXNRVCO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N (4s,5r)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N=C(O[C@H]2C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JSHHMLNQZWBNEE-AWEZNQCLSA-N methyl (2s)-2-benzamido-2-phenylacetate Chemical compound N([C@H](C(=O)OC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 JSHHMLNQZWBNEE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy kyseliny (4S, 5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I ozonací (4S, 5S)-2,4-difenyl-5-vinyl-4,5-dihydrooxazolinu zavzniku ozonidu in situ, a následne se pusobí dalším oxidacním cinidlem za vzniku kyseliny. Enantioselektivní príprava kyseliny (4S, 5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I z (S)-(+)-fenylglycinu se provádí tak, že (S)-(+)-fenylglycin se nejprve esterifikuje methanolem, zavede se benzoylová anebo ter-butoxykarbonylová skupina, následne se redukuje za vzniku aldehydu, který in situ reaguje s vinylmagnezium bromidem, odstraní se terc-butoxykarbonylová skupina a úcinkem triethylorthobenzoátu se pripraví 5-vinyl-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolinový derivát (nebo se tento derivát pripraví dehydratací benzoyl ochráneného produktu). Pusobením ozonu a následnou oxidací in situ vzniklého aldehydu se získá konecný produkt, kyselina (4S, 5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylová.
Description
Způsob přípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká nové enantioselektivní přípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl^l,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylové vzorce I
(I), která je důležitým meziproduktem při semisyntetické přípravě paclitaxelu z 10-deacetylbaccatinu.
Dosavadní stav techniky
Velmi důležité protinádorové léčivo paclitaxel vzorce II
O
(ii), který se originálně získával z kůry pacifického tisu (Taxus brevifolia), se v současnosti získává nejekonomičtěji semisyntetickou cestou z 10-deacetylbaccatinu vzorce III
(III), dostupného z jehličí evropského tisu (Taxus baccata) a dosyntetizován N-benzoyl fenylizoserinového řetězce do polohy 13 v baccatine.
Prekurzory 13-C řetězce mohou být různé molekuly.
Doposud byla příprava kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4m5-dihydro-oxyzolin-5-karboxylové popsána ve formě methyl esteru připraveného z N-benzoyl—fenylizoserinu působením diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu (Mitsunobova rekce), J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1993, 1375-1376, J. Chem. Soc. perkin Trans. 1994, 2385-2391, nebyl z methyl 3-fenylglycidátu, US 5 773 629, US 6 020 174, Tetrahydron Lett. 1997, 50, 8765-8768, J. Org. Chem. 1939, 58, 1287; další možností je příprava z (3R)-3-aminofenylpropanové kyseliny, J. Org. Chem. 1998, 63, 2351-2353, Eur. J. Org. Chem. 1999, 155-161. Příprava kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5dihydro-oxazolin-5-karboxylové je popsána hydrolýzou methyl esteru, J. Org. Chem. 1993, 58, 1287-1289, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4483-4484. Použití shora uvedené kyseliny pro přípravu taxanových derivátů je popsáno v Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4921. Tetrahedron Lett. 1994, 36, 8933-8936, J. Org. Chem. 1996, 61, 2065-2070. Příprava kyseliny oxidací vinylového derivátu je popsána v Tetrahdron Lett. 1998, 39, 8129-8132, J. Org. Chem. 1999, 64, 9450-9458, přičemž vinylový derivát se získává v devíti stupních z (S)-(+)-fenylglycinu. Další možností je příprava methyl esteru kyseliny oxidací hydroxymethyl derivátu PCC a následnou esterifikací diazomethanem, Synthetic Comm. 1998, 28, 2167-2179.
V US 6 127 546 je popsána příprava kyseliny z (Sj-(+)-fenylglycinu, Schéma 1.
Schéma 1
1. L1AIH4
2. Boc2O
NHBOC
1. Swern , 2. trimetylfosfonoacetát
DIBAL
NHBoc ^/COOCH3
R
NHBoc
1. HCI
2. BzCI
3. Αο20, Py pd(Ph3)4
------- N
NHBz
Ph
RUCI3
NaHCO3 NalO4
Obdobně je popsána příprava kyseliny v US 6 143 900.
-2CZ 298332 B6
Podstata vynálezu
Kyselina (4S,5R)2-2,4-difenyl—4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylová vzorce I Ph JDOOH
Ph (I) je důležitým meziproduktem při semisyntetické přípravě paclitaxelu, jednoho z nej používanějších protinádorových léčiv. Jak jsme zjistili, ozonolýzou (4S,5S)-5-vinyl-2,4-difenyMl,5-dihydrooxazolinu je možné připravit kyselinu (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylovou, což je i podstatou vynálezu.
Ozonolýzou se nejprve připraví in sítu ozonid, jehož rozkladem vzniká (4S,5R)-2,4-difenyMl,5dihydro-oxazolin-5-karboxaldehyd, který též in šitu reaguje s oxidačním činidlem za vzniku uvedené kyseliny.
Rozpouštědlem použitým pro ozonolýzu je výhodně jedno z množiny methanol, ethanol, dichlormethan, chloroform nebo jejich směs, s výhodou dichlormethan. Ozonolýza se může provádět při teplotě v rozpětí -70 až +25 °C, s výhodou -20 °C. Následně po oxidaci ozonem se přidá do reakční směsi druhé oxidační činidlo, které může být vybráno z množiny peroxid vodíku, chlornan sodný, kyselina peroctová, kyselina 3-chlorperbenzoová, chloritan sodný a manganistan draselný, s výhodou manganistan draselný. Před přidáním druhého oxidačního činidla se výhodně upraví pH směsi na pH = 5,5 až 8,5, s výhodou 7,0. pH směsi se může upravit přídavkem roztoku z množiny vodný roztok hydrogen uhličitanu sodného, vodný roztok hydrogen uhličitanu draselného a fosfátový pufr, s výhodou fosfátový pufr pH =7,0.
Tímto vynálezem popisovaný způsob je velmi jednoduchý, dává vysoké výtěžky velmi čistého produktu.
Enantioselektivní příprava kyseliny (4R,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I se může uskutečnit z (S)-(+)-fenylglycinu tak, že (S)-(+)-fenylglycin se nejprve esterifíkuje methanolem, zavede se benzoylová anebo terc-butoxykarbonylová skupina, následně se redukuje za vzniku aldehydu, který in šitu reaguje s vinylmagnezium bromidem, odstraní se terc-butoxykarbonylová skupina a účinkem triethylorthobenzoátu se připraví 5—vinyl—2,4-difenyl^4,5-dihydro-oxazolinový derivát (nebo se tento derivát připraví dehydratací benzoyl ochráněného produktu). Působením ozonu a následnou oxidací in šitu vzniklého aldehydu se získá konečný produkt kyselina (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxyIová.
Celkové schéma reakce vycházející z (S)-(+)-fenylglycinu je znázorněné na Schématu 2.
-3 CZ 298332 B6
Schéma 2
1. MeOH, HCI
Ph
COOMe
NHR
R=Boc, COPh
1. DIBAL
2. CH2=CHMgBr
R= Boc
1. HBr
2. Ph(COOEt)3 resp. R= COPh
-H2O
OH
NHR
1.o3
2. oxid.
V následující části popisu bude vynález blíže vysvětlen pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají jen ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu, vymezený formulací patento5 vých nároků, nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu io
Příklad 1 Příprava hydrochloridu methylesteru (S)—(+)—fenylglycinu.
Suspenze (S)-(+)-fenylglycinu (100 g, 0,66 mol) v methanolu (800 ml) se ochladí na teplotu -5 °C. Při této teplotě se postupně po kapkách přidá thionylchlorid (67,2 ml). Po přidání celého 15 množství se teplota reakční směsi nechá vystoupit na laboratorní teplotu a celá směs se míchá h při laboratorní teplotě (TLC kontrola). Potom se reakční směs zahustila na rotační vakuové odparce. Získá se 130,4 g (98 %) bílé krystalické látky.
‘HNMR (ó(ppm), CDC13): 3,68 (s, 3H, CH3); 5,50 (d, IH, CH); 6,05-6,15 (b.s., 2H, NH2); 7,29 20 (s, 5H, H-arom).
Příklad 2 Příprava methylesteru (S)-(+)-N-terc-butoxykarbonylfenylglycinu
Surový hydrochlorid methylesteru (S)-(+)-fenylglycínu (50g, 0,248 mol) se smíchá s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (625 ml) a dioxanem (625 ml). Potom se po kapkách
-4CZ 298332 B6 za intenzivního míchání přidá (Boc)2O (59,5 g). Reakční směs se nechala míchat 3 dny (TLC kontrola). Potom se zahustila na poloviční objem a vypadlé krystaly se odfiltrovaly.
Získalo se 59,3 g (90 %) bílé kiystalické látky.
'HNMR: (δ(ρρτη), DMSO): 1,40 (s, 9H, 3xCH3); 3,65 (s, 3H, CH3); 5,25-5,3 0 (d, IH, CH); 7,30-7,46 (m, 5H, H-arom).
13C (DMSO): 28,08 (3xCH3); 52,12 (CH3); 57,60 (CH); 78,62 (C); 128,01; 128,22; 128,66 (CH-arom); 136,82 (C-arom); 155,48; 171,75 (C=O).
Příklad 3 Methyl ester (S)-(+)-N-benzoylfenylglycinu
Surový hydrochlorid methylesteru (S)-(+)-fenylglycinu (10 g, 0,049 mol) se smíchá s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (248 ml) a přidá se dioxan (248 ml). Potom se po kapkách za intenzivního míchání přidával benzoylchlorid (10,1 g). Reakční směs se nechala míchat 3 dny (TLC kontrola). Potom se reakční směs zahustila na poloviční objem a vypadlé krystaly se odfiltrovaly.
Získalo se 10,5 g (79 %) bílé krystalické látky.
'HNMR: (ó(ppm), DMSO): 3,68 (s, 3H, CH3); 5,75 (d, IH, CH); 7,35-7,65 (m, 10H, H-arom);
9,26 (d, ΙΗ,ΝΗ).
I3C (DMSO): 52,24 (CH3); 56,93 (CH); 127,70; 128,11; 128,17; 128,44; 129,20; 131,47; 132,69; 133,47; 136,19 (CH-arom); 130,77; 167,29 (C-arom); 166,45; 170,98 (C=O).
Příklad 4 (3 S,4S)-4-Fenyl-N-terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxybut-l -en
Methylester (S)-(+)-7V-terc-butoxykarbonylfenylglycinu (lOg, 0,0377 mol) se rozpustí v CH2C12 (100 ml). Reakční směs se ochladila na teplotu -80 °C. Při této teplotě se po kapkách přidal roztok DIBAL-u v toluenu (2 ekvivalenty) a směs se nechala míchat 1 h při stejné teplotě. Potom se přidal sušený methanol (1 ekvivalent).
Roztok vinylmagnezium bromidu (1M) v THF (250 ml) se ochladil na teplotu -5 °C. Při této teplotě se postupně přikapala celá reakční směs. Vzniklá směs se nechala míchat 1 h při laboratorní teplotě (TLC kontrola). Potom se přidal ethanol (100 ml) a nasycený roztok NH4C1 (440 ml) a reakční směs se nechala míchat 30 minut. Potom se opatrně okyselila IN HC1 na pH = 3 a nechala míchat 30 minut. Organická vrstva se oddělila od vodné a vodná se extrahovala dichlormethanem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily na rotační vakuové odparce.
Surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fáze EtOAc : CH2C12 v poměru 1:15. Frakce obsahující produkt se spojily a zahustily na rotační vakuové odparce.
Výtěžek 5,2 g, 53 %.
'HNMR: (ó(ppm), CDC13): 1,39 (s, 9H, 3xCH3); 2,70-2,90 (b.s„ IH, OH); 4,30-4,38 (m, IH, CH); 4,63-4,78 (b.s., IH, NH); 5,12-5,35 (m, 2H, CH2=); 5,48-5,55 (m, IH, CH); 5,83-5,92 (m, 1H, CH=); 7,25-7,40 (m, 5H, H-arom).
!3C NMR (CDC13): 27,74 (CH3); 58,78 (CH); 75,3 (CH); 116,28 (CH2=); 126,72; 127,22; 128,09; 128,29; 137,28 (CH-arom); 140,03 (C-arom); 155,87 (C=O).
-5 CZ 298332 B6
Příklad 5 (3S,4S)-4-fenyl-N-benzoylamino-3-hydroxybut-l-en
Methylester (2S)-(+)-7V-benzoylfenylglycinu (5 g, 0,0186 mol) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se ochladila na -80 °C. Při této teplotě se po kapkách přidal roztok DIBAL-u v toluenu (2 ekvivalenty) a směs se nechala míchat 1 h při teplotě -80 °C. Potom se přidal sušený methanol (1 ekvivalent). Surová reakční směs se přikapala na 1M roztok vinylmagnézia bromidu v THF (113,6 ml), ochlazeného na teplotu 5 °C, a nechala se míchat 1 h při laboratorní teplotě (TLC kontrola). Potom se přidal sušený ethanol (50 ml), zároveň nasycený roztok NH4CI (200 ml) a směs se nechala míchat 30 minut. Reakční směs se potom okyselila IN HC1 na pH - 3 a nechala míchat 30 minut. Organická vrstva se oddělila od vodné a vodná se extrahovala dichlormethanem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily s bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustily na rotační vakuové odparce.
Surový produkt se čistil kolonovou chromatografii. Jako mobilní fáze se použil EtOAc : dichlormethan v poměru 1:15. Frakce obsahující produkt se slily a zahustily na rotační vakuové odparce.
Získala se světlehnědá olejovitá látka 1,3 g (28 %).
*H NMR: (δ (ppm), CDC13): 3,10-3,25 (b.s., IH, OH); 4,46-4,52 (m, IH, CH); 5,12-5,20 (m, 2H, CH2=); 5,35 (d, IH, CH); 5,82-5,95 (m, IH, CH=).
13C NMR (CDCI3): 57,72 (CH); 75,02 (CH); 116.33 (CH2=); 126,83; 126,95; 127,44; 128,38; 128,48; 131,44; 137,40 (CH-arom CH=); 134,07 (C-arom); 139,56 (C-arom); 167,51 (C=O).
Příklad 6 (4S,5S)-2,4-Difenyl-5-vinyl-4,5-dihydrooxazol (35.45) -4-Fenyl-4-terc-butoxykarbonylamino-3”hydroxybut-l-en (2 g, 7,6 mmol) se smíchal s kyselinou mravenčí (20 ml). Směs se nechala míchat 1 h při laboratorní teplotě a zahustila se na rotační vakuové odparce. K záhustku se přidal 1,2-dichlormethan (30 ml), triethylorthobenzoát (3,45 ml) a kyselina trifluoroctová (0,1 ml). Reakční směs se nechala refluxovat 2 h. Potom se ochladila na laboratorní teplotu a nalila do studeného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (20%, 100 ml) a nechala míchat 30 minut. Organická vrstva se oddělila od vodné a vodná se extrahovala dichlormethan (3 x 80ml). Spojené organické vrstvy se vysušily s bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily na rotační vakuové odparce.
Surový produkt se čistil kolonovou chromatografii, mobilní fáze EtOAc: izohexan, 1:9.
Získalo se 1,2 g (60 %) produktu.
Příklad 7 (4S,5S)-2,4-Difenyl-5-vinyl-4,5-dihydrooxazol (35.45) -4-Fenyl-jV-benzoylamino-3-hydroxybut-l-en (3,9 g, 0,015 mol) se smíchal s toluenem (40 ml) a přidala se kyselina p-toluensulfonová (0,04 g). Z reakční směsi se azeotropicky oddestilovala voda (reflux 17 h). Potom se reakční směs zahustila na rotační vakuové odparce. Surový produkt se čistil kolonovou chromatografii, mobilní fáze EtOAc: izohexan, 1:9.
Získalo se 2,3 g (62 %) produktu.
’HNMR: (6(pm), DMSO): 4,90 (dd, IH, CHO); 5,12 (d, IH, CHN); 5,34 (dd, 2H, CH2=); 6,10-6,22 (m, IH, CH=); 7,30-7,60 (m, 8H, H-arom); 8,05-8,10 (m, 2H, H-arom).
-6CZ 298332 B6 13C NMR (DMSO): 74,82 (CH); 87,60 (CH); 117,71 (CH2=); 126,26; 127,23; 127,86; 128,35; 131,46; 135,84 (CH-arom, CH=); 127,06 (C-arom); 162,44 (C-arom).
Příklad 8 Kyselina (4S,5R)-2,4-difenyM,5-dihydrooxazol-5-karboxylová (4S,5S)-2,4-Difenyl-5-vinyl^l,5-dihydrooxazol (3,3 g, 0,0132 mol) se rozpustil v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se ochladila na teplotu -20 °C a při této teplotě se nechala probublat ozonem. Přívod ozonu se zastavil v momentě, kdy se reakční směs zbarvila do modra, ío Následně se nechala probublat 10 minut kyslíkem a teplota se nechala vystoupit na 25 °C. Do reakční směsi se přidal terc-butanol (74 ml), fosfátový pufr (pH = 7,170 ml) a ÍM vodný roztok manganistanu draselného (74 ml). Směs se nechá míchat 30 minut při laboratorní teplotě. Směs se přefiltruje a filtrát se přeextrahuje diethyletherem (2x100 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH=3 ÍM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem (5x100 ml). 15 Spojené dichlormethanové vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí na vakuové odparce na 20 % původního objemu a produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek 2,5 g, 73 %.
’H NMR (ó(ppm), CDC13): 5,10 (d, IH., CH); 5,70 (d, IH, CH); 7,35-7,65 (m, 8H, H-arom); 20 8,10-8,25 (m, 2H, H-arom).
'3C NMR (CDC13): 73,16 (CH); 83,33 (CH); 126,36; 128,42; 128,64; 129,94; 130,13; 133,68; (CH-arom); 128,82 (C-arom); 165,27 (COOH).
Stejným způsobem se použila další oxidační činidla pro rozklad ozonidu a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Příklad číslo | Oxidační činidlo, pufr | Výtěžek (%) |
| 9 | H2O2, NaOH | 49 |
| 10 | NalOí, hydrogen uhličitan draselný | 15 |
| 11 | kyselina peroctová, hydrogen uhličitan draselný | 55 |
| 12 | kyselina 3-chlor-perbenzoová, hydrogenuhličitan draselný | 45 |
| 13 | NaOCl | 0 |
-7CZ 298332 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Způsob přípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolinM,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I Ph ΌΟΟΗ
Ph (I), vyznačující se tím, že na (4S,5S)-2,4-difenyl-5-vinyM,5-dihydrooxazolin se působí nejprve ozonem, za vzniku ozonidu in šitu, a následně se působí dalším oxidačním činidlem za vzniku kyseliny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem použitým pro ozonolýzu je jedno z množiny methanol, ethanol, dichlormethan, chloroform nebo jejich směs, s výhodou dichlormethan.
3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že ozonolýza se provádí při teplotě v rozpětí -70 °C až +25 °C, s výhodou -20 °C.
4. Způsob podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že následně po oxidaci ozonem se přidá do reakční směsi druhé oxidační činidlo z množiny peroxid vodíku, chlornan sodný, kyselina peroctová, kyselina 3-chlorperbenzoová, chloritan sodný a manganistan draselný, s výhodou manganistan draselný.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že před přidáním druhého oxidačního činidla se upraví pH směsi na pH = 5,5 až 8,5 s výhodou 7,0.
6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, žepH směsi se upraví přídavkem roztoků z množiny vodný roztok hydrogen uhličitanu sodného, vodný roztok hydrogen uhličitanu draselného a fosfátový pufr, s výhodou fosfátový pufr pH= 7,0.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050614A CZ298332B6 (cs) | 2005-09-26 | 2005-09-26 | Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050614A CZ298332B6 (cs) | 2005-09-26 | 2005-09-26 | Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005614A3 CZ2005614A3 (cs) | 2006-01-11 |
| CZ298332B6 true CZ298332B6 (cs) | 2007-08-29 |
Family
ID=36754416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050614A CZ298332B6 (cs) | 2005-09-26 | 2005-09-26 | Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298332B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686623A (en) * | 1992-10-30 | 1997-11-11 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Method for preparing taxane derivatives |
| US6127546A (en) * | 2000-02-23 | 2000-10-03 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of oxazoline compound |
| US6143900A (en) * | 1999-10-26 | 2000-11-07 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Stereoselective synthesis of oxazoline derivative |
-
2005
- 2005-09-26 CZ CZ20050614A patent/CZ298332B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686623A (en) * | 1992-10-30 | 1997-11-11 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Method for preparing taxane derivatives |
| US6143900A (en) * | 1999-10-26 | 2000-11-07 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Stereoselective synthesis of oxazoline derivative |
| US6127546A (en) * | 2000-02-23 | 2000-10-03 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of oxazoline compound |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KINGSTON D G I; ET AL: SYNTHESIS OF TAXOL FROM BACCATIN III VIA AN OXAZOLINE INTERMEDIATE, Tetrahedron Letters, vol. 35, 26, 27.6.1994, str. 4483-4484; abstrakt * |
| LEE K-Y; ET AL: A HIGHLY STEREOCONTROLLED ASYMMETRIC SYNTHESIS OF THE TAXOL C-13 SIDE CHAIN; (4S,5R-2,4-DIPHENYLOXAZOLINE-5-CARBOXYLIC ACID, Tetrahedron Letters, vol. 39, 44, 29.10.1998, str. 8129-8132; abstrakt * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005614A3 (cs) | 2006-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2429013T3 (es) | Procedimientos e intermedios para la preparación de un inhibidor macrocíclico de la proteasa de VHC | |
| DE69325031T2 (de) | Verfahren zur herstellung von taxanderivaten | |
| EA000701B1 (ru) | Пентациклическое соединение | |
| TW201418278A (zh) | 製備巨環縮肽之溶液相方法及新穎中間物 | |
| CA2583366C (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii | |
| HUP0102079A2 (hu) | Paclitaxel szintézése baccatin III-ból a 7-helyzetű hidroxilcsoport védésével erős bázis és egy elektrofil reagens alkalmazásával | |
| JP2017508775A (ja) | ナトリウム（２ｓ，５ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートを調製する方法 | |
| CZ298332B6 (cs) | Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové | |
| KR102795744B1 (ko) | 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법 | |
| SK7322000A3 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| SK50842005A3 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolín-4,5-dihydro- 5-karboxylovej | |
| JP2010047600A (ja) | １４ベータ−ヒドロキシ−バッカチンｉｉｉ−１，１４−カルボネートの調製方法 | |
| AU2003256861B2 (en) | Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes | |
| RU2291866C2 (ru) | Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната | |
| CN101448839B (zh) | 制备紫杉烷衍生物的方法 | |
| JP3746563B2 (ja) | 五環性化合物 | |
| ES2398324T3 (es) | Derivados de taxano y procedimiento de preparación de los mismos | |
| CN118638132A (zh) | 他唑巴坦杂质类似物、其合成方法及应用 | |
| Rosa | Advances in the Total Synthesis of (-)-Muironolide A | |
| Matsushima et al. | Gram-scale synthesis of cytoxazone via dihydrooxazine formation through SiO2-promoted intramolecular substitution of a trichloroacetimidate | |
| JPH09208572A (ja) | １８位置換タキソール誘導体 | |
| HK1080475B (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1, 14-carbonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130926 |