RU2183631C2 - Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2183631C2 RU2183631C2 RU2000124013/04A RU2000124013A RU2183631C2 RU 2183631 C2 RU2183631 C2 RU 2183631C2 RU 2000124013/04 A RU2000124013/04 A RU 2000124013/04A RU 2000124013 A RU2000124013 A RU 2000124013A RU 2183631 C2 RU2183631 C2 RU 2183631C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indole
- azabicyclo
- methyl
- carboxylic acid
- oct
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-3-carboxylic acid (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC3CC4CCC(C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- CYHOMWAPJJPNMW-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(O)CC2CCC1N2C CYHOMWAPJJPNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PJPSKRATLNFZFM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=CNC2=C1 PJPSKRATLNFZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract 4
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 abstract description 2
- ZNRGQMMCGHDTEI-FUNVUKJBSA-N 1H-indole-3-carboxylic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-FUNVUKJBSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC=C(C1)C(C2)C2CC1OC(C1=CC(*)c2ccccc12)=O Chemical compound CC=C(C1)C(C2)C2CC1OC(C1=CC(*)c2ccccc12)=O 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWOGJGCWCWKEES-NKPLSRDGSA-N (2s,4r)-1-[(2s)-3,3-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]-4-(7-methoxy-2-phenylquinolin-4-yl)oxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1O[C@@H]1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)C1 AWOGJGCWCWKEES-NKPLSRDGSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CNC2=C1 IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYAJIMYDKWUOKE-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-[(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy]-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C(N2C)CCC2CC1OC(C1)CC2CCC1N2C QYAJIMYDKWUOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами. Описывается способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты путем взаимодействия N-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ола с производным индола, при этом в качестве производного индола используют 3-трихлорацетилиндол, реакционную смесь кипятят в среде кислородсодержащих растворителей в присутствии следов едких щелочей и целевой продукт выделяют известным способом. Технический результат - предложенный способ исключает применение пожаровзрывоопасного бутиллития, не требуется трудоемкой очистки конечного продукта и используемое исходное соединение является доступным.
Description
Изобретение относится к области органической химии и синтеза медицинских препаратов, конкретно к способу получения 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты формулы I
гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами (Машковский М.Д. Лекарственные препараты. - М.: Медицина, 1993г.-T.I.-235с.)
Известен способ получения 8 -метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты взаимодействием раствора хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (ТГФ) с литиевым алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола, приготовленным из N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и бутиллития в гексане в среде абсолютного ТГФ при 20oС. После разложения реакционной смеси раствором соды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией и кристаллизуют из смеси дихлорметана-этилацетата. Выход не приведен. Температура плавления 201-202oС (Температура плавления гидрохлорида 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты 283-285oС (с разложением)). (Патент 4789673 США, МКИ4 А 61 К 31/46. Heterocyclic corboxylic acid amides and esters. / Peter Donatsch (Switzerland). Gunter Engel (Germany), Bruno Hugl (Switzerland). - N 119360; Заяв. 10.11.1987, Опубл. 6.12.1988; НКИ 546/112.-10с.)
Недостатками известного способа являются:
а) использование пожаровзрывоопасного бутиллития;
б) применение дорогостоящей индол-3-карбоновой кислоты;
в) большой расход силикагеля для очистки целевого соединения (250 г на 6,35 г и 4,8 г исходных N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты соответственно).
гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами (Машковский М.Д. Лекарственные препараты. - М.: Медицина, 1993г.-T.I.-235с.)
Известен способ получения 8 -метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты взаимодействием раствора хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (ТГФ) с литиевым алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола, приготовленным из N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и бутиллития в гексане в среде абсолютного ТГФ при 20oС. После разложения реакционной смеси раствором соды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией и кристаллизуют из смеси дихлорметана-этилацетата. Выход не приведен. Температура плавления 201-202oС (Температура плавления гидрохлорида 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты 283-285oС (с разложением)). (Патент 4789673 США, МКИ4 А 61 К 31/46. Heterocyclic corboxylic acid amides and esters. / Peter Donatsch (Switzerland). Gunter Engel (Germany), Bruno Hugl (Switzerland). - N 119360; Заяв. 10.11.1987, Опубл. 6.12.1988; НКИ 546/112.-10с.)
Недостатками известного способа являются:
а) использование пожаровзрывоопасного бутиллития;
б) применение дорогостоящей индол-3-карбоновой кислоты;
в) большой расход силикагеля для очистки целевого соединения (250 г на 6,35 г и 4,8 г исходных N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты соответственно).
Задачей настоящего изобретения является создание способа получения 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты, лишенного указанных выше недостатков.
Поставленная задача может быть решена с помощью предложенного нового способа получения 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты.
Способ заключается в том, что 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-иловый эфир индол-3-карбоновой кислоты получают взаимодействием N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) ф.III и 3-трихлорацетилиндола ф.II в присутствии следов едких щелочей.
Реакция осуществляется при нагревании исходных реагентов в среде кислородсодержащих растворителей (ТГФ, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля и другие циклические и нециклические эфиры).
Процесс осуществляется по следующей схеме:
Механизм реакции заключается в галоформенном разложении 3-трихлорацетилиндола при взаимодействии с алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола. Такая реакция хорошо протекает при синтезе эфиров индол-3-карбоновой кислоты и различных первичных спиртов (Келарев В.И. и др. Синтез функционально-замещенных производных индол-3- карбоновых кислот. - ЖОрХ - 1992. - Т.28, в.12 - с.2561-2568).
Механизм реакции заключается в галоформенном разложении 3-трихлорацетилиндола при взаимодействии с алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола. Такая реакция хорошо протекает при синтезе эфиров индол-3-карбоновой кислоты и различных первичных спиртов (Келарев В.И. и др. Синтез функционально-замещенных производных индол-3- карбоновых кислот. - ЖОрХ - 1992. - Т.28, в.12 - с.2561-2568).
Нами найдены условия, при которых эта реакция успешно протекает со вторичными спиртами, представителем которых является N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ол (тропин).
Пример 1. В 250 мл 1,4-диоксана растворяют 26,6 г (0,1 моля) 3-трихлорацетилиндола и 21,1 г (0,15 моля) безводного N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола, затем добавляют 2 капли концентрированного раствора едкого натрия и нагревают реакционную смесь до кипения. В течение 1 часа отгоняют 25-35 мл растворителя, после чего продолжают нагревать до кипения в течение 24 часов (контроль за ходом и окончанием реакции определяют путем тонкослойной хроматографии на пластинках Silyfol, элюент-хлороформ). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (25-30 мм рт. ст.). К охлажденному остатку приливают 50 мл серного эфира, перемешивают, фильтруют N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-иловый эфир индол-3-карбоновой кислоты. Получают 19,9 г (70%) целевого продукта (I). Температура плавления 203oС (из ацетона).
Аналогичные результаты получены при использовании в качестве растворителя диметилового эфира диэтиленгликоля и производных 1,3-диоксана.
Пример 2. 2,8 г (0,01 моля) 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл ацетона и приливают насыщенный раствор хлористого водорода до слабой кислой реакции. Полученную смесь выливают в 70 мл серного эфира, перемешивают. Спустя 1 час выделившейся осадок отфильтровывают, промывают 20 мл серного эфира. Получают 2,88 г (90%) гидрохлорида 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты с температурой плавления 282-284oС (с разложением).
Заявленный способ получения 8 -метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты имеет следующие преимущества перед известным:
а) не требуется применение пожаровзрывоопасного бутиллития;
б) не требуется трудоемкой очистки конечного продукта;
в) исходный 3-трихлорацетилиндол является доступным химическим соединением, получаемым в одну стадию из индола и хлорангидрида трихлоруксусной кислоты с выходом 71% ( Bergmann I. The Reaction of N-Acylpyridinium Salts with Indole. - J. Heterosycl. Chem. - 1970. - Vol. 7, N 5. - P. 1071-1076).
а) не требуется применение пожаровзрывоопасного бутиллития;
б) не требуется трудоемкой очистки конечного продукта;
в) исходный 3-трихлорацетилиндол является доступным химическим соединением, получаемым в одну стадию из индола и хлорангидрида трихлоруксусной кислоты с выходом 71% ( Bergmann I. The Reaction of N-Acylpyridinium Salts with Indole. - J. Heterosycl. Chem. - 1970. - Vol. 7, N 5. - P. 1071-1076).
Claims (1)
- Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты путем взаимодействия N-метил-8-азабицикло[3,2,1] октан-3-ола с производным индола, отличающийся тем, что в качестве производного индола используют 3-трихлорацетилиндол, реакционную смесь кипятят в среде кислородсодержащих растворителей в присутствии следов едких щелочей и целевой продукт выделяют известным способом.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000124013/04A RU2183631C2 (ru) | 2000-09-20 | 2000-09-20 | Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000124013/04A RU2183631C2 (ru) | 2000-09-20 | 2000-09-20 | Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2183631C2 true RU2183631C2 (ru) | 2002-06-20 |
Family
ID=20240225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000124013/04A RU2183631C2 (ru) | 2000-09-20 | 2000-09-20 | Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2183631C2 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4789673A (en) * | 1982-07-13 | 1988-12-06 | Peter Donatsch | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters |
| US4937247A (en) * | 1985-04-27 | 1990-06-26 | Beecham Group P.L.C. | 1-acyl indazoles |
| EP0491664A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-24 | Sandoz Ltd. | Serotonin antagonists |
| RU2058985C1 (ru) * | 1990-12-18 | 1996-04-27 | Сандос АГ | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе |
-
2000
- 2000-09-20 RU RU2000124013/04A patent/RU2183631C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4789673A (en) * | 1982-07-13 | 1988-12-06 | Peter Donatsch | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters |
| US4937247A (en) * | 1985-04-27 | 1990-06-26 | Beecham Group P.L.C. | 1-acyl indazoles |
| EP0491664A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-24 | Sandoz Ltd. | Serotonin antagonists |
| RU2058985C1 (ru) * | 1990-12-18 | 1996-04-27 | Сандос АГ | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11578053B2 (en) | Chemical process for preparing phenylpiperidinyl indole derivatives | |
| KR101925902B1 (ko) | Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법 | |
| HU213099B (en) | Process for producing 2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan | |
| US7923558B2 (en) | Method for obtaining pure tetrahydrocannabinol | |
| US3336311A (en) | Total synthesis and novel derivatives of ergot alkaloids | |
| Stakanovs et al. | Convergent biomimetic semisynthesis of disesquiterpenoid rumphellolide J | |
| JP5351157B2 (ja) | μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス | |
| US2678317A (en) | N - benzhydryltropylamine com | |
| RU2183631C2 (ru) | Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты | |
| US3896149A (en) | Novel pyrrolidone derivatives and manufacturing the same | |
| US3919237A (en) | Preparation of isomorphinan derivative | |
| JPS6157561A (ja) | ラセミ体形半エステルの分離方法 | |
| JP4610333B2 (ja) | トロペノールの工業的製法 | |
| US3340267A (en) | Certain n-(ethoxycarbonyl)-nortropane and 9-azabicyclo [3. 3. 1] nonane derivatives | |
| JPS5995286A (ja) | イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| AU2013204601B2 (en) | Process for the synthesis of E1 activating enzyme inhibitors | |
| SU1337385A1 (ru) | Способ получени оптически активных S-фенил-L-цистеина или S-бензил-L-цистеина | |
| CN119638610A (zh) | 多羟基吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐及合成方法和糖苷酶抑制剂及应用 | |
| KR0127750B1 (ko) | 피톨리돈 유도체의 제조방법 | |
| Mehta et al. | 1, 1-Azaspiro Compounds1 | |
| HK1178895A (en) | Process for the synthesis of e1 activating enzyme inhibitors | |
| EP0513398A1 (en) | Intermediate for synthesis of carbapenem and production of said intermediate | |
| HK1178167A (en) | Intermediates for the synthesis of e1 activity activating enzyme inhibitors | |
| HK1178895B (en) | Process for the synthesis of e1 activating enzyme inhibitors | |
| IE43399B1 (en) | Novel penam and thiazoline compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040921 |