RU2058985C1 - Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе - Google Patents
Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2058985C1 RU2058985C1 SU915010591A SU5010591A RU2058985C1 RU 2058985 C1 RU2058985 C1 RU 2058985C1 SU 915010591 A SU915010591 A SU 915010591A SU 5010591 A SU5010591 A SU 5010591A RU 2058985 C1 RU2058985 C1 RU 2058985C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- alkyl
- compounds
- general formula
- mental disorders
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 3,7-disubstituted indole Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMVYPXOSJQLRW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1O PHMVYPXOSJQLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSALXMDIYCKASR-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2C(O)=O MSALXMDIYCKASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве биологически активных веществ в фармацевтической композиции, пригодной для лечения психических расстройств. Сущность изобретения: продукт: производные индола общей формулы (I), приведенной в тексте описания, где R1 - (С1 - С4)алкил, R2 - (С1 - С7)алкил в свободном виде или в виде соли. Реагент 1: 7 - (С1 - С4)-алкокси-1Н-индол-3-ил карбоксильная кислота. Реагент 2: пропановый алкалоид общей формулы II, где R2 - (С1 - С7) алкил. Условия реакции: в среде инертного растворителя при 20 - 70oС. Фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество 1 в количестве 2,5 мкг - 2,5 мг. 3 с. и 1 з. п. ф - лы.
Description
Изобретение относится к новым 3,7-двузамещенным индольным производным, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе.
Известны следующие производные индола:
(1Н, 5Н-8-метил-8-аза-бицикло(3.2.1) окт-3-ильного эфира 7-окси-1Н-индол-3-карбоксильной кислоты, который описан в качестве возможного дополнительного продукта превращения;
(1Н, 5Н)-8-метил-8-аза-бицикло (3,2,1) окт-ильного эфира 1Н-индол-3-карбоксильной кислоты при инкубации с дифференцированными клетками крысиной и человеческой гепатомы (in vitro (Mol.Foxicol, 1,341-350, 1987);
1,2,3,9-тетрагидро-8-окси-9-метил-3-/ (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н-кар- базол-4-она, который описан в качестве продукта превращения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3/(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н- карбазол-4-она (Eur.J. Cancer Clin.Oncol. 25, suppl.1,75-77, 1989).
(1Н, 5Н-8-метил-8-аза-бицикло(3.2.1) окт-3-ильного эфира 7-окси-1Н-индол-3-карбоксильной кислоты, который описан в качестве возможного дополнительного продукта превращения;
(1Н, 5Н)-8-метил-8-аза-бицикло (3,2,1) окт-ильного эфира 1Н-индол-3-карбоксильной кислоты при инкубации с дифференцированными клетками крысиной и человеческой гепатомы (in vitro (Mol.Foxicol, 1,341-350, 1987);
1,2,3,9-тетрагидро-8-окси-9-метил-3-/ (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н-кар- базол-4-она, который описан в качестве продукта превращения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3/(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н- карбазол-4-она (Eur.J. Cancer Clin.Oncol. 25, suppl.1,75-77, 1989).
Изобретение касается соединения формулы
(I) где R1 (С1-С4) алкил;
R2 (С1-С7) алкил.
R2 (С1-С7) алкил.
Указанные соединения могут существовать в свободном виде или в виде соли. Данные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.
Индольные соединения общей формулы I получают конденсацией соединения формулы
OH (II) где R1 имеет вышеуказанное значение, с соединением общей формулы
HO
N-R2 (III) где R2 имеет вышеуказанное значение.
HO
Процесс проводят при температуре от комнатной до 70оС в присутствии инертного растворителя, например, этилацетата. Можно использовать также спирт, в частности, в форме соли щелочного металла, предпочтительно соли лития. Такие соли получают известными способами, например, в реакции n-бутиллития со спиртом в тетрагидрофуране. При желании реакцию проводят в присутствии гетероцикличного или третичного амина, например, пиридина или триэтиламина, особенно при получении амидов. Температура реакции от -10 до 10оС. В качестве инертных органических растворителей допускается использование также эфира или диметоксиэтана.
Выделение и очистку соединений формулы (I) также осуществляют общепринятыми методами.
Соединения формулы (I) в форме свободного основания могут быть преобразованы в соли с помощью той или иной кислоты, в частности с соляной, малоновой, гидробромовой, малеиновой, яблочной, фумаровой, щевелевой или виннокаменной кислотами. Частичные аммониевые соли соединений формулы (I) получают обычными способами, например, в реакции с метилированным иодом.
П р и м е р 1. (1 α Н, 5 α Н)-8-метил-8-аза-бицикло (3.2.1)окт-3-α -иловый эфир 7-метокси-1Н-индол-3-карбоксильной кислоты.
19,1 г 7-метокси 1Н-индол-3-ил карбоксильной кислоты суспензируют в 300 мл этилацетата. 10 мл оксалил-хлорида добавляют в полученную смесь на 30 мин при комнатной температуре. Образующийся раствор красно-бурового цвета перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре после чего концентрируют до 2/3 первоначального объема. Затем в конденсат по каплям добавляют 14 г тропина в 50 мл этилацетата при температуре примерно 50оС. Образующуюся смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 50оС, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Конечную суспензию разводят водой и экстрагируют смесь этилацетатом (трижды) после чего отмывают 2NHCl. Кислую фазу затем подщелачивают углекислым калием, трижды экстрагируют СН2Сl2 и упаривают до получения искомого соединения с температурой плавления 298-299оС, при которой происходит его разложение.
18,8 г таким образом полученного основания растворяют в 200 мл этанола и добавляют 1 эквивалент 4NHCl (15 мл). Раствор концентрируют до 2/3 от первоначального объема.
После кристаллизации из этанола продукт фильтруют и промывают. Получают 19 г целевого продукта в виде гидрохлорида. Т.пл. 298-299оС (разложение).
В литературе не известно использование в качестве фармацевтических средств соединений формулы (I) в свободной форме, либо в форме пригодных для фармацевтических целей солей и комплексов, которые в дальнейшем именуются "соединениями согласно изобретению". Эти соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут быть рекомендованы для клинического применения.
В частности, соединения согласно изобретению обладают социотропной активностью (А.К.Dixon etal.Adv. Study Behav, 1990, 19, 171-204), как показано при испытании на мышах по известному методу (А.К.Dixon et al. Triangle, 1982, 21, 95-105). В этом исследовании установлено, что указанные соединения вызывают зависимое от дозы изменение поведения животных в форме реакции на приближение к клетке. Это действие проявляется при дозах препаратов от 0,01 до 100 мкг/кг после перорального или парентерального введения и сказывалось на социально-поисковом поведении мышей, стимулируя его, и на амбивалентной защитной реакции, которая угнеталась.
Действие соединений согласно изобретению на социальное поведение показано также в исследовании (K.A. Dixon et al. Adv. Study Behav. 19, 171, 1990), в котором пары содержащихся в отдельных клетках самцов переводились в одну большую общую клетку, незнакомую животным, после чего регистрировались их поведенческие реакции и позы. Один из членов пары получал либо тестируемое соединение, либо только растворитель в форме внутрибрюшинных инъекций за 45 мин до пересадки в общую клетку. Установлено действие тестируемых соединений на социальное поведение мышей (усиление поисковой активности) после внутрибрюшинного введения в дозах 0,01-100 мкг/кг.
Соединения согласно изобретению ингибируют также повышение концентрации кортикостерона в плазме крови мышей при виде агрессивного, но изолированного самца. При пероральном введении в дозах 0,1-10 мг/кг в день на протяжении 14 дн они восстанавливают концентрацию кортикостерона в крови до нормальной величины.
Кроме того, соединения согласно изобретению являются антагонистами 5НТ3. Это подтверждается следующим.
Они характеризуются активным избирательным связыванием со связывающими местами 5НТ3, например, в клетках NIE-115 при оценке по методу D.Hoyer H.C. Neijt (Mol.Pharm. 33, 303-309). Показатель рКо для описанного в примере соединения составляет 8,87±0,01.
Они оказывают стимулирующее действие на опорожнение желудка крыс, как показано в стандартных тестах in vivo после внутрибрюшинного введения в дозах от 0,01 до приблизительно 1 мг/кг. Тестировавшиеся соединения вводят за 15 мин до введение животным 25 стеклянных бусин, а выведение последних из желудочно-кишечного тракта регистрируют спустя 5, 10, 15 и 30 мин. Показатель ЕД50 для описанного в вышеприведенном примере соединения составляет 0,2 мг/кг в случае его внутрибрюшинной инжекции.
Они вызывают блокаду рефлекса Бензольда-Яриша, как показано, например, в исследовании по методу I. R.Fojard (Naunyn-Schmiedeberg Arch. Fharm. 326, 36-44, 1984). При испытании соединения, описанного в вышеприведенном примере, величина ЕД50 составляет 70 мкг/кг.
В связи с вышеизложенным, соединения согласно изобретению могут быть рекомендованы для лечения психических расстройств, в частности, состояний тревоги различного генеза и расстройств, вызванных стрессорными воздействиями. Их можно использовать также при лечении таких расстройств, как депрессивные и маниакально-депрессивные состояния, антисоциальность, нарушение способности к восприятию новой информации, бессонница, а также старческие расстройства, в том числе панические состояния, боязнь пространства, навязчивые явления.
Рекомендуемые суточные дозы колеблются от 0,01 до 5 мг, их можно вводить дробно, например, 4 раза в день.
Предпочтительно применение для терапевтических целей соединения, описанного в вышеприведенном примере.
Соединения согласно изобретению можно вводить в свободной форме или в форме пригодных для фармацевтического применения солей или композиций. Из активность аналогична активности свободных соединений.
Настоящие индольные производные могут использоваться в фармацевтических композициях, в состав которых входит соединение согласно изобретению и пригодные для фармацевтических целей растворители или носители. Эти соединения можно вводить обычными способами, например, парентерально, в форме растворов для инъекций (или суспензий), а также перорально (например, в форме таблеток или капсул), или интраназально или использовать для их введения свечи. Однократная дозировка свободных соединений или их пригодных для фармацевтического применения солей может составлять 2,5 мкг 2,5 мг.
Пример составления фармацевтической композиции.
Ингредиент Вес (мг)
Активное вещество 0,5
(по примеру)
Лактоза (200 меж.) 116,5
Кукурузный крахмал 80,0
Диоксид кремния (Аэросил 200) 1,0
Стеарат Mg 2,0
Всего: 200,0
Ингредиент соединяют удобным образом и наполняют 80 мг капсулы.
Активное вещество 0,5
(по примеру)
Лактоза (200 меж.) 116,5
Кукурузный крахмал 80,0
Диоксид кремния (Аэросил 200) 1,0
Стеарат Mg 2,0
Всего: 200,0
Ингредиент соединяют удобным образом и наполняют 80 мг капсулы.
Claims (4)
1. Производные индола общей формулы I
где R1 С1 С4-алкил;
R2 C1 C7-алкил,
в свободном виде или в виде соли.
где R1 С1 С4-алкил;
R2 C1 C7-алкил,
в свободном виде или в виде соли.
2. Производные по п. 1, отличающиеся тем, что R1 R2 - СН3.
3. Способ получения производных индола общей формулы I
где R1 С1 С4-алкил;
R2 С1 С7-алкил,
в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения общей формулы II
где R1 имеет указанное значение,
с соединением общей формулы III
где R2 имеет указанное значение,
с выделением продукта в свободном виде или в виде соли.
где R1 С1 С4-алкил;
R2 С1 С7-алкил,
в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения общей формулы II
где R1 имеет указанное значение,
с соединением общей формулы III
где R2 имеет указанное значение,
с выделением продукта в свободном виде или в виде соли.
4. Фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества композиция содержит соединения общей формулы I по пп. 1 и 2 в количестве 2,5 мкг 2,5 мг.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027425A GB9027425D0 (en) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9027425 | 1990-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2058985C1 true RU2058985C1 (ru) | 1996-04-27 |
Family
ID=10687183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915010591A RU2058985C1 (ru) | 1990-12-18 | 1991-12-17 | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5457273A (ru) |
| GB (1) | GB9027425D0 (ru) |
| RU (1) | RU2058985C1 (ru) |
| TW (1) | TW224465B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183631C2 (ru) * | 2000-09-20 | 2002-06-20 | Институт физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко НАН Украины | Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5626552A (en) * | 1993-11-15 | 1997-05-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of waste disposal |
| US6736977B1 (en) | 2000-11-03 | 2004-05-18 | Eastman Kodak Company | Apparently dry waste management system |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2098777A5 (ru) * | 1970-07-17 | 1972-03-10 | Progil | |
| JPS5626480B2 (ru) * | 1973-02-19 | 1981-06-18 | ||
| US4353749A (en) * | 1980-10-23 | 1982-10-12 | Ray Louis F | Process of producing a useful soil cement product from industrial chemical waste |
| US4354942A (en) * | 1980-11-26 | 1982-10-19 | Olin Corporation | Stabilization of mercury in mercury-containing materials |
| US4518508A (en) * | 1983-06-30 | 1985-05-21 | Solidtek Systems, Inc. | Method for treating wastes by solidification |
| US4600514A (en) * | 1983-09-15 | 1986-07-15 | Chem-Technics, Inc. | Controlled gel time for solidification of multi-phased wastes |
| DE3574165D1 (en) * | 1984-01-12 | 1989-12-14 | Pelt & Hooykaas | A method of processing waste materials, particularly a sludge containing noxious metals |
| BE900896A (nl) * | 1984-10-25 | 1985-02-15 | Neef Dirk De | Werkwijze voor het konsolideren van afvalslib. |
| US4668124A (en) * | 1985-04-22 | 1987-05-26 | Engelhard Corporation | Disposal of material containing vanadium as landfill |
| US4666490A (en) * | 1986-02-12 | 1987-05-19 | Drake Ronald N | Aqueous waste vitrification process and apparatus |
| US5205906A (en) * | 1988-08-08 | 1993-04-27 | Chemical Waste Management, Inc. | Process for the catalytic treatment of wastewater |
| US5234498A (en) * | 1991-09-11 | 1993-08-10 | Gnb Incorporated | Process for fixing lead-contaminated ecologically hazardous industrial waste materials using clinoptilolite zeolite |
| US5264135A (en) * | 1992-03-19 | 1993-11-23 | Betz Laboratories, Inc. | Method for stabilizing metals in wastewater sludge |
| US5275509A (en) * | 1992-11-02 | 1994-01-04 | Isolyser Company, Inc. | Method of disposing of photographic fixer and developer |
| US5285000A (en) * | 1992-11-12 | 1994-02-08 | Klaus Schwitzgebel | Composition and process for organic and metal contaminant fixation in soil |
-
1990
- 1990-12-18 GB GB909027425A patent/GB9027425D0/en active Pending
-
1991
- 1991-12-16 US US08/078,202 patent/US5457273A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-17 RU SU915010591A patent/RU2058985C1/ru active
- 1991-12-19 TW TW080109948A patent/TW224465B/zh active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D.K. Dixoh ef all, Adv Study Behav 1990, 19, 171-204. Mol. Toxicol 1, 341-350, 1987. Eur. J.Camcer Clin. Oncol 25, 75-77, 1989. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183631C2 (ru) * | 2000-09-20 | 2002-06-20 | Институт физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко НАН Украины | Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5457273A (en) | 1995-10-10 |
| GB9027425D0 (en) | 1991-02-06 |
| TW224465B (ru) | 1994-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5272154A (en) | 3,7 substituted indole and indazole compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5248684A (en) | Certain 2-oxo-quinoline carboxylates or corresponding carboxamides useful as anti-emetics and suppressants of migraine | |
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| US5750536A (en) | Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agent | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| GB2169292A (en) | Carbocyclic and heterocyclic carbonylmethylene- and carbonylmethylpiperidines and - pyrrolidines as serotonin antagonists | |
| GB2208862A (en) | Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines | |
| PT85628B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperidina | |
| KR910006986B1 (ko) | 치환된 5,11-디하이드로-6H-디벤즈[b,e]아제핀-6-온의 제조방법 | |
| US4137325A (en) | Antisecretory oxamic acid esters | |
| JP3453394B2 (ja) | ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 | |
| JPH1143489A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造法および剤 | |
| US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| WO1995023147A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| US3949081A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents | |
| JP3251954B2 (ja) | アザビシクロ誘導体 | |
| JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JP2002542247A (ja) | モルフィノイド化合物 | |
| US5059607A (en) | Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists | |
| JP2653382B2 (ja) | ３―スルホニル―３，７―ジアザビシクロ〔３，３，１〕１ナン―化合物，その製法及びこれを含有する胃の運動機能障害治療用薬剤 | |
| US3497501A (en) | Heterocyclic amino esters of 2-phenylacrylic acid | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| EA017630B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| JP3029870B2 (ja) | キノリン誘導体 |