[go: up one dir, main page]

RU2174979C2 - Бифенилизоксазолсульфонамиды - Google Patents

Бифенилизоксазолсульфонамиды Download PDF

Info

Publication number
RU2174979C2
RU2174979C2 RU95114395/04A RU95114395A RU2174979C2 RU 2174979 C2 RU2174979 C2 RU 2174979C2 RU 95114395/04 A RU95114395/04 A RU 95114395/04A RU 95114395 A RU95114395 A RU 95114395A RU 2174979 C2 RU2174979 C2 RU 2174979C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethyl
isoxazolyl
biphenyl
oxazolyl
methyl
Prior art date
Application number
RU95114395/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95114395A (ru
Inventor
Мьюруджсан Нейтсен (US)
Мьюруджсан Нейтсен
С. Берриш Джоел (US)
С. Берриш Джоел
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Сквибб Компани filed Critical Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Publication of RU95114395A publication Critical patent/RU95114395A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2174979C2 publication Critical patent/RU2174979C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описываются новые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где Х - О; Y - N; J - О, S, N - R15; K и L - C или N при условии, что один из них С; р = 0, 1; R - водород, низший алкил, группа Z4-NR6R7, где Z4 представляет группу Z9COZ10 и Z4, Z9, Z10 каждый означает одинарную связь; R6 - водород, алкил; R7 - водород, R2 - водород или низший алкил; R3 и R4 каждый - низший алкил; R12, R13, R14 каждый - водород; R15 - водород, алкил, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил; R11 - водород, гидроксил, CO2R5, где R5 - алкил, оксазолил, алкенил, замещенный фенилом; Z4-NR6R7, где Z4 представляет Z9COZ10, где Z9 и Z10 каждый представляет одинарную связь; R6 и R7 определены выше; алкил, замещенный группой Z2, где Z2 - гидроксил, группа
Figure 00000001

где Z4 - связь, Z5 - группа Z9COZ10, Z9COOZ10, Z9S(O)nZ10, где Z9, Z10 - каждый одинарная связь, Z11 - водород, алкил, Z6 - водород, алкил, фенил, фенил, замещенный одним атомом галогена, алкил, замещенный тремя атомами галогена, n = 2 или Z2 представляет группу
Figure 00000002

где Z4 - одинарная связь; Z5 - группа Z9COZ10, где Z9 и Z10 - одинарная связь, Z9 - водород, Z8 - алкил, фeнил; Z11 - водород, алкил. Соединения являются антагонистами эндотеллина. 14 з.п. ф-лы.

Description

Данная заявка является частичным продолжением заявки N 08/487308, поданной 7 июля 1995 года, которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки N 08/368285, поданной 5 января 1995 года, которая в свою очередь является частичным продолжением заявки N 08/297187, поданной 26 августа 1994 года. Содержание всех этих заявок включено в данное описание для сведения.
Данное изобретение относится к антагонистам эндотелина, полезным наряду с прочим для лечения гипертензии или артериальной гипертонии.
Соединения формулы I
Figure 00000007

их энантиомеры и диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами эндотелинового рецептора, полезными наряду с прочим в качестве противогипертензивных средств. На протяжении данного описания указанные выше символы имеют значения, определяемые следующим образом:
один из X и Y представляет N, а другой - O;
R1, R2, R3 и R4 каждый непосредственно связан с кольцевым углеродом и каждый представляет независимо:
/а/ водород,
/b/ алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3,
/c/ галоид,
/d/ гидрокси,
/e/ циано,
/f/ нитро,
/g/ - С/О/H или -С/О/R5,
/h/ - СО2H или - СО2R5,
/i/ - Z4-NR6, R7,
/j/ - Z4-N/R10-Z5-NR8R9, или
/k/ R3 и R4 вместе могут также представлять алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3, завершающий 4- ... 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены.
R5 представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3;
R6, R7, R8, R9 и R10 каждый независимо представляет
/a/ водород, или
/b/ алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями, Z1, Z2 и Z3, или
R6 и R7 вместе могут представлять алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3, завершая 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или любые два из R8, R9 и R10 вместе представляют алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3, завершая 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которому они присоединены;
R11, R12, R13 и R14 каждый независимо представляет
/а/ водород,
/b/ алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3,
/с/ гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклоокси,
/d/ галоид,
/e/ гидроксил,
/f/ циано,
/g/ нитро,
/h/ - С/О/H или -С/О/R5,
/i/ - СО2H или - СО2R5,
/j/ - SH, -S/O/nR5, - S/O/m-OH, -S/O/m- OR5, -O-S/O/m- OR5, -O-S/O/mOH или -O-S/O/m-OR5,
/k/ -Z4-NR6R7, или
/I/ - Z4-N/R10/-Z5/NR8R9,
Z1, Z2 и Z3 каждый независимо представляет:
/a/ водород,
/b/ галоид,
/c/ гидрокси,
/d/ алкил,
/e/ алкенил,
/f/ арил,
/g/ аралкил,
/h/ алкокси,
/i/ арилокси,
/j/ аралкокси,
/k/ гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклоокси,
/I/ -SH, -S/O/nZ6, -S/O/m-OH, -S/O/m-OZ6, -O-S/O/m-Z6, -O-S/O/mOH или -O-S/O/m-O6,
/m/ оксо,
/n/ нитро,
/o/ циано,
/p/ C/O/H или - С/О/Z6,
/q/ - CO2H или - СО2Z6;
/r/ -Z4 -NZ7 Z8;
/s/ -Z4-N/Z11/-Z5-H,
/t/ Z4-N/Z11/-Z5-Z6, или
/u/ -Z4-N/Z11/-Z5-NZ7 Z8,
Z4 и Z5 каждый независимо представляет
/a/ одинарную связь,
/b/ -Z9-S/O/n-Z10-,
/c/ Z9/C/O-Z10-,
/d/ -Z9-C/S/-Z10-,
/e/ Z9-O-Z10-,
/f/ Z9-S-Z10-,
/c/ -Z9-O-C/O/-Z10-, или
/h/ -Z9-C/O/-O-Z10-,
Z6 представляет алкил, алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, арил, замещенный тригалоидалкилом, или аралкил;
Z7 и Z8 каждый независимо представляет водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, или Z7 и Z8 вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
Z9 и Z10 каждый независимо представляет одинарную связь, алкилен, алкенилен или алкинилен;
Z11 представляет:
/a/ водород, или
/b/ алкил, алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил или любые два из Z7, Z8 и Z11 вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены;
J представляет O, S, N или NR15;
K и L представляют N или C, при условии, что, по крайней мере, один из K или L представляет C;
R15 представляет водород, алкил, гидроксиэтоксиметил или метоксиэтоксиметил;
каждый m независимо представляет 1 или 2;
каждый n независимо представляет 0, 1 или 2; и p = 0, 1 или 2.
Для соединения I предпочтительно, чтобы:
R1 и R2 каждый представлял независимо водород, алкил, алкокси, арил, гидроксиалкил, - СО2R5 или -Z4-NR6R7;
R3 и R4 каждый независимо представлял водород, гидрокси, амино, гетероцикло, алкенил, карбоксамид или замещенный низший алкил.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых:
R1 и R2 каждый независимо представляет низший алкил или водород;
R3 и R4 каждый независимо представляет низший алкил, особенно метил;
и R11 и R12 каждый независимо представляет водород, гидрокси, гетероцикло, алкенил, карбоксамид, или замещенный низший алкил.
Ниже приводятся определения терминов, используемых в данном описании. Эти определения применимы к терминам, используемым по всему данному описанию, индивидуально или в виде части другой группы, если они не ограничиваются иным образом в конкретных случаях.
Термин "алкил" или "алк-" относится к углеводородным группам, с прямой или разветвленной цепью, имеющим 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-7 атомов углерода. Выражение "низший алкил" относится к алкильным группам с 1-4 атомами углерода.
Термин "алкокси" относится к группе алкил-О-.
Термин "арил" или "ар-" относится к фенилу, нафтилу и бифенилу.
Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, с 2-10 атомами углерода, имеющим, по крайней мере, одну двойную связь. Предпочтительными являются группы с двумя-четырьмя атомами углерода.
Термин "алкинил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью с 2-10 атомами углерода, имеющим, по крайней мере, одну тройную связь. Предпочтительны группы с двумя - четырьмя атомами углерода.
Термин "алкилен" относится к мостику с прямой цепью с 1-5 атомами углерода, связанными одинарными связями /например, - /CH2/x-, где x представляет 1-5/, который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами.
Термин "алкенилен" относится к мостику с прямой цепью с 2-5 атомами углерода, имеющему одну или две двойные связи, который соединяется одинарными связями и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкениленовых групп являются - CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH, -CH2- CH=CH-CH2-, -C/CH3/2CH=CH- и -CH/С2H5/-CH=CH-.
Термин "алкинилен" относится к мостику с прямой цепью из 2-5 атомов углерода, который имеет в себе тройную связь и присоединяется одинарными связями, и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкиниленовых групп являются
Figure 00000008

Термин "алканоил" относится к группам формулы -С/О/алкил.
Термин "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к циклическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, включающей один или более гидрокси радикалов, такой как - CH2CH2ОН, -CH2CH2OHCH2OH, - CH/CH2OH/2 и аналогичные.
Термины "галоген" и "галоид" относятся к фтору, хлору, брому и иоду.
Термины "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикло" относятся к необязательно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной ароматической или неароматической циклической группе, например, которая представляет 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая имеет, по крайней мере, один гетероатом в кольце, содержащем, по крайней мере, один атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода или серы, при этом гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, а гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованными. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода.
Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксасолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадизолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2- оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2- оксоазепинил, азепинил, 4- пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил, сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3- диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и аналогичные.
Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил /такой как фуро/2,3-с/ пиридинил, фуро /3,2-b/пиридинил/ или фуро/2,3-b/пиридинил/, дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил /такой как 3,4-дигидро- 4-оксо-хиназолинил/ и аналогичные.
Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и аналогичные.
Выражение "замещенный гетероцикл" относится к гетероциклу, замещенному 1, 2 или 3 из следующих заместителей:
/a/ алкил, особенно низший алкил;
/b/ гидрокси /или защищенный гидрокси/;
/c/ галоид;
/d/ оксо /т.е. = О/;
/e/ амино, алкиламино или диалкиламино;
/f/ алкокси;
/g/ карбоцикло, такой как циклоалкил;
/h/ карбокси;
/i/ гетероциклоокси;
/j/ алкоксикарбонил: такой как незамещенный низший алкоксикарбонил;
/k/ карбомил, алкилкарбамил или диалкилкарбамил;
/I/ меркапто,
/m/ нитро;
/n/ циано;
/о/ карбоалкокси;
/p/ сульфонамидо, сульфонамидоалкил или сульфонамидодиалкил;
Figure 00000009

Figure 00000010

/s/ арил,
/t/ алкилкарбонилокси;
/u/ арилкарбонилокси;
/v/ арилтио;
/w/ арилокси;
/x/ алкилтио;
/y/ формил;
/z/ арилалкил; или
/a'/ арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галоидом или тригалоидалкилом.
Термин "гетероциклоокси" обозначает гетероциклическую группу, связанную через кислородный мостик.
На протяжении описания группы и их заместители выбраны для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Соединения формулы I образуют соли, которые также охватываются объемом данного изобретения. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые /т. е. нетоксичные, физиологически приемлемые/ соли, хотя полезны также и другие соли, например, при выделении или очистке соединений данного изобретения.
Соединения формулы I могут образовывать соли с щелочными металлами, такими, как натрий, калий и литий, со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трет- бутиламин, бензатин, N-метил-Д-глюкамид и гидробамин, и с аминокислотами, такими как аргинил, лизин и аналогичные. Такие соли могут получаться с помощью реакции соединения I с желаемым ионом в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Когда заместители R1-R4 или R11-R14 включают основной фрагмент, такой как амино или замещенный амино, соединение I может образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соли, образуемые с соляной кислотой, бромистым водородом, метансульфокислотой, серной кислотой, уксусной, малеиновой кислотой, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом и различными другими сульфонатами, нитратами, фосфатами, боратами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, бензоатами, аскорбатами, салицилатами и аналогичными. Такие соли могут образовываться с помощью реакции соединения I в эквивалентном количестве кислоты в среде, в которой соли выпадают в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
В дополнение к сказанному, когда R1-R4 или R11-R14 заместители включают основной фрагмент, такой как амино, могут образовываться цвиттерионы /"внутренние соли"/.
Некоторые из заместителей R1-R4 и R11-R14 соединения I могут содержать асимметричные атомы углерода. Такие соединения формулы I могут существовать, следовательно, в энантиомерных и диастереомерных формах и в виде их рацемических смесей. Все они охватываются объемом данного изобретения. Дополнительно к сказанному соединения I могут существовать в виде энантиомеров даже в отсутствие асимметрических атомов углерода. Все такие энантиомеры также охватываются объемом данного изобретения.
Соединения формулы I являются антагонистами ET-1, ET-2 и/или ЕТ-3 и полезны при лечении состояний, связанных с увеличенными уровнями ET /например, при диализе, травмах и хирургическом вмешательстве/ и всех эндотелин-зависимых расстройствах. Таким образом, они полезны в качестве антигипертензивных агентов. При назначении композиции, имеющей одно из /или сочетание/ соединений данного изобретения, понижается кровяное давление у гипертензивных млекопитающих /например, у человека/. Они полезны также при гипертензии, вызванной беременностью, и при коме /преэклампсии и эклампсии/, при острой портальной гипертензии и гипертензии вторичной по отношению к лечению эритропоэтином.
Соединения настоящего изобретения полезны также при лечении нарушений, связанных с функцией ренальных, гломерулярных и мезангиальных клеток, включая острую и хроническую почечную недостаточность, гломерулярные повреждения, ренальные повреждения вторичные для пожилого возраста, или связанных с диализом, нефросклерозом /особенно гипертензивным нефросклерозом/, нефротоксичностью /включая нефротоксичность, связанную с визуализующими и контрастными агентами и с циклоспорином/, ренальную ишемию, первичный везикоуратеральный рефлюкс, гломерулосклероз и аналогичные. Соединения данного изобретения могут быть также полезными при лечении расстройств, связанных с функцией паракрина и эндокрина.
Соединения настоящего изобретения полезны также при лечении эндотоксемии или эндотоксинового шока, а также геморрагического шока.
Соединения настоящего изобретения являются полезными также в случае гипоксической или ишемической болезни и в качестве противо-ишемических агентов для лечения, например, сердечной, ренальной и церебральной ишемии и реперфузии /такой, как имеет место после хирургического вмешательства с использованием системы искусственного кровообращения/, спазмов коронарных и церебральных сосудов и аналогичных.
В дополнение к изложенному соединения данного изобретения могут быть также полезными в качестве анти-аритмических агентов, противоантигенных агентов; анти-фибрилляторных агентов; противоастматических агентов; противо-этеросклеротических и противоартериосклеротических агентов; добавок к кардиоплегическим растворам для искусственного кровообращения, вспомогательных средств для тромболитической терапии, и в качестве противо- диаррейных агентов. Соединения данного изобретения могут быть полезными при терапии инфаркта миокарда; лечения заболеваний периферических сосудов /например, болезни Ренод'а и болезни Такаясу/, для лечения сердечной гипертрофии /например, гипертрофической кардиомиопатии/; лечения первичной легочной гипертензии /например, плексогенической, эмболической/ у взрослых и у новорожденных и легочной гипертензии вторичной по отношению к сердечной недостаточности, радиации и хемотерапевтического повреждения, или других травм; при лечении сосудистых нарушений центральной нервной системы /таких как удар, мигрень и субарахноидное кровотечение/; лечении расстройств в поведении, связанных с центральной нервной системой; при лечении желудочно-кишечных заболеваний, таких как язвенный колит, болезнь Крона, повреждений слизистой желудка, язвенной и ишемической болезни пищеварительного тракта; лечении заболевания желчного пузыря или желчных протоков, таких как холангит; при лечении панкреатита; для регулирования роста клеток; при лечении доброкачественной гипертрофии простаты; рестеноза после ангиопластии или после каких-либо процедур, включающих трансплантацию; при терапии застойной сердечной недостаточности, включая ингибирование фиброза; при ингибировании дилатации левого желудочка, реконструкции и дисфункции его; и при лечении гепатотоксичности и внезапной смерти. Соединения данного изобретения могут быть полезными при лечении заболеваний серповидных эритроцитов, включающих инициирование и/или эволюцию болевых кризов при данной болезни; при лечении губительных последствий ET-продуцирующих опухолей, таких как гипертензия, являющаяся результатом гемангиоперацитомы; лечении ранних и прогрессирующих заболеваний печени и повреждений, включая сопутствующие осложнения /например, гепатотоксичность, фиброз и цирроз/; при лечении спастических болезней мочевого тракта и/или мочевого пузыря; лечении гепаторенального синдрома; при лечении иммунологических заболеваний, включая васкулит, такой как волчанка, общий склероз, смешанная криоглобулинемия; и при лечении фиброза, связанного с ренальной дисфункцией и гепатотоксичностью. Соединения данного изобретения могут быть полезны при лечении метаболических и нейрологических расстройств; при раке; при инсулинзависимом и неинсулин-зависимом сахарном диабете; при нейропатии; ретинопатии; при материнском респираторном дистресс-синдроме; при дисменорее; эпилепсии; геморрагическом и ишемическом ударе; костной реконструкции; псориазе; и при хронических воспалительных заболеваниях; таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, саркоидоз и экзематозный дерматит /все типы дерматита/.
Соединения данного изобретения могут также преобразовываться в готовые формы препаратов в сочетании с ингибиторами эндотелин-конвертирующих ферментов /ECE/, такими как фосфорамидон; антагонистами тромбоксановых рецепторов; средствами, способствующими раскрытию калиевых каналов, ингибиторами тромбина /например, хирудином и аналогичными/; ингибиторами фактора роста, такими как модуляторы PDGF активности; антагонистами фактора активации тромбоцитов /PAF/; антагонистами рецептора ангиотензина II /AII/; ингибиторами ренина; ингибиторами ангиотензинконвертирующих ферментов /АСЕ/, такими как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, церанаприл, или - цеприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл и соли таких соединений, ингибиторами нейтральной эндопептидазы /NEP/; Двойными NEP-ACE ингибиторами; ингибиторами НМГ СоА редуктазы, такими как правастатин и мевакор, ингибиторами сквален-синтетазы; секвестрантами желчной кислоты; такими как квестран; блокаторами кальциевых каналов; активаторами калиевых каналов; бетаадренэргическими агентами, антиаритмическими агентами; диуретиками, такими как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензотиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, и тромболитическими агентами, такими как активаторы тканевого плазминогена /тРА/, рекомбинантный тРА, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс активатора стрептокиназы анизоилированного плазминогена /APASAC/. Если соединения формируются в виде фиксированной дозы, такие комбинационные продукты содержат соединения данного изобретения в интервале доз, описанном ниже, и другие фармацевтически активные агенты в пределах принятого интервала доз. Соединения данного изобретения могут также формулироваться в виде готовых форм в сочетании с полезными или полезными в сочетании с ними, противогрибковыми и иммуноподавляющими агентами, такими как амфотерацин B, циклоспорины и аналогичные, для противодействия гломерулярному сокращению и вторичной нефротоксичности к таким соединениям. Соединения данного изобретения могут также использоваться в сочетании с гемодиализом.
Соединения изобретения могут назначаться орально или парентерально различным видам млекопитающих, которые известны как подверженные таким заболеваниям, например, людям, в эффективном количестве в интервале доз примерно от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,2 до 50 мг/кг, и более предпочтительно примерно от 0,5 до 25 мг/кг /или примерно от 1 до 2500 мг, предпочтительно примерно от 5 до 2000 кг/ в виде однократной дозы или в виде суточных доз, разделенных на 2-4 раза.
Активное вещество может использоваться в виде композиции, такой как таблетки, капсулы, растворы или суспензии, содержащей примерно от 5 до 500 мг соединения или смеси соединений формулы I на единичную дозу или в топической форме для заживления ран /0,01 - 5% по весу соединения формулы I, 1 - 5 обработок в день/. Они могут компаундироваться обычным образом с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим агентом, стабилизатором, вкусовым агентом и др., или с топическим носителем, таким как Пластибаз /минеральное масло, желированное полиэтиленом/, как это принято в обычной фармацевтической практике.
Соединения изобретения могут также назначаться топически для лечения заболеваний периферических сосудов, и будучи таковыми их готовят в виде кремов или мазей.
Соединения формулы I готовят также в виде композиций, таких как стерильные растворы или суспензии для парентерального назначения. Примерно от 0,1 до 500 мг соединения формулы I смешивается с физиологически приемлемым разбавителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим агентом, стабилизатором и др. , в форме единичной дозы, принятой в обычной фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях и препаратах является таким, чтобы получилась подходящая доза в указанном интервале.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом (см. схему I в конце описания).
Как показано на приведенной схеме I, целевые соединения 4 могут быть получены с помощью катализируемого Pd /O/ сочетания соответствующим образом замещенного фенилсульфонамид-2-бороновокислотного промежуточного соединения 2 с 4- гетероциклическим арилгалогенидом I в присутствии подходящего основания, такого как водный карбонат калия, и растворителя, такого как смесь толуола и этанола.
Бороновая кислота (промежуточное соединение 2) может быть получено из 2-бромфенилсульфонамида 5 /получение которого описано в EP публикации N 0569193 /1993/ с помощью литиирования подходящим алкиллитием (таким как н-бутиллитий), с последующей обработкой триалкилборатом (например, триизопропилборатом/ и, наконец, добавления водной кислоты, такой как водная соляная кислота (см. схему II в конце описания).
"Prot" на схеме II представляет соответствующую защитную группу для сульфонамидной функциональной группы, также описанную в ЕР публикации N 0569193 /1993/.
Целевые соединения могут также синтезироваться с помощью альтернативного способа, показанного на схеме III в конце описания.
Как показано выше, 4 - гетероциклический арилгалогенид 6 /смотри также соединение 1/ может превращаться в бороново-кислотное промежуточное соединение 7 с помощью показанной последовательности реакций. Данное соединение при катализируемом Pd/O/ сочетании с соединением 5 может давать биарильный аналог 3, который при снятии защиты может приводить к конечному соединению 4. В некоторых случаях гетероатомы J и K или L могут требовать защиты для получения бороновой кислоты 7, и/или для облегчения реакции сочетания /присоединения/ для получения соединения 3. /Например, когда J и K или L представляют N, одна из групп может защищаться подходящей защитной группой, такой как третбутоксикарбонил и др./. В некоторых случаях также бороновая кислота может заменяться видами олова и/или галоидная группа может заменяться фрагментом - OSO2 CF3 для проведения катализируемой Pd реакции сочетания.
Что касается общих подходов или принципов при биарильном синтезе, см. публикацию Bringmann и др. Angew. Chem. Inst., англ. изд. 29 /1990/ 977 - 991.
На приведенных выше схемах выбираются конкретные группы R11 и R14, чтобы они были совместимы с показанными условиями реакции. Дополнительно, конкретные группы R11 - R14 могут превращаться в альтернативные R11 - R14 группы, или перед, или после сочетания соединения 1 с соединением 2, или соединения 5 с соединением 7, с использованием методов, известных в данной области техники.
СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ 1 и 6
Соединения 1 и 6 могут получаться согласно следующим схемам, 2 -арилоксазолы получаются, как показано на схеме IV, Методы A-H; 4- арилоксазолы получаются, как показано на схеме V, методы A-B; 5- арилоксазолы получаются, как изображено на схеме VI, методы A-B; тиазолы получаются, как показано на схеме VII, методы A-B; имидазолы получаются, как показаны на схеме VIII; 2- фенилалкилоксазолы получаются, как показано на схеме IX, методы A-B; пиразолы получаются, как изображено на схеме X; 3-арилизоксазолы получаются, как показано на схеме XI; 5-арилизоксазолы получаются, как показано на схеме XII; и N-арилимидазолы получаются согласно схеме XIII. На этих схемах R11 и R12 выбираются также так, чтобы быть совместимыми с показанными условиями реакции (схемы IV-XIII см. в конце описания).
А. 2-Арилоксазолы (см. схему IV, метод A).
Ациламино соединение 9 получается, как показано выше, и может циклизоваться в оксазол 10 с использованием разнообразных дегидратирующих агентов. Для информации об этом и других методах см. публикацию: Lakhan и др., Adv. Het Chem., 17 /1974/, 99.
Схема IV. Метод B (см. в конце описания).
Как показано, нагревание вместе смеси бензамида II и α- галоид-соединения 12 дает соответствующий оксазол 13. Данный метод широко используется для получения 2,4 - дизамещенных оксазолов. Для обзора см.: Lakhan и др., Ad.Het.Chem., 17, /1979/99-211.
Схема IV. Метод C (см. в конце описания).
Сложный эфир 15 может получаться или путем реакции α- галоидкетона с бензойной кислотой 14 в присутствии основания, такого как триэтиламин, или с помощью сложной этерификации соответствующим α- гидроксикетоном. Соединение 15 при обработке ацетатом аммония в уксусной кислоте дает оксазол 16.
Схема IV. Метод D (см. в конце описания).
Некоторые ацетиленовые карбинолы, такие как соединение 17, могут реагировать непосредственно с арилнитрилом 18, давая 5 - метилоксазол 19.
/см., например, Y.Yura. Японский патент 29849 /1964/.
Схема IV. Метод E (см. в конце описания).
Ацетиленовый амид 22 при нагревании циклизуется в производное оксазола 23.
Схема IV. Метод F (см. в конце описания).
4,5 - незамещенный оксазол 26 может получаться с помощью конденсации 4 - бромбензамида II с виниленкарбонатом 25 при высокой температуре в присутствии такого агента, как полифосфорная кислота. /См., например, публикацию Ferrini и др., Angew. Chem. Internat. Ed., том 2, 1963, 99/.
Схема IV. Метод G (см. в конце описания).
Циклизация N-/2,2-дихлорэтил/ амидного производного 27, полученного с помощью способов, известных в технике, в присутствии подходящего основания, такого как этилат натрия, может также давать оксазольное производное 26. /См., например, патент США N 3953465/.
Схема IV. Метод H (см. в конце описания).
Нагревание вместе смеси акрилоилхлорида 21 с оксимом 29, где R1 и R2 представляют алкил, полученным по известным в технике способам, может давать производное оксазола 10 /См., например, Bhatt, M.V. and Reddy, A.S., Tet. Lett., 21, 2359 /1980/.
Схема IV. Метод I (см. в конце описания).
Нагревание вместе смеси акрилоихлорида 21 с триазолом 25, в котором R представляет триметилсилил, полученным по способам, известным в технике, в подходящем растворителе, таком как толуол, может давать производное оксазола 26 /см., например Williams, E.L., Tet. Lett., 33, 1033-1036 /1992//.
Производное оксазола 26 можно также получить с помощью обработки акрилоилхлорида 21 триазолом /в котором R представляет водород/ в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с последующим нагреванием смеси до оптимальной температуры.
В. 4- Арилоксазолы
Схема V, Метод A (см. в конце описания).
Обработка α- бромацетофенонового производного 30 амидом при высоких температурах /обычно 130 - 150oC/ дает 4- арилоксазол 31.
Схема V. Метод B (см. в конце описания).
Некоторые α- металлированные изонитрилы 32, получаемые по методам, известным в технике, взаимодействуют с ацилгалогенидами, имидазолами или другими активированными ацильными группами, давая 2-незамещенные оксазолы 33, в которых R2 представляет алкил или арил.
C. 5-Арилоксазолы
Схема VI. Метод A (см. в конце описания).
Ацилирование α- аминоацетофенона 34 ацилхлоридом дает соединение 35. Соединение 35 после циклизации с использованием подходящего дегидратирующего агента, такого как серная кислота, дает оксазол 36. /Данный способ аналогичен способу, описанному на схеме IV, способ А/.
Схема VI. Способ B (см. в конце описания).
4-Галоидбензальдегид 37 обрабатывается тозилметилизоцианидом 38 в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, давая 5 - арилоксазольное производное 39. /См. например, А. М. Van Leusen и др., Tet. Lett., 2369 /1972//.
D. Тиазолы
Схема VII. Метод A (см. в конце описания)
4-Бромфенилбороновая кислота 41 может связываться с соответствующим образом замещенным 2-бромтиазолом 42 в присутствии Pd/O/ катализатора и подходящего основания /например, водного карбоната калия/ и растворителя, давая тиазол 40.
Схема VII. Метод B (см. в конце описания).
Конденсация п-бромбензонитрила 18 с тиокетоном дает непосредственно тиазольное производное 44.
E.Имидазолы
Схема VIII (см. в конце описания).
Конденсация производного бензальдегида 37 с глиоксалем и аммиаком дает 2-арилимидазольное производное 45. /См., например, патент США N 3682949/. Данное соединение может далее замещаться с помощью реакции его с алкилгалогенидом в присутствии подходящего основания, давая например, N-алкил-производное 46.
Относительно синтеза имидазола смотри публикацию Adv. Het. Chem., 27 /1980/, 241-323.
F. 2-фенилалкилоксазолы
Схема IX. Метод A (см. в конце описания)
2-Фенилалкилоксазолы 48, в которых p представляет 1 или 2, незамещенные в 4 и 5 положениях, могут получаться с помощью нагревания вместе фенилалкиламида 47 вместе с виниленкарбонатом 25 в присутствии агента, такого как полифосфорная кислота.
Схема IX. Метод B (см. в конце описания).
2-Арилалкил-4-замещенный-оксазол 51, в котором R1 представляет алкил, и n представляет 1 или 2, может получаться исходя из нитрила 49, как показано выше. /См., например, патент США N 4168379/.
С. Пиразолы
Схема X (см. в конце описания).
Производное пиразола 52 может быть получено с помощью нагревания арилгидразина 53 вместе с эпихлоргидрином в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.
H. 3-Арилизоксазолы
Схема XI (См. в конце описания).
Обработка оксима 54, полученного по способам, известным в технике, смесью HCl/оксон, и последующая обработка основанием, таким как триэтиламин, дает арилнитрилоксид. Арилнитрилоксид обычно не выделяется, а подвергается реакции с винилацетатом, а затем смесь нагревается в кислоте /например, HCl/ в подходящем растворителе, таком как этанол, давая производное 3-арилизоксазола 55.
1. 5-Арилизоксазолы
Схема XII (см. в конце описания).
α,β-Ненасыщенный кетон 56, полученный по способам, известным в технике, при обработке гидроксиламином дает соответствующее производное оксима. Циклизация данного материала в присутствии йода и иодида калия дает производное 5 - арилизоксазола 57. R1 на данной схеме представляет алкил или арил. /См., например, J. Het. Chem., 30, 467/1993/.
J. N-Арилимидазолы
Схема XIII (см. в конце в конце описания).
N-Арилимидазольный аналог 59 может получаться с помощью стандартной реакции сочетания Улльмана, известного в технике, соединения 1,4-дибромбензола 58 с имидазолом в присутствии медной соли, такой как CuBr.
Данное изобретение далее будет описано с помощью следующих рабочих примеров, которые представляют предпочтительные воплощения изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения.
Пример 1
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000011

A. 2 /4-Бромфенил/оксазол
Смесь 4-бромбензолкарбоксамида /4 г, 20 ммолей/, виниленкарбоната /1,72 г, 20 ммолей/ и 10 г полифосфорной кислоты нагревалась при 170oC в течение 3 часов. После охлаждения смесь распределялась между 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Водный слой экстрагировался двумя порциями по 150 мл этилацетата. Объединенная органическая жидкость промывалась 100 мл воды и 50 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 10:1 смеси гексан/этилацетат, давая соединение А /2.49 г, 56%/ в виде белого твердого вещества.
В. 2-Бороно-N-/3,4-диметил-5-изоксазолил/- N'-/метоксиэтоксиметил/-бензолсульфонамид
К раствору 2-бром-N-/3,4-диметил-5-изоксазолил/ N'-/метоксиэтоксиметил/ бензолсульфонамида /5.67 г, 13.52 ммолей полученного, как описано в ЕР 0563193 /1993// в 70 мл тетрагидрофурана при -78oC, н-бутиллития /2М раствора в циклогексане, 8.11 мл, 16.23 ммоля/ добавлялось на протяжении 10 минут. Получающийся раствор перемешивался при -78oC в течение 15 минут, и добавлялся триизопропилборат /1.52 г, 8.06 ммоля/.
Смесь затем подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 2 часов. Смесь охлаждалась до 0oC, добавлялась 10% водная соляная кислота /120 мл/, и раствор перемешивался в течение 10 минут. Смесь концентрировалась до 120 мл и экстрагировалась 4 х 60 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились /сульфатом магния/ и концентрировались; давая соединение В /4.25 г 82%/ в виде светло-желтой смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К раствору соединения В /315 мг, 0,82 ммоля/ добавлялось соединение А /456 мг, 2.05 ммоля/ и в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис/трифенилфосфин/ палладий /O/ /95 мг, 0.082 ммоля/ с последующим добавлением 4.5 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 4 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 смеси гексан/этилацетат, давая соединение С /279 мг, 70%/ в виде бесцветной смолы.
D. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения С /276 мг, 0,57 ммоля/ в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа и 10 минут. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Смесь экстрагировалась 3 х 40 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1 дихлорметана и метанола, давая целевое соединение /117 мг, 52%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 90-98oC /аморфное вещество/.
Анализ для C20H17N3O4S:
Вычислено: С 60,75, H 4,33, N 10,63, S 8,11.
Найдено: С 60,80, H 4,15, N 10,38, S 8,12.
Пример 2
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (2-тиазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000012

A. 2-(4-Бромфенил)тиазол
К раствору 4-бромфенилбороновой кислоты (3,01 г, 15 ммолей), 2 -бромтиазола (9,84 г, 60 ммолей) в 120 мл толуола и 96 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (1,04 г, 0,9 ммоля), с последующим добавлением 72 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 1 часа и 15 минут, охлаждалась и разбавлялась 300 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 30: 1 гексан/этилацетатной смеси, давая соединение А /2,0 г, 56%/ в виде белого твердого вещества.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил]-4'-(2-тиазолил)[1,1'-бифенил]-2 -сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения А (400 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а затем 4,5 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2,5:1 смеси гексана и этилацетата, давая соединение В /291 мг, 70%/ в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-тиазолил) [1,1' -бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (290 мг, 0,58 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь затем подкислялась до pH 5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Смесь экстрагировалась 3 раза 40-мл порциями этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100: 1 смеси дихлорметана и метанола, давая целевое соединение (180 мг, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т. пл. 87-97oC /аморфное/.
Анализ для C20H17N3O3S2• 0,34 H2O:
Вычислено: С 57,52, H 4,27, N 10,06, S 15,35.
Найдено: С 57,68, H 4,08, N 9,90, S 15,06.
Пример 3
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4,5-диметил) 2- оксазолил) [1,1'-бифенил] 2-сульфонамид
Figure 00000013

А. 4-Бромбензойная кислота, 2-оксо-1-метилпропиловый эфир
К 3-гидрокси-2-бутанону /1,32 г, 15 ммолей/ и 4-бромбензоилхлориду (3,29 г, 15 ммолей) в 15 мл дихлорметана при 0oC добавлялось по каплям 5 мл пиридина. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 часов, добавлялось 150 мл этилацетата, и смесь фильтровалась. Фильтрат промывался 2 х 50 мл 10% соляной кислоты, 30 мл воды и 30 мл солевого раствора, сушился и концентрировался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 10:1 смеси гексана и этилацетата, давая соединение А (3,4 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
В. 2-(4-Бромфенил)-4,5-диметоксазол
Смесь соединения А (3,4 г, 12,54 ммоля), ацетата аммония (9,67 г, 125,4 ммолей) и 10 мл уксусной кислоты нагревалась при 100oC в течение 4 часов. После охлаждения смесь распределялась между 150 мл воды и 200 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 50 мл воды и 50 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 25: 1 смеси гексана и этилацетата, давая соединение В (1,52 г, 48%) в виде белого твердого вещества.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4,5 - диметил-2-оксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения В из приведенной выше стадии (420 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а затем 4,5 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 4 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 смеси гексан/этанол, давая соединение С (300 мг, 70%) в виде бесцветной смолы.
D. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4,5- диметил-2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
К раствору соединения С (300 мг, 0,59 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3x40 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 1:1 смеси гексан/этилацетат, давая целевое соединение (178 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 96 - 102oC /аморфное/.
Анализ для C22H21N3O4S • 0,24 H2O:
Вычислено: С 61,76, H 5,06, N 9,82, S 7,49.
Найдено: С 61,67, H 4,76, N 9,91, S 7,59.
Пример 4
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (5-оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000014

A. 5-(4-Бромфенил)оксазол
Смесь 4,74 г (25,6 ммоля) п-бромбензальдегида, 5,0 г (25,6 ммоля) тозилметилизоцианида и 4,25 г (30,7 моля) безводного карбоната калия в 150 мл метанола нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель затем выпаривался, и добавлялось к остаточному твердому веществу 150 мл воды. Рыжевато-белое твердое вещество отфильтровывалось и промывалось несколько раз водой; а затем сушилось, давая соединение А (3,65 г, 64%).
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(5-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,8 г (2,08 ммоля) соединения В из примера 1 и 0,12 г (0,1 ммоля) тетракис (трифенилфосфин) - палладия (0) в 25 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 15 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,70 г (3,12 ммоля) соединения А в 15 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 75 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 2:1, давая 0,49 г (49%) соединения B в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,49 г (1,01 ммоля) соединения В в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась и разбавлялась 50 мл воды. Раствор нейтрализовался до pH 7 с использованием насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты. Полученное белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось (0,37 г). Кристаллизация из смеси дихлорметана /этилацетата/ гексанов давала 0,23 г (58%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 189-191oC.
Анализ для C20H17N3O4S • 0,28 H2O:
Вычислено: С 60,00, H 4,42, N 10,49, S 8,01.
Найдено: С 60,10, H 4,17, N 10,39, S 8,04.
Пример 5
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000015

A. 4-(4-Бромфенил)оксазол
Смесь 5,0 г (18 ммолей) α,п-дибромацетофенона и 4,05 г (83,9 ммоля) формамида перемешивалась на масляной бане при 130oC в течение 3 часов. Смесь затем выливалась в 150 мл смеси льда и воды, и раствор экстрагировался 3 х 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 мл силикагеля с использованием смеси гексаны/этилацетат 3:1, давая 1,3 г (32%) соединения A в виде светло-коричневого твердого вещества.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-(2- метоксиэтокси)метил-4'-(4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К раствору 0,668 г (1,74 ммоля) соединения В из примера 1 и 0,104 г (0,09 ммоля) тетракис (три-фенилфосфин) палладия (0) в 25 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 15 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,52 г (2,32 ммоля) соединения А в 15 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 75 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 2:1, давая 0,43 г (51%) соединения B в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,75 мл (1,55 ммоля) соединения В в 8 мл ацетонитрила при 0oC в атмосфере аргона добавлялось 2,01 г триметилсилилхлорида и 2,73 г иодида натрия, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем разбавлялась 10 мл воды и экстрагировалась 100 мл этилацетата. Органический слой промывался 10 мл насыщенного водного тиосульфата натрия, сушился и выпаривался. Данный материал очищался с помощью препаративной PHLC с обращенной фазой на 30 х 500 мм ODS S10 колонке с использованием 68% растворителя А (90% метанола, 10% воды, 0,1% трифторуксусной кислоты) и 32% растворителя В (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,33 г (54%) целевого соединения.
Т. пл. 85-93oC (аморфное)
Анализ для C20H17N3O4S•0,21 H2O:
Вычислено: С 60,18, H 4,40, N 10,53, S 8,03.
Найдено: С 60,27, H 4,05, N 10,44, S 7,88.
Пример 6
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-метил-4- оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000016

A. 4-(4-Бромфенил)-2-метилоксазол
Смесь 2,4-дибромацетофенона (2,78 г, 10 ммолей) и ацетамида (1,48 г, 25 ммолей) нагревалась при 130oC в течение 3 часов. Данная смесь выливалась на 30 г льда, и добавлялось 150 мл этилацетата. Органический слой отделялся и промывался 30 мл 1 н. гидроокиси натрия, 30 мл 1 н. соляной кислоты и 30 мл солевого раствора, сушился и концентрировался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 15:1 гексан/этилацетат, давая соединение А (1,29 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
B. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N- [(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(2-метил-4-оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
К раствору соединения А (402 мг, 1,7 ммоля) и соединения В из примера 1 (259 мг, 0,68 ммоля) в 6,5 мл толуола и 5,2 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (0,78 мг, 0,068 ммоля), а затем 3,9 мл 2 M водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3,5 часов, охлаждалась и разбавлялась 40 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 гексан/этилацетат, давая соединение В (183 мг, 54%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-метил-4- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (180 мг, 0,36 ммоля) в 6 мл 95% этанола добавлялось 6 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 55 минут. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3 х 30 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100:1 дихлорметан/метанол, давая целевое соединение (56 мг, 38%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Т. пл. 90 - 100oC /аморфное/.
Анализ для C21H19N3O4S:
Вычислено: С 61,60, H 4,68, N 10,26, S 7,83.
Найдено: С 61,56, H 4,33, N 9,85, S 7,94.
Пример 7
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (4-метил-2-оксазолил) [1,1'- -бифенил] -2-сульфонамид
Figure 00000017

A. 2-(4-Бромфенил)-4-метилоксазол
4-Бромбензонитрил (9,1 г, 50 ммолей) и пропаргиловый спирт (2,8 г, 50 ммолей) добавлялись по каплям в 12,5 мл концентрированной серной кислоты при -15oC. Реакционная смесь перемешивалась при 0oC в течение 3 часов, подогревалась до комнатной температуры медленно и перемешивалась на протяжении ночи. Смесь выливалась в 200 мл ледяной воды, нейтрализовалась бикарбонатом натрия и экстрагировалась 3 х 200 мл этилацетата. Объединенная органическая жидкость промывалась 50 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 30: 1 смеси гексан/этилацетат, давая соединение А (1,44 г, 12%) в виде белого твердого вещества.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-[(4-метил-2-оксазолил)] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения А (397 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а затем 4,5 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 4 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась, промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле и с использованием смеси 2:1 гексана и этилацетата, давая соединение В (300 мг, 72%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4- метил-2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (300 мг, 0,60 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3 х 40 мл этилацетата.
Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1 дихлорметана и метанола, давая целевое соединение (200 мг. 81%) в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 85 - 95oC /аморфное/.
Анализ для C21H19N3O4S • 0,25 H2O:
Вычислено: С 60,92, H 4,75, N 10,15 S 7,74.
Найдено: С 61,15, H 4,60, N 9,89, S 7,62.
Пример 8
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (5-метил-2- оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
Figure 00000018

A. 2-(4-Бромфенил)-5-метилоксазол
К 4-бромбензоилхлориду (4,39 г, 20 ммолей) в 40 мл дихлорметана при 0oC добавлялся пропаргиламин (1,10 г, 20 ммолей), а затем триэтиламин (4,05 г, 40 ммолей). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавлялось 150 мл этилацетата и смесь фильтровалась, фильтрат промывался 2 х 40 мл воды и 40 мл солевого раствора, сушился и концентрировался, давая 4-бром-N-(2-пропинил)бензамид. 4-Бром- N-(2-пропинил) бензамид добавлялся в охлажденные 47 мл концентрированной серной кислоты. Реакционная смесь перемешивалась при 5-10oC в течение 3 часов и при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь выливалась в 500 мл ледяной воды, нейтрализовалась карбонатом натрия до pH 8 и экстрагировалась трижды 250 мл порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались 200 мл воды и 100 мл солевого раствора, сушились и концентрировались, давая соединение А (4,5 г, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Т. пл. 61-63oC.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]- 4'-(5-метил-2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения А (397 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля) с последующим добавлением 4,5 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 смеси гексан/этилацетат, давая соединение В (298 мг, 72%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-метил-2- оксазолил) [1,1-бифенил] -2-сульфонамид
К раствору соединения В (298 мг, 0,60 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3 раза 40 мл порциями этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100:1 смеси дихлорметана и метанола, давая целевое соединение (147 мг, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т. пл. 90 - 100oC (аморфное).
Анализ для C21H19N3O4S:
Вычислено: С 61,60, H 4,68, N 10,26, S 7,83.
Найдено С 61,39, H 4,11, N 10,03, S 7,61.
Пример 9
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1H-пиразол-1-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000019

A. 1-(4-Бромфенил)-IH-пиразол
К этилхлоргидрину (4 г, 43,23 ммоля) и 4-бромфенилгидразинхлоргидрату (19,32 г, 86,46 ммоля) в 20 мл 60% этанола добавлялся по каплям триэтиламин (8,75 г, 12,05 ммоля). Смесь медленно подогревалась, а затем нагревалась с обратным
холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривался, и остаток нагревался при 170oC в течение 30 минут и при 200oC еще в течение 10 минут. Добавлялось 150 мл воды, и смесь экстрагировалась три раза 200 мл порциями этилацетата. Объединенная органическая жидкость промывалась 50 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 40:1 смеси гексана и этилацетата, давая соединение А (2,92 г, 30%), которое кристаллизовалось из гексана, давая желтые иглы.
Т. пл. 72-74oC.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил] -4'-(1H-пиразол-1-ил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения А (372 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля) с последующим добавлением 4,5 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 2,5 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась, промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 3,5:1 гексан/этилацетат, давая соединение В (280 мг, 70%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H- пиразол-1-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (260 мг, 0,58 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась три раза 40 мл порциями этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:0,8 дихлорметан/метанол, давая целевое соединение (161 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т. пл. 88-98oC (аморфное).
Анализ для C20H18N4O3S • 0,12 H2O:
Вычислено: С 60,56, H 4,64, N 14,12, S 8,08.
Найдено: C 61,26, H 4,52, N 13,96, S 8,06.
Пример 10
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2-метоксиэтокси)метил] - 1H-имидазол-2-ил] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000020

A. 2-(4-Бромфенил)-1H-имидазол
К 4-Бромбензальдегиду (9,25 г, 50 ммолей) и глиоксалю (40 вес.%, водный раствор, 11,6 мл, 80 ммолей) в 20 мл метанола добавлялось по каплям 60 мл 30% водного гидроксида аммония. Смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривался под вакуумом. Остаток слегка подщелачивался добавлением водной гидроокиси натрия и экстрагировался тремя порциями по 300 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты судишись и концентрировались. Остаток растворялся в 100 мл метанола и фильтровался. Фильтрат концентрировался, а остаток растирался с 20 мл этилового эфира, давая соединение А в виде коричневого твердого вещества (1,8 г, 16%).
В. 2-(4-Бромфенил)-1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H- имидазол
К соединению А (400 мг, 1,79 ммоля) в 18 мл тетрагидрофурана добавлялся гидрид натрия 60% в минеральном масле (86 мг, 2,15 ммолей). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 минут, по каплям добавлялся метоксиэтоксиметилхлорид (335 мг, 2,59 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировалась. Добавлялось 100 мл этилацетата, и органическая жидкость промывалась 20 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100:400:1 смеси гексана, этилацетата и триэтиламина, давая соединение В (390 мг, 70%).
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазол)-N- [(2-метоксиэтокси)метил]- 4'-[1-[(2-метоксиэтокси) метил]-1H-имидазол-2-ил] [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (722 мг, 1,88 ммоля) и соединения В, полученного выше (390 мг, 1,25 ммоля), в 11,25 мл толуола и 9 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (145 мг, 0,125 ммоля) с последующим добавлением 6,75 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 75 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась, промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100:0,2 смеси этилацетата и триэтиламина, давая соединение С (400 мг, 56%) в виде бесцветной смолы.
Д. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2-метокси)метил] -1H- имидазол-2-ил] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения С (400 мг, 0,70 ммоля) в 12 мл 95% этанола добавлялось 12 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Затем добавлялось 200 мл этилацетата, и органическая жидкость промывалась 20 мл воды и 20 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:4:0,2 дихлорметан/метанол/гидроокись аммония, давая целевое соединение (210 мг, 62%), которое кристаллизовалось из смеси этилацетата и гексана, давая белые кристаллы. Т. пл. 81-84oC.
Анализ для C24H26N4O5S • 0,24 H2О:
Вычислено: С 59,20, H 5,48, N 11,51, S 6,58.
Найдено: С 59,25, H 5,42, N 11,46, S 6,39.
Пример 11
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2- гидроксиэтокси)метил]-1H-имидазол-2-ил] [1,1'-бифенил]-2 -сульфонамид
Figure 00000021

A. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2- гидроксиэтокси)метил]-1H-имидазол-2-ил] [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К целевому соединению примера 10 (120 мг, 0,25 ммоля) в 2,5 мл дихлорметана при 0oC по каплям добавлялся трехбромистый бор (1 М раствор в дихлорметане, 0,37 мл, 0,37 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при 0-3oC в течение 45 минут. Добавлялось 5 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, и смесь перемешивалась в течение 10 минут. Смесь затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой и экстрагировалась тремя порциями по 40 мл смеси 100: 5 дихлорметана и метанола. Объединенные органические экстракты сушились и концентрировались. Остаток очищался с помощью препаративной HPLC на колонке 30 х 500 мм ОДS S10 с использованием 62% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 38% растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1% тетрагидрофуран), девая целевое соединение (80 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 93 - 103oC.
Анализ для C23H24N4O5S • 0,75 H2O
Вычислено: С 57,31, H 5,33, N 11,62, S 6,65.
Найдено: С 57,61, H 5,04, N 11,33, S 6,55.
Пример 12
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1-метил-1H- имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид, литиевая соль
Figure 00000022

A. 2-(4-Бромфенил)-1-метил-1H-имидазол
К соединению А из примера 10 (700 мг, 3,14 ммоля) в 7,8 мл тетрагидрофурана и 7,8 мл диметилформамида добавлялся гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 151 мг, 3,77 ммоля). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 минут. По каплям добавлялся йодметан (891 мг, 6,28 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировалась. Добавлялось 100 мл этилацетата, и органическая жидкость промывалась 20 мл воды и 20 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100: 1:0,1 дихлорметан/метанол/гидроокись аммония, давая соединение А (500 мг, 67%).
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]- 4'-(1-метил-1H-имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера I (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения А (395 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а затем 4,5 мл 2М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1,5:0,1 дихлорметан/метанол/бикарбонат аммония, давая соединение А (204 мг, 61%) в виде бесцветной смолы.
С. Литиевая соль N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1-метил-1H-имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамида
К раствору соединения В (250 мг, 0,50 ммоля) в 9 мл 95% этанола добавлялось 9 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 200 мл этилацетата, и органический слой промывался 20 мл воды и 20 мл солевого раствора, сушился и концентрировался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:0,6:0,3 дихлорметан/метанол/бикарбонат аммония, давая N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1-метил-1H- имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид (189 мг, 92%), который растворялся в 1 н. гидроокиси лития, добавлялся на HP-20 колонку и элюировался водой, а затем смесью 10:3 воды и метанола, давая целевое соединение в виде белого твердого вещества. Т. пл. более 200oC разл.
Анализ для C21H19N4O3SLi•2,75 H2О:
Вычислено: С 54,37, H 5,32, N 12,08, S 6,91.
Найдено: С 54,58, H 5,05, N 11,87, S 6,80.
Пример 13
Литиевая соль N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H- имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамида
Figure 00000023

A. 1,1-диметилэтиловый эфир 2-(4-бромфенил)-1H- имидазол-1-карбоновой кислоты
К соединению А из примера 10 (446 мг, 2 ммоля) в 20 мл ацетонитрила добавлялись ди-трет-бутилдикарбонат (524 мг, 2,4 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (24,4 мг, 0,2 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 6:1 смеси гексана и этилацетата, давая соединение А (500 мг, 77%) в виде светло-желтого масла.
В. 4'-[1-[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]-1H- имидазол-2-ил]-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-N- [(2-метоксиэтокси)метил] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
К раствору соединения В из примера 1 (496 мг, 1,29 ммоля) и соединения A (500 мг, 1,55 ммоля) в 11,25 мл толуола и 9 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (149 мг, 0,129 ммоля), а затем 6,75 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 75 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 40:60:0,2 гексана, этилацетата и триэтиламина, давая соединение В (380 мг, 51%) в виде бесцветной смолы.
С. Литиевая соль N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'- (1H-имидазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида
К раствору соединения В (380 мг, 0,65 ммоля) в 12 мл 95% этанола добавлялось 12 мл 6 н. соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа и 45 минут. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой, экстрагировался тремя порциями по 80 мл смеси 100:5 дихлорметана и метанола. Органические экстракты сушились и концентрировались. Остаток растворялся в 1 н. гидроокиси лития и хроматографировался на HP-20 колонке, элюируемой водой, а затем смесью 10: 2 воды и метанола, давая целевое соединение в виде белого твердого вещества (180 мг, 69%) Т.пл. выше 220oC разл.
Анализ для C20H17N4O3SLi 2.06•H2O:
Вычислено: C 54,91, H 4,87, N 12,81, S 7,33.
Найдено: C 54,99, H 4,78, N 12,73, S 6,95.
Пример 14
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-метил-4- оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000024

A. 4-(4-Бромфенил)-5-метилоксазол
К 4'-бромпропиофенону (3,52 г, 16,5 ммолей) и формамиду (10,81 г, 240 ммолей) при 50oC по каплям добавлялся бром на протяжении 10 минут. Реакционная смесь нагревалась от 50oC до 130oC на протяжении 20 минут, а затем нагревалась при 130oC в течение 4 часов. После охлаждения добавлялось 150 мл этилацетата и жидкость промывалась 2 х 20 мл водой и 20 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле, давая соединение А (1,59 г, 45%).
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(5-метил-4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (384 мг, 1,0 ммоля) и соединения А (408 мг, 1,7 ммоля) в 9 мл толуола и 7,2 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (116 мг, 0,l0 ммоля), а затем 5,4 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 60 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 2,5:1 гексана и этилацетата, давая соединение В (317 мг, 64%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-метил-4- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (300 мг, 0,60 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась трижды 40 мл- выми порциями этилацетата, и органические экстракты промывались 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушились и концентрировались. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 30% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 70% растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1% тетрагидрофуран), давая целевое соединение (150 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 86-96oC /атмосферное вещество/.
Анализ для C21H19N3O4S•0.16 H2О:
Вычислено: С 61,17, H 4,72, N 10,19, S 7,77.
Найдено: С 61,20, H 4,35, N 10,16, S 7,58.
Пример 15
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1H-имидазол-1-илметил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
Figure 00000025

A. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-бром-бензолсульфонамид
К раствору 3,0 г (11,74 ммоля) 2- бромбензолсульфонилхлорида в 10 мл пиридина добавлялось 1,32 г (11,74 ммоля) 3,4- диметил-5-изоксазоламина. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере аргона на протяжении ночи, добавлялась к 150 мл ледяной воды и фильтровалась. Фильтрат подкислялся до pH 2 6 н. водной соляной кислотой, и серое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось. Твердое вещество перекристаллизовывалось из смеси метанола и воды, давая 4,0 г (более 100%) соединения А в виде рыжевато-коричневых кристаллических игл /т. пл. 125-126oC, Rf = 0,51 (10% метанол/дихлорметан)/.
В. 2-бром-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-N'- (метоксиэтоксиметил)-бензолсульфонамид
К раствору 1,1 г (3,33 ммоля) соединения А в 15 мл ТГФ при комнатной температуре в атмосфере аргона добавлялось 0,19 г (4,8 ммоля) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) порциями, и раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавлялся метоксиэтоксиметилхлорид (0,55 г, 4,4 ммоля), и раствор перемешивался на протяжении ночи. Смесь концентрировалась и разбавлялась 30 мл воды и экстрагировалась 40 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались 50 мл солевого раствора, сушились и выпаривались, давая 1,2 г (87%) соединения B в виде коричневой смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-метил[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В, 4-метилбензолбороновой кислоты (4,76 г, 35 ммолей) в 250 мл толуола и 200 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (2,43 г, 2,1 ммоля), а затем 150 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 80oC в течение 2,5 часов, охлаждалась и разбавлялась 300 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 200 мл воды и 200 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 5: 1 гексана и этилацетата, давая соединение С (9,0 г, 60%) в виде бесцветной смолы Rf = 0,74, силикагель 1:1 гексан/этилацетат.
Д. 4'-(Бромметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- -N-[(2-метоксиэтокси)-метил]-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К соединению М (7,7 г, 17,89 ммоля) в 180 мл четыреххлористого углерода добавлялись н-бромсукцинамид (4,14 г, 23,25 ммолей) и перекись бензоила (385 мг, 1,59 ммоля). Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционная смесь разбавлялась 200 мл дихлорметана, промывалась 2 х 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле при элюировании смесью 4: 1 гексана и этилацетата, давая соединение Д (3,64 г, 40%) в виде бесцветной смолы.
Rf = 0,38, силикагель: 2:1 гексан/этилацетат.
Е. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H-имидазол-1- илметил)-N-[(2-метоксиэтокси)-метил] [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
К соединению Д (400 мг, 0,79 ммоля) и имидазолу (133 мг, 1,95 ммоля) добавлялся карбонат калия /K2CO3/ (326 мг, 2,36 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 часов, а затем при 50oC в течение 1 часа. Смесь разбавлялась 50 мл этилацетата, промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1,5 дихлорметана и метанола, давая соединение E (320 мг, 56%) в виде бесцветной смолы.
Rf = 0,52, силикагель, 10:1 трихлорметан/метанол
F. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H-имидазол-1- илметил) [1,1'-бифeнил]-2-сульфонамид
К раствору соединения E (220 мг, 0,44 ммоля) в 6 мл 95% этанола добавлялось 6 мл 6 н. водной соляной кислоты. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждалась и концентрировалась. Реакционная смесь нейтрализовалась насыщенным водным бикарбонатом натрия /NaHCO3/, а затем подкислялась до pH ниже 5 уксусной кислотой. Фильтрование смеси давало белое твердое вещество (91 мг, 50%), которое растворялось в 1 н. HCl и концентрировалось под вакуумом, давая хлоргидратную соль целевого соединения в виде белого твердого вещества (т.пл. 150oC разл.)
Rf = 0,27, силикагель, 10:1 дихлорметан/метанол.
Анализ для C21H20N4O3S•1.1 H2О•0,8 HCl:
Вычислено: С 55,02, H 5,28, N 12,22, S 6,99, Cl 6,19.
Найдено: С 54,67, H 4,88, N 11,97, S 6,93, Cl 6,30.
Пример 16
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4- (3-изоксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000026

A. 4-Бром-N-гидроксибензолкарбоксимидоилбромид
К 0,5 М раствору соляной кислоты в диметилформамиде добавлялось 8,5 г (42,5 ммолей/4-бромбензальдегидоксима, и смесь охлаждалась до 5oC. Затем порциями добавлялось 13 г оксона. Смесь медленно подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 8 часов. Реакционная смесь выливалась в 300 мл холодной воды и экстрагировалась 2 х 150 мл эфира. Объединенные органические экстракты промывались один раз 150 мл 0,5 н. водной соляной кислоты и солевым раствором (150 мл), сушились и выпаривались, давая 7,9 г (79%) соединения А.
В. 5-(Ацетилокси)-3-(4-бромфенил)-4,5-дигидроизоксазол
Смесь 4,0 г (17,06 ммоля) соединения А, 7,34 г (85,3 ммолей) винилацетата и 1,9 г (18,76 ммоля) триэтиламина в 50 мл толуола перемешивалась при 75oC в течение 2 часов. Смесь охлаждалась и добавлялась к 150 мл воды. Органический слой отделялся, а водный слой экстрагировался двумя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток кристаллизовался из смеси гексанов и этилацетата, давая 3,6 г (74%) соединения B в виде белого твердого вещества.
С. 3-(4-Бромфенил)-изоксазол
К раствору 3,0 г (10,56 ммоля) соединения В в 100 мл абсолютного этанола добавлялось 5 мл 6 н. водной соляной кислоты, и раствор нагревался с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрировалась примерно до 10 мл, и раствор нейтрализовался с использованием водного бикарбоната натрия. Получающаяся в результате смесь экстрагировалась двумя порциями по 50 мл эфира. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 100 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 9:1, давая 1,6 г (68%) соединения C в виде белого твердого вещества.
Д. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(3-изоксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,45 г (1,17 ммоля) соединения В из примера 1 и 0,058 г (0,05 ммоля) тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в 20 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 12 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,315 г (1,4 ммоля) соединения С в 12 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 2:1, давая 0,27 г (56%) соединения Д в виде бесцветной смолы.
Е. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(3-изоксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,26 г (0,54 ммоля) соединения Д в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась, разбавлялась 50 мл воды и экстрагировалась трижды 25 мл-выми порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались (0,21 г). Данное вещество очищалось с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 67% растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 33% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирались, нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,13 г (61%) целевого соединения. Т. пл. 85- 90oC.
Анализ для C20H17N3O4S•0,26 H2O:
Вычислено: С 60,04, H 4,41, N 10,50, S 8,01.
Найдено: С 60,04, H 4,30, N 10,50, S 8,15.
Пример 17
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (2-оксазолилметил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000027

А. 4-Бромбензолацетамид
К раствору 6 г (27,9 ммоля) 4-бромфенилуксусной кислоты в 200 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавлялось 14 мл 2 М оксалилхлорида в дихлорметане. Затем добавлялось 4 капли диметилформамида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор выпаривался и сушился в вакууме. Остаток растворялся в 150 мл метанола, и к смеси добавлялось 30 мл 28% водной гидроокиси аммония. Раствор перемешивался при комнатной температуре на протяжении ночи, а затем разбавлялся 150 мл воды. Получающееся белое твердое вещество отфильтровывалось, промывалось водой и сушилось, давая 5,1 г (85%) соединения А.
В. 2-[(4-Бромфенил)метил]оксазол
Смесь соединения А (2 г, 9,34 ммоля) и виниленкарбоната (0,9 г, 10,45 ммоля) в 6 г полифосфорной кислоты нагревалась при 170oC в течение 3 часов. Остаток добавлялся к 100 мл воды и экстрагировался два раза 100 мл-выми порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 мл силикагеля и с использованием смеси гексаны/этилацетат 2:1, давая 1,12 г (50%) соединения C в виде белого твердого вещества.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]- 4-(2-оксазолилметил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,6 г (1,56 ммоля) соединения B из примера 1 и 0,092 г (0,08 ммоля) тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в 30 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 15 мл 2М водного карбоната натрия, а затем 0,45 г (1,87 ммоля) соединения В, полученного выше, в 15 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась тремя 50-мл порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 мл силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 2:1, давая 0,7 г (93%) соединения C в виде бесцветной смолы.
Д. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолилметил) [1,1'- бифенил] -2-сульфонамид
К раствору 0,7 г (1,41 ммоля) соединения С в 15 мл 95% этанола добавлялось 15 мл 6 н. водной соляной кислоты, и раствор нагревался с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась, разбавлялась 250 мл воды и экстрагировалась тремя 50-мл порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались, давая 0,41 г бесцветной смолы. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ в обращенной фазе на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 67% растворителя В (30% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 23% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и контролировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием разбавленной соляной кислоты, и получающееся белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,098 г (17%) целевого соединения.
Т. пл. 65-70oC.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,80 (с., 3H), 2,11 (с., 3H), 4,16 (с., 2H), 7,04 (с., 1H), 7,27 - 8,02 (м., 10H).
13C ЯМР (CDCl3): δ 6,99, 11,20, 34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95, 137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 183,42.
Пример 18
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (5-изоксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000028

A. 1-(4-Бромфенил)-3-(диметиламино)-2-пропен-1-он
Раствор 7,0 г (35,2 ммоля) 4-бромацетофенона в 7 мл N,N- диметилформамиддиэтилацеталя нагревался с обратным холодильником в течение 20 часов. Раствор затем разбавлялся 100 мл эфира и охлаждался до 0oC. Желтое кристаллическое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая соединение А (6,85 г, 77%).
В. 5-(4-Бромфенил)изоксазол
К раствору 6,2 г (24,4 ммоля) соединения А в 70 мл метанола при 0oC добавлялся раствор 3,31 г (29,27 ммоля) гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты в 20 мл метанола на протяжении периода 3 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционная смесь выливалась в смесь холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и ледяной воды (200 мл). Получающаяся в результате смесь давала в осадке 5,1 г светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизация данного вещества в смеси гексана и этилацетата затем давала 3,12 г (57%) соединения B в виде не совсем белого твердого вещества.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил]-4'-(5-изоксазолил) [1,1'-бифенил]- 2-сульфонамид
К раствору 0,56 г (1,46 ммоля) соединения 1 из примера 1 и 0,081 г (0,07 ммоля) тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в 25 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 15 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,49 г (2,18 ммоля) соединения В в 15 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась тремя 50-мл порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г силикагеля с использованием смеси гексаны/этилацетат 2:1, давая 0,26 г /37%/ соединения С в виде бесцветной смолы.
Д. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(5- изоксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,25 г /0,52 ммоля/ соединения С в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась тремя порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались /0,21 г/. Данное вещество очищалось с помощью препаративной ВЭЖХ в обращенной фазе на колонке 30 х 500 мм ОДS S10 с использованием 63% растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 31% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия, до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,11 г /53%/ целевого соединения.
Т. пл. 85-90oC.
Анализ для C20H17N3O4S • 0,27 H2O:
Вычислено: С 60,02, H 4,42, N 10,50, S 8,01.
Найдено: С 60,16, H 4,24, N 10,36, S 8,17.
Пример 19
Figure 00000029

N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-гидрокси- 4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
A. 4-Бром-3-гидроксибензойная кислота
Бром /58 г, 19 мл, 0,36 моля/ в уксусной кислоте /50 мл/ медленно на протяжении 2 часов добавлялся к раствору 3- гидроксибензойной кислоты /50 г, 0,36 моля/ в уксусной кислоте /145 мл/ при перемешивании при 15oC. После перемешивания при 15oC в течение дополнительного часа, а затем при температуре окружающей среды в течение 17 часов образовавшееся твердое вещество отфильтровывалось и прополаскивалось уксусной кислотой /20 мл/. Сушка путем пропускания воздуха через осадок на фильтре в течение 4 часов давала 23,5 г /30%/ соединения А.
В. Метиловый эфир 4-бром-3-гидроксибензойной кислоты
Серная кислота /концентрированная, 9,4 мл/ добавлялась к раствору соединения А /23,5 г, 0,11 моля/ в метаноле /350 мл/. После нагревания с обратным холодильником в течение 19 часов реакционная смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры, и величина pH доводилась примерно до 4 насыщенным бикарбонатом натрия. После выпаривания метанола оставшийся раствор переносился в делительную воронку. Экстрагирование эфиром /2 х 200 мл/, промывка объединенных органических слоев солевым раствором /50 мл/ и сушка над сульфатом магния давала 25 г сырого или неочищенного продукта после выпаривания растворителя. Перекристаллизация из смеси эфира и гексана давала 13,3 г /53%/ соединения В.
С. Метиловый эфир 4-бром-3-метоксибензойной кислоты
Диметилсульфат /6,4 мл, 67 ммолей/ и карбонат калия /10 г/ добавлялись к раствору соединения В (13,3 r, 57 ммолей) в ацетоне /86 мл/.
После нагревания с обратным холодильником в течение 13 часов реакционная смесь охлаждалась, осадок отфильтровывался, и фильтрат выпаривался в вакууме, давая 14,7 г сырого продукта. Флэш-хроматография /двуокись кремния, 50 мм диаметр, 10% этилацетат /гексан/ давала 13,9 г соединения С /100%/.
Д. 4-Бром-3-метоксибензойная кислота
Гидроокись калия /2 н., 120 мл, 240 ммолей/ добавлялась к раствору соединения С /19 г, 79 ммолей/ в метаноле /670 мл/. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 5,5 часов добавлялась вода (100 мл) и метанол удалялся в вакууме. Оставшийся раствор экстрагировался метиленхлоридом, а затем подкислялся 6 н. соляной кислотой до pH 1,5. Экстрагирование метиленхлоридом /1 х 500 мл и 2 х 200 мл/ давало 17 г /93%/ соединения Д после выпаривания растворителя.
E. 4-Бром-3-метоксибензамид
Раствор соединения Д /17 г, 73 ммоля/ и диметилформамида /0,3 мл/ в тионилхлориде /18 мл, 3,5 моля/ нагревался при 60oC в течение 2 ч. После выпаривания реакционной смеси и в вакууме и азеотропной отгонки с толуолом /дважды/ остаток растворялся в тетрагидрофуране /30 мл/ и медленно добавлялся к энергично перемешиваемому концентрированному раствору гидроокиси аммония /95 мл/. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывалось, промывалось водой и сушилось в вакуумном десикаторе на протяжении ночи, давая 17 г /100%/ соединения E.
Г. 2-(4-Бром-3-метоксифенил)оксазол
Полифосфорная кислота /18 г/ добавлялась к соединению E /8,5 г, 37 ммолей/, и смесь нагревалась и перемешивалась до тех пор, пока она не стала гомогенной. Добавлялся виниленкарбонат /3,2 г, 2,4 мл, 37 ммолей/, и реакционная смесь перемешивалась при 160oC в точение 2 часов, в течение которых реакционная смесь выделяла газ и становилась черной и смолообразной. После охлаждения добавлялись вода и эфир, все смешивалось и декантировалось /три раза/. Декантированные слои фильтровались через Целит, и фильтрат переносился на делительную воронку. Органический слой промывался водой /10 мл/ и 1 н. гидроокисью натрия /30 мл/ и сушился над сульфатом магния, давая сырой продукт после выпаривания растворителя. Любое оставшееся в реакционном сосуде твердое вещество и Целитный фильтр прополаскивались дихлорметаном /3 х 10 мл/, который затем промывался 1 н. гидроокисью натрия /30 мл/ и сушился над сульфатом магния. Две порции сырого продукта составляли всего 3,6 г. Флэш-хроматография /двуокись кремния, 50 мм диаметр, 30% этилацетат /гексан/ давала 2,3 г (24%) соединения F.
Т. пл. 68,5-70,5oC.
G. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-метокси-N- (2-метоксиэтоксиметил)-4'-(2-оксазолил) [1,1-бифенил]-2 -сульфонамид
Раствор соединения В из примера 1 /2,3 г, 2,9 ммоля/ в этаноле /продуваемый аргоном 20 минут, 16 мл/ добавлялся к раствору соединения F /1,1 г, 4,4 ммоля/ в толуоле /продуваемом аргоном 20 минут, 32 мл/.
К данному раствору добавлялся раствор карбоната натрия /1,0 г/ в воде /продуваемый аргоном 20 минут, 16 мл/, а затем тетракис/трифенилфосфин/палладий/0/ /0,28 г, 0,24 ммоля/.
После нагревания с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 часов раствор охлаждался и выливался в солевой раствор /40 мл/. Экстрагирование этилацетатом /2 х 150 мл/ и сушка объединенных органических слоев над сульфатом магния давали 4,1 г сырого продукта после выпаривания растворителя. Флэш-хроматография /двуокись кремния, 50 мм диаметр, 40% этилацетат/ гексан/ давала 0,50 г /34%/ соединения G.
H. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-метокси-4'- (2-оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
Раствор соединения G /0,45 г, 0,88 ммоля/ в этаноле /13,4 мл/ и 6 н. соляной кислоты /13,4 мл/ перемешивался при 90oC. Через 3,5 часа этанол выпаривался в вакууме, и остаток переносился в делительную воронку со смесью дихлорметана и воды. Экстрагирование дихлорметаном /2 х 50 мл/ и сушка над сульфатом магния давала 0,37 г (100%) соединения H после выпаривания растворителя.
1. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-гидрокси- 4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Треххромистый бор /1 М в дихлорметане, 6,2 мл, 6,2 ммоля/ добавлялся к раствору соединения H /0,33 г, 0,77 ммоля/ и в метиленхлориде /27 мл/ при перемешивании при -78oC. После перемешивания при -78oC в течение 30 минут холодная баня удалялась. После перемешивания всего в течение 2,5 часов реакционная смесь переносилась в делительную воронку с дихлорметаном и водой. Величина pH доводилась до 3,5 насыщенным бикарбонатом натрия.
Экстрагирование дихлорметаном /2 х 70 мл/ и сушка над сульфатом магния давали 0,68 г сырого продукта после выпаривания растворителя. Две процедуры флэш-хроматографии /двуокись кремния, 25 мм диаметр, 6% метанол: дихлорметан, и двуокись кремния, 15 мм диаметр, 50% этилацетат /дихлорметан/ давали 60 мг /19%/ целевого соединения. Т. пл. 111.0-115.0oC.
Анализ для C20H17N3O5S•0,15С4Н8О2•0.40 H2O:
Вычислено: С 57,29, H 4,43, N 9,73, S 7,42.
Найдено: С 57,30, H 58, N 9,37, S 7,18.
Пример 20
Figure 00000030

2-[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]-сульфонил] [1,1'-бифенил]-4- ил]-4- оксазолкарбоксамид
А. 2-(4-Бромфенил)-4-оксазолкарбоксальдегид
Смесь соединения А из примера 7 /810 мг, 3,40 ммоля/, двуокиси селена /1,89 г, 17 ммолей/ и 6,8 мл диоксана нагревалась с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения смесь фильтровалась, и фильтрат концентрировался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 60: 1 смеси дихлорметана и этилацетата, давая соединение А /406 мг, 47%/ в виде светло-желтого твердого вещества.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазоил)-4'-(4-формил-2- оксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил][1,1'-бифенил]- 2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 /772 мг, 2,0 ммоля/, соединения А /390 мг. 1,55 ммоля/ в 15 мл толуола и 12 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис/трифенилфосфин/палладий /0/ /116 мг, 0,1 ммоля/ с последующим добавлением 9 мл 2 М водного бикарбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 1 часа, охлаждалась и разбавлялась 80 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась, промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 3:2 смеси гексан/этилацетат, давая соединение В /290 кг, 37%/ в виде бесцветной смолы.
C. 2-[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) [(2- метоксиэтокси)метил]амино-сульфонил] [1,1'-бифенил]-4- ил]-4-оксазолкарбоксамид
К соединению B /285 мг, 0,56 ммоля/, полученному выше, и сульфаминовой кислоте /108 мг, 1,11 ммоля/ в 5,6 мл тетрагидрофурана при 0oC добавлялся охлажденный льдом раствор хлорида натрия /101 мг, 1,11 ммоля/ в 5,6 мл воды. Смесь перемешивалась при 0oC в течение 3 минут. Добавлялось 50 мл дихлорметана, и органическая жидкость промывалась 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась, давая 2-[2'-[[(3,4-диметил-5- изоксазолил) [(2-метоксиэтокси)метил] - амино]сульфонил] [1,1'-бифенил]-4-ил]-4- оксазолкарбоновую кислоту.
К 2-[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил) [(2-метоксиэтокси)метил] -амино] сульфонил] [1,1'-бифенил]-4- ил-4-оксазолкарбоновой кислоте и 0,014 мл диметилформамида в 5,6 мл дихлорметана добавлялся оксалилхлорид /2 M в дихлорметане, 0,56 мл, 1.11 ммоля/, смесь перемешивалась в течение 0,5 часа и концентрировалась. К данной смеси добавлялись 10 мл тетрагидрофурана и 2 мл концентрированной гидроокиси аммония. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 50 минут и концентрировалась. Органическая жидкость промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и выпаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 1:4 смеси гексана и этилацетата, давая соединение C /245 мг, 84% в три стадии/ в виде бесцветной смолы.
Д. 2-[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил][1,1'-бифенил]-4-ил]-4-оксазолкарбоксамид
К раствору соединения С /240 мг, 0,46 ммоля/ в 4,6 мл ацетонитрила при 0oC добавлялся триметилкремнийхлорид /297 мг, 2,74 ммоля/, а затем иодид натрия /410 мг, 2,74 ммоля/. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавлялось 6 мл воды, и смесь экстрагировалась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 5 мл насыщенного водного тиосульфата натрия и 5 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 37% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 63% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% тетрагидрофуран/, давая целевое соединение /122 мг, 61%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 195oC разл.
Анализ для C21H18N4O5S • 0,23 H2O:
Вычислено: С 57,00; H 4,20; N 12,66; S 7,24.
Найдено: С 57,01; H 4,10; N 12,85; S 7,18.
Пример 21
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- [(формиламино) метил] -4'-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
Figure 00000031

A. 4-Бром-3-метилбензамид
К раствору 10 г /46,5 ммолей/ 4-бром-3-метилбензойной кислоты в 200 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавлялось 30 мл 2 М раствора оксалилхлорида в дихлорметане. Затем добавлялось 4 капли диметилформамида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор выпаривался и сушился в вакууме. Остаток растворялся в 10 мл метанола, и к смеси добавлялось 25 мл 28% водной гидроокиси аммония. Раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем разбавлялся 500 мл воды. Получающееся белое твердое вещество отфильтровывалось, промывалось водой и сушилось, давая 8,9 г /89%/ соединения А.
В. 2-(4-Бром-3-метилфенил)оксазол
Смесь соединения А /12 г, 56 ммолей/ и виниленкарбоната /6,5 г, 75,5 ммолей/ в 25 г полифосфорной кислоты нагревалась при 170oC в течение 3 часов. Остаток затем добавлялся к 700 мл воды и экстрагировался 3 х 250 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 г силикагеля с использованием дихлорметана, давая 6,7 г /50%/ соединения В в виде белого твердого вещества.
С. 2-[4-Бром-3-(бромметил)фенил]оксазол
Смесь соединения В /6,5 г, 27,3 ммоля/, N-бромсукцинимида /9,72 г, 54,6 ммолей/ и бензоилпероксида /250 мг/ в 250 мл четыреххлористого углерода нагревалась с обратным холодильником в течение 8 часов при освещении раствора лампой солнечного света. Смесь затем охлаждалась и фильтровалась. Фильтрат концентрировался, давая 10 г светло-желтого твердого вещества, которое использовалось на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Д. 2-Бром-5-(2 оксазолил)бензальдегид
К раствору 7 г сырого соединения С в 15 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере аргона добавлялось 5,5 г безводного триметиламин-N-оксида (полученного, как описано в работе Soderquist и др. Tet. Letters., 27, 3961, /1986/), и смесь перемешивалась при 55oC в течение 6 часов. Смесь затем охлаждалась, добавлялась к 150 мл смеси льда и воды и экстрагировалась тремя порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 300 мл силикагеля с использованием смеси гексаны/этилацетат 8: 1, давая 2,2 г /46% в две стадии/ соединения в виде белого твердого вещества.
E. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- формил-N [(2-метоксиэтокси)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 2,3 г /6 ммолей/ соединения В из примера 1 и 0,3 г /0,2/ 0,26 ммоля/ тетракис/трифенилфосфин/палладия /0/ в 40 мл толуола в атмосфера аргона добавлялось 20 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 1,0 г /6,28 ммоля/ соединения Д в 20 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 мл силикагеля с использованием смеси гексаны /этилацетат 1:1, давая 1,69 г /55%/ соединения E в виде бесцветной смолы.
F. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-формил-4'- (2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 1,68 г /3,28 ммоля/ соединения E в 30 мл 95% этанола добавлялось 30 мл 6 н. водной соляной кислоты и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась и разбавлялась 250 мл воды и экстрагировалась тремя порциями этилацетата по 150 мл. Объединенные органические экстракты затем промывались один раз водой, сушились и выпаривались, давая 1,46 г /90%/ соединения F в виде бесцветной смолы.
G. 2'-(Аминометил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил) -4'-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,28 г /0,66 ммоля/ соединения F в 25 мл метанола добавлялось 5 г ацетата аммония и 1 г 3A молекулярных сит, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавлялся триацетоксиборгидрид натрия /0,42 г, 1,98 ммоля/, и смесь перемешивалась в течение дополнительных 45 минут. Раствор фильтровался, концентрировался до 10 мл, разбавлялся 25 мл воды и экстрагировался тремя порциями по 25 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты затем промывались один раз водой, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 15 г силикагеля с использованием 5% метанола в дихлорметане, давая 0,1 г /36%/ соединения С в виде белого твердого вещества
H. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[(формиламино) метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,06 г /0,14 ммоля/ соединения G в 10 мл дихлорметана при 0oC добавлялось 0,02 г уксусномуравьиного ангидрида и 0,02 г триэтиламина. Смесь медленно подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 часа. Смесь разбавлялась 10 мл дихлорметана, промывалась 20 мл 0,1 н. водной соляной кислоты, а затем 20 мл воды. Органический слой сушился и выпаривался. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 56% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% триуксусная кислота/ и 44% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/.
Соответствующие фракции собирались, нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием разбавленной соляной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,013 г /21%/ целевого соединения.
Т. пл. 105-109oC.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,87 /c.,3H/, 2,12 /с.,3H/, 3,89 /AB кв., J = 4,1, 15,8 Гц, 1H/, 4,50 /AB кв., J = 7,6, 15,8 Гц, 1H/, 6,63 / шир., с., 1H/, 7,03-7,93 /м., 10H/, 8,14 /с., 1H/.
13C ЯМР: /CDCl3/; δ 6,83, 10,90, 39,80, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77, 130,26, 130,26, 130,52, 132,19, 133,58, 137,44, 137,61, 138,42, 138,88, 139,58, 154,57, 161,53, 162,25.
Пример 22
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'- [[(метоксикарбонил) амино]метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000032

A. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[[(метоксикарбонил) амино]метил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К соединению G из примера 21 /75 мг, 0,18 ммоля/ в 3,5 мл тетрагидрофурана добавлялся триэтиламин /35 мг, 0,35 ммоля/ с последующим добавлением метилхлорформиата /17 мг, 0,18 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавлялись дополнительно триэтиламин /18 мг, 0,18 ммоля/ и метилхлорформиат /17 мг, 0,18 ммоля/, и реакционная смесь перемешивалась при 40oC еще в течение 1,5 часов. Реакционная смесь концентрировалась и остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 42% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 58% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /30 мг, 35%/ в виде белого твердого вещества. Т.пл. 110-120oC /аморфное/.
Анализ для C23H22N4O6S • 0,41 H2O:
Вычислено: С 56,39, H 4,69, N 11,44, S 6,54.
Найдено: С 56,11, H 4,48, N 11,19, S 6,49.
Пример 23
N-[[2'-[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]- 4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил -метил-N'-метилмочевина
Figure 00000033

A. N-[[2'-[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2- ил]метил]-метилмочевина
К соединению G из примера 21 /75 мг, 0,18 ммоля/ в 7,1 мл тетрагидрофурана добавлялся метилизоцианат /71 мг, 1,24 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм OДS S10 колонке с использованием 46% растворителя А/ 10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 54% растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота), давая целевое соединение /36 мг, 45%/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. выше 150oC, разлож.
Анализ для C23H23N5O5S• 0,45 H2O•0,2 CH2Cl2:
Вычислено: С 55,00, H 4,83, N 13,82, S 6,33.
Найдено: С 54,57, H 4,58, N 13,61, S 5,95.
Пример 24
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- [[(метилсульфонил)амино] метил]-4'-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000034

A. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[[(метилсульфонил)амино] метил]-4'-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К соединению G из примера 21 /75 мг, 0,18 ммоля/ и триэтиламину /54 мг, 0,53 ммоля/ в 7,1 мл тетрагидрофурана добавлялся метансульфонилхлорид /57 мг, 0,5 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при 45oC в течение 2 часов. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия.
Раствор подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась дихлорметаном. Органическая жидкость концентрировалась, и остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 47% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 53% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /27 мг, 30%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 110-120oC /аморфное/.
Анализ для C22H22N4O6S•0,1% CH3COOH:
Вычислено: С 52,37, H 4,45, N 10,96, S 12,56.
Найдено: С 52,43, H 4,37, N 10,76, S 12,11.
Пример 25
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2- оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]-метил]-ацетамид
Figure 00000035

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4- (2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]ацетамид
К раствору 0,075 г /0,177 ммоля/ соединения G из примера 21 и в 10 мл дихлорметана при 0oC добавлялось 0,019 г /0,19 ммоля/ уксусного ангидрида и 0,019 г триэтиламина. Смесь затем медленно подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 часа. Смесь разбавлялась 10 мл дихлорметана и промывалась 20 мл воды. Органический слой сушился и выпаривался. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 х 500 мм OДS S10 колонке с использованием 58% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 42% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/. Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор подкислялся до pH 4 с использованием разбавленной соляной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,041 г /50%/ целевого соединения. Т. пл. 105-107oC.
Анализ для С23H22N4O5S• 0.42 H2O:
Вычислено: С 58,27, H 4,86, N 11,82, S 6,76.
Найдено: С 58,38, H 4,71, N 11,71, S 6,93.
Пример 26
N-[[2-[[3,4-Диметил-5-изоксазолил] амино] сульфонил]-4-[2-оксазолил[-[1,1-бифенил]-2- ил]метил]-N-фенилмочевина
Figure 00000036

A. N-[[2'-[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил-] N'-фенилмочевина
К соединению G из примера 21 /25 мг, 0,059 ммоля/ в 3 мл тетрагидрофурана добавлялся фенилизоцианат /56 мг, 0,47 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ хроматографии на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 67% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /18 мг, 56%/ в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,82 /с., 3H/, 2,16 /с., 3H/, 3,99-4,38 /м., 2H/, 6,06 /с., шир., 1H/, 6,91 - 8,03 /м.,15H/.
13C ЯМР /CDCl3/: δ 7,60, 11,81, 42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61, 130,68, 130,79, 132,96, 134,80, 157,72, 139,56, 140,00, 140,25, 140,43, 155,63, 156,58.
Пример 27
N-[[2'-[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]-4- (2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N'- пропилмочевина
Figure 00000037

A. N-[[2'-[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-N'-пропилмочевина
К соединению из примера 21 /20 мг, 0,047 ммоля/ в 3 мл тетрагидрофурана добавлялся пропилизоцианат /36 мг, 0,424 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:4,5 дихлорметана и метанола, давая целевое соединение /16 мг, 67%/ в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР /CD3OD/: δ 0,89 /т., J= 7 Гц, 3H/, 1.46 /м., 2H/, 1,70 /с., 3H/, 2,10 /с., 3H/, 3.06 /т., J= 7 Гц, 2H/; 4,08 /с., 2H/, 7,10 - 8,12 /м., 9H/.
13С ЯМР /CD3OD/: δ 6,57, 10,58, 11,62, 24,37, 42,91, 124,83, 125,06, 127,97, 129,10, 129,62, 130,34, 131,67, 133,11, 133,74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91, 162,99, 163,42.
Пример 28
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] - сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-N-метилацетамид
Figure 00000038

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-N-метилацетамид
К раствору 0,15 г /0,35 ммоля/ соединения F из примера 21 в 15 мл дихлорметана добавлялись метиламин /33% раствор в абсолютном этаноле, 0,13 мл, 1.06 ммоля/, ледяная уксусная кислота /0,12 г, 2 ммоля/ и 1 г 3A молекулярных сит. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавлялся триацетоксиборгидрид натрия /0,22 г, 1,06 ммоля/, и смесь перемешивалась на протяжении ночи. Раствор затем фильтровался, промывался один раз водой, сушился и выпаривался. Остаток, полученный таким образом, растворялся в 10 мл дихлорметана, и добавлялось 0,072 г /0,70 ммоля/ уксусного ангидрида и 0,071 г /0,70 ммоля/ триэтиламина. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов и выпаривалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 х 500 мм OДS S10 колонке с использованием 58% растворителя В /90% метанол, 10% вода и 0,1% трифторуксусная кислота/ и 42% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирались, нейтрализовались водным дикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,069 г /41%/ целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Т. пл. 105-115oC.
Пример 29
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4- (2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]бензамид
Figure 00000039

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил- метил]бензамид
К соединению G из примера 21 /70 мг, 0,17 ммоля/ и бензоилхлориду /23 мг, 0,17 ммоля/ в 3,3 мл дихлорметана добавлялся триэтиламин /37 мг, 0,36 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 33% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 67% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /30 мг, 34%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 128-135oC /аморфное/.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,91 /с., 3H/, 2,18 /с., 3H/, 4,16-4,76 /м., 2H/, 7,13-8,13 /м., 14H/.
Пример 30
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил)- [1,1'-бифенил]-2- ил]метил]-2,2-диметилпропанамид
Figure 00000040

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-2,2-диметилпропанамид
К соединению G из примера 21 /105 мг, 0,25 ммоля/ и триметилацетилхлориду /30 мг, 0,25 ммоля/ в 4,9 мл дихлорметана добавлялся триэтиламин /55 мг, 0,54 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 33% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 67% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /52 мг, 34%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 122-128oC.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,18 /с., 9H/, 1,93 /с., 3H/, 2,18 /с.,3H/, 3,96-4,46 /м., 2H/, 7,24-8,05 /м., 9H/.
Пример 31
Метиловый эфир 2'-[[(3,4-диметил-5- изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'- бифенил]-2-карбоновой кислоты
Figure 00000041

A. 2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2- карбоновая кислота.
К соединению F из примера 21 /2,20 г, 5,20 ммоля/ и сульфаминовой кислоте /1,01 г, 10,39 ммолей/ в 52 мл ТГФ при 0oC добавлялся охлажденный льдом раствор хлорида натрия /940 мг, 10,39 ммолей/ в 52 мл воды. Смесь перемешивалась при 0oC в течение 2 минут, а затем разбавлялась 150 мл дихлорметана. Органическая жидкость отделялась и промывалась солевым раствором, сушилась и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 43% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 57% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая соединение А /503 мг, 22%/ в виде белого твердого вещества.
В. Метиловый эфир 2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- карбоновой кислоты
К соединению А /258 мг, 0,59 ммоля/ в 5,9 мл ТГФ при 0oC добавлялся 1,1'-карбонилдиимидазол /209 мг, 1,29 ммоля/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавлялся 1 мл метанола, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавлялось дополнительно 3 мл метанола, и смесь нагревалась при 50oC в течение дополнительного часа. После охлаждения до комнатной температуры добавлялось 10 мл 0,5 н. водной HCl, и смесь перемешивалась в течение 10 минут. Добавлялось 60 мл этилацетата, и органическая жидкость отделялась и промывалась солевым раствором, сушилась и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 34% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 66% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /98 мг, 37%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 106-112oC /аморфное/. Rf = 0,54, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,84 /с., 3H/, 2,17 /с., 3H/, 3,73 /с., 3H/, 7,27-8,62 /м., 10H/.
Пример 32
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'- (1-гидрокси-1-метилэтил)-4'- (2-оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000042

A. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(1- гидрокси-1-метилэтил)-4'-(2-оксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К целевому соединению примера 31 /87 мг, 0,19 ммоля/ в 1,9 мл ТГФ при 0oC добавлялся метилмагнийбромид /1,4 М в смеси толуол /ТГФ 75:25, 0,43 мл, 0,60 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при 0oC в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавлялся дополнительно метилмагнийбромид /1,4 М в смеси толуол /ТГФ 75:25, 0,069 мл, 0,096 ммоля/, и смесь перемешивалась в течение дополнительных 10 минут. Реакция гасилась смесью льда и воды и уксусной кислотой /45 мг, 0,77 ммоля/ и перемешивалась в течение 10 минут. Смесь экстрагировалась этилацетатом, и органический экстракт промывался солевым раствором, сушился и концентрировался. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 37% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 63% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /40 мг, 46%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 112-118oC /аморфное/. Rf = 0,27, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,46 /с., 3H/, 1,76 /с., 3H/, 1,91 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/, 7,11-8,08 /м., 10H/.
Пример 33
N-[[2-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]-метил]-2-метилпропанамид
Figure 00000043

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]-сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- ил]метил]-2-метилпропанамид
К соединению G из примера 21 /70 мг, 0,17 ммоля/ и изобутирилхлориду /18 мг, 0,17 ммоля/ в 3,3 мл дихлорметана добавлялся триэтиламин /37 мг, 0,36 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 38% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 62% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /36 мг, 44%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 112-120oC /аморфное/. Rf = 0,31, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,13 /м., 6H/, 1,93 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/; 2,42 / м. , 1H/; 4,04-4,43 / м., 2H/; 6,56-8,40 /м., 11H/.
Пример 34
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4-(2- оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-2,2,2-трифторацетамид
Figure 00000044

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил]- метил]-2,2,2-трифторацетамид
К соединению G из примера 21 /40 мг, 0,094 ммоля/ в 1,9 мл дихлорметана добавлялся триэтиламин /19 мг, 0,19 ммоля/, а затем трифторуксусный ангидрид /20 мг, 0,094 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 37% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 63% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /20 мг, 41%/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 112-120oC /аморфное/. Rf = 0,31, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,94 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/, 4,03-4,56 /м., 2H/, 7,06-8,06 /м.,10H/.
Пример 35
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- [(метиламино) карбонил] -4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000045

A. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[(метиламино) карбонил] -4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
К соединению А из примера 31 /124 мг, 0,28 ммоля/ в 2,8 мл ТГФ при 0oC добавлялся 1,1'-карбонилдиимидазол /101 мг, 0,62 ммоля/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавлялся 1 мл метиламина /40% в воде/, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавлялось 10 мл 1 н. HCl и смесь перемешивалась в течение 3 минут. Смесь экстрагировалась 50 мл этилацетата, и органический экстракт промывался водой и солевым раствором, сушился и концентрировался. Остаток растворялся в 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и фильтровался. Фильтрат подкислялся до pH менее 5 бисульфатом натрия, и смесь фильтровалась затем, давая целевое соединение в виде белого твердого вещества /80 мг, 63%/.
Т. пл. 122-131oC.
Rf = 0,11, силькагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,89 /с., 3H/, 2,20 /с., 3H/, 3,73 /с., 3H/, 2,76 /д., f = 3,5 Гц, 3H/, 6,53-8,16 /м., 11H/.
Пример 36
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2', 4'-бис(2- оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Figure 00000046

А. 2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) [(2- метилэтокси)метил] амино] -сульфонил]-4-(2- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2 карбоновая кислота.
К соединению E из примера 21 /525 мг, 1,03 ммоля/ и сульфаминовой кислоте /199 мг, 2,05 ммоля/ в 14,7 мл ТГФ при 0oC добавлялся охлажденный льдом раствор хлорида натрия /186 мг, 2,05 ммоля/ в 14,7 мл воды. Смесь перемешивалась при 0oC в течение 2 минут, а затем разбавлялась 100 мл дихлорметана. Органическая жидкость отделялась и промывалась солевым раствором, сушилась и концентрировалась, давая соединение А в виде смолы, которая использовалась без дальнейшей очистки.
В. 2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) [(2-метилэтокси) метил]амино]-сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-карбонилхлорид
К соединению А и 0,026 мл ДМФ в дихлорметане добавлялся оксалилхлорид /2 М в дихлорметане, 1,3 мл, 2,6 ммоля/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировалась, давая соединение В.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метилэтокси)метил] -2', 4'-бис(2-оксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
Смесь соединения В, 1H-1,2,3-триазола /71 мг, 1,03 ммоля/ и карбоната калия /936 мг, 6,8 ммоля/ в 4,1 мл сульфолана нагревалась при 140oC в течение 3 часов. Смесь разбавлялась 100 мл этилацетата, промывалась водой и солевым раствором, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 50:70:0,1 смеси гексана, этилацетата и триэтиламина, давая соединение С.
Д. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2', 4'-бис(2- оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
К соединению С в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. HCl. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа и концентрировалась. Остаток нейтрализовался до pH 5 бикарбонатом натрия и экстрагировался этилацетатом. Органические экстракты промывались солевым раствором, сушились и концентрировались. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 35% растворителя А /10%метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 65% растворителя B /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /56 мг, 12% в четыре стадии/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 108-113oC /аморфное/. Rf = 0,30, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/ δ 1,90 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/, 7,02-9,61 /м., 12H/.
Примеры 37 и 38
(Z)-N-(3,4 -Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2- фенилэтенил)-[1,1'-бифенил]- 2-сульфонамид
Figure 00000047

(E)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2- оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил)-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
Figure 00000048

A. (Z)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метилэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
и
В. (E)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метилэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К бензилтрифенилфосфонилхлориду /300 мг, 0,77 ммоля/ в 7,7 мл ТГФ при -78oC добавлялся н-бутиллитий /2 М в пентане, 0,39 мл, 0,78 ммоля/. Холодная баня удалялась, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 45 минут перед охлаждением снова до -78oC. Соединение E из примера 21 /304 мг, 0,59 ммоля/ добавлялось при -78oC, и реакционная смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавлялось 10 мл воды и 40 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась насыщенным водным хлористым аммонием и солевым раствором, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 смеси гексан/этилацетат, давая смесь соединений А и В.
С. (Z)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2- оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
и
Д. (E)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2- оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил)-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К раствору соединений А и В в 6 мл 95% этанола добавлялось 6 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и добавлялось 80 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась солевым рассолом, сушилась и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 22% растворителя
A /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 78% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая соединение С, целевое соединение примера 37 /73 мг, 19% для двух стадий/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 102-109oC /аморфное/, Rf = 0,32 /силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол/.
ВЭЖХ колонка элюировалась теми же растворителями дополнительно, давая смесь, которая хлороматографировалась на силикагеле с использованием смеси 100:2 дихлорметан/метанол, давая соединение Д, целевое соединение примера 38 /27 мг, 7% для двух стадий/ в виде светло-желтого твердого вещества.
Т. пл. 109 -116oC /аморфное/, Rf = 0,32 /силикагель, 20:1 дихлорметан /метанол/.
1H ЯМР /CDCl3/ целевого соединения примера 37:
1,86 /с., 3H/, 2,16 /с., 3H/, 6,38-6,51 /м., J= 12,3 Гц, 2H/, 6,60-7,98 /м., 15H/.
1H ЯМР /CDCl3/ целевого соединения примера 38: δ 1,74 /с., 3H/, 2,01 /с. , 3H/, 6,72-7,10 /м., J= 16,4 Гц, 2H/, 7,17-7,98 /м., 15H/.
Пример 39
4-Хлор-N-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил]метил] фенилацетамид
Figure 00000049

A. 4-Хлор-N-[[2-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]- 2-ил]метил]фенилацетамид
К раствору 0,20 г /0,47 ммоля/ соединения С из примера 21 в 15 мл дихлорметана добавлялось 0,082 г /0,47 ммоля/ 4- хлорбензоилхлорида и 0,104 г /1,03 ммоля / триэтиламина. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов и выпаривалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 79% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 21% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/. Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,033 г /12,5%/ целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 130-134oC.
Пример 40
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-N, 2,2-триметилпропанамид
Figure 00000050

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- ил]метил] -N,2,2-триметилпропанамид
К раствору 0,25 г /0,59 ммоля/ промежуточного соединения, образовавшегося при получении соединения А из примера 28, в 10 мл дихлорметана добавлялось 0,078 г /0,65 ммоля/ пивалоилхлорида и 0,131 г /1,30 ммоля/ триэтиламина. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов и выпаривалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 75% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 25% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/. Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием водного бисульфата натрия, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,033 г /12%/ целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 125-130oC.
Пример 41
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4-(2- оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N-метилбензамид
Figure 00000051

A. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N- метилбензамид
К раствору 0,25 г /0,59 г, ммоля/ промежуточного соединения, образовавшегося при получении соединения А из примера 28, в 10 мл дихлорметана добавлялось 0,10 г /0,71 ммоля/ бензоилхлорида и 0,13 г /1,3 ммоля/ триэтиламина. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов и выпаривалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 x 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 68% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 32% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/. Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием водного бисульфата натрия, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,075 г /23%/ целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 132-140oC.
Пример 42
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- оксазолил-5- ил-4'-оксазол-2-ил-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
Figure 00000052

A. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 2'-оксазолил-5-ил-4'-оксазол-2-ил-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Раствор соединения F из примера 21 /300 мг, 0,57 ммоля/, тозилметилизоцианида /112 мг, 0,57 ммоля/ и карбоната калия /95 мг, 0,69 ммоля/ в 4 мл метанола нагревался с обратным холодильником в течение двух часов, после охлаждения до комнатной температуры реакционная смесь предварительно абсорбировалась на целите, и получающихся в результате порошок помещался на 2,5 х 20 см силикагельную колонку. Элюирование проводилось ступенчатым градиентом 200 мл смеси этилацетат: гексан 50:5, до этилацетата с 10% интервалами. Чистые фракции концентрировались, давая 96 мг /30%/ соединения А в виде светло-желтого масла.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-оксазолил-5 -ил-4'-оксазол-2-ил [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Смесь соединения А /90 мг, 0,16 ммоля/, 6 н. HCl /1,6 мл/ и этанола /1,6 мл/ нагревалась с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалялся в вакууме, и остаток распределялся между этилацетатом /75 мл/ и насыщенным раствором хлористого аммония /50 мл/. Органический слои промывался водой /50 мл/ и солевым раствором /50 мл/. Сушка (сульфатом магния) и концентрирование давали розовое твердое вещество, попытки растворить данное твердое вещество в насыщенном бикарбонате натрия были безуспешными и получающаяся в результате суспензия фильтровалась и промывалась тщательно водой. Сушка под глубоким вакуумом давала 30 мг /41%/ целевого соединения в виде светло-розового твердого вещества.
Т. пл. 212-218oC /разл./.
1H ЯМР /DMCO-d6/: δ 1,56 /с., 3Н/, 2,06 /с., 3H/, 5,82 /с., 1H/, 7,21 /д., J= 8 Гц, 1H/, 7,36 /м., 1H/, 7,47 /с., 1H/, 7,79 /м., 2H/, 7,92 /д., J= 8 Гц, 1H/, 8,13 /м., 1H/, 8,32 /с., 2H/, 8,34 /с., 1H/.
Другие соединения, охватываемые настоящим изобретением, включают следующие соединения:
1. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-N-метилциклопропанамид,
2. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-2,2-диметил-N-(1-метилэтил)пропанамид,
3. N-Циклопропил-N-[[2'-[[(3,4-диметил-5- изоксазолил)амино]сульфонил] -4- (2-оксазолил), [1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-2,2- диметилпропанамид,
4. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-2,2-диметил-N-(2,2,2-трифторэтил)-пропанамид,
5. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-(1 -метилэтил)-5-оксазолил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид,
6. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4-оксазолил)-4'-(2- оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
7. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-(1-метилэтил)-4- оксазолил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
8. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2- оксазолил - метил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
9. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'- [[5-(1-метилэтил)-2-оксазолил]метил] [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид,
10. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'- [[4-(1-метилэтил)-2-оксазолил]метил] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
11. (E)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4-метил-2-пентенил)-4'-(2- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
12. (Z)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4-метил-2- пентенил)-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
13. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4- метилпентил)-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
14. транс-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[[2-(1-метилэтил) циклопропил]метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид,
15. цис-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[[2-(1- метилэтил)циклопропил] метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид,
16. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил) [1,1':2',1''-терфенил]-2- сульфонамид,
17. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-3''-(1-метилэтил)-4'- (2-оксазолил) [1,1':2',1''-терфенил]-2-сульфонамид,
18. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4''-(1-метилэтил)-4'-(2- оксазолил)-[1,1':2',1'']-терфенил]-2- сульфонамид,
19. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[(2-метилпропокси) метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид,
20. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-(1-метилэтокси)этил] - 4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и
21. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-[(1-метилэтил)сульфонил]- этил] -4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
Приведенные выше соединения соответствуют (по номерам) структурам 1-21 (см. в конце описания).
Пример 43. Испытание соединений на биологическую активность.
Методика, использованная для получения этих данных, описана в статье Stein et al. Discovery and Structure - Activity Relationships of Sulfonamide ETA - Selective Antagonists (J. Med. Chem. vol 38, N 8, 1995, 1344-1354). Результаты испытаний:
Пример N - ETA Ki (нм)
1 - 1,4
5 - 0,5
19 - 1,1
22 - 0,2
23 - 0,15
25 - 0,2
26 - 0,2
27 - 0,1
28 - 0,2
29 - 0,4
31 - 3,3
32 - 1,2
35 - 3,7
36 - 22
38 - 2,5
42 - 32-

Claims (15)

1. Бифенилизоксазолсульфонамиды формулы I
Figure 00000053

или их фармацевтически приемлемые соли,
где Х представляет О;
Y - N;
J - О, S, N, N-R15,
К и L - С или N, при условии, что один из них C;
p = 0, 1;
R1 - водород, низший алкил, группа Z4 - NR6R7, где Z4 представляет группу Z9COZ10 и Z4, Z9, Z10 - каждый означает одинарную связь, R6 - водород, алкил, R7 - водород;
R2 - водород или низший алкил;
R3 и R4 каждый - низший алкил;
R12, R13, R14 - каждый водород;
R15 - водород, алкил, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил;
R11 представляет 1) водород, 2) гидроксил, 3) CO2R5, где R5 - алкил, оксазолил, алкенил, замещенный фенилом, 4) Z4 - NR6R7, где Z4 - Z9COZ10, где Z9 и Z10 каждый представляет одинарную связь, R6 и R7 определены выше, 5) алкил, замещенный группой Z2, где Z2 - гидроксил, группа
Figure 00000054

где Z4 - связь;
Z5 представляет группу Z9COZ10, Z9C(O)OZ10, Z9S(O)nZ10, Z9, Z10 каждый - одинарная связь;
Z11 - водород, алкил;
Z6 - водород, алкил, фенил, фенил, замещенный одним атомом галогена, алкил, замещенный тремя атомами галогена;
n = 2;
или Z2 представляет группу
Figure 00000055

где Z4 - одинарная связь;
Z5 представляет группу Z9COZ10, где Z9 и Z10 представляют одинарную связь;
Z7 - вoдopoд;
Z8 - алкил, фенил;
Z11 - водород или алкил.
2. Соединение по п.1, где R3 и R4 каждый - алкил с 1-4 атомами углерода.
3. Соединение по п.1, где R3 и R4 каждый - метил.
4. Соединение по п.1, где R11 и R12 каждый - водород.
5. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 каждый независимо - водород или низший алкил; R3 и R4 каждый независимо - алкил с 1-4 атомами углерода и R11 и R12 каждый независимо - водород, гидроксил.
6. Соединение, по п. 1, в котором R1 и R2 каждый - водород или низший алкил, R3 и R4 каждый независимо - алкил с 1-4 атомами углерода, R11 - водород, гидрокси, оксазолил, карбоксамид, алкенил, замещенный фенилом, низший алкил, замещенный Z1, R12 - водород.
7. Соединение по п.6, где R3 и R4 каждый - метил.
8. Соединение по п.1, где p = 0.
9. Соединение по п.1, где р = 1.
10. Соединение по п.1, где p = 0, R1 и R2 каждый независимо - водород или низший алкил, R3 и R4 каждый - метил, R12 - водород, R11 - водород, гидрокси, оксазолил, алкенил, замещенный фенилом, карбоксамид, низший алкил, замещенный Z1.
11. Соединение по п.1, где р = 1, R1 и R2 каждый - водород или низший алкил, R3 и R4 каждый - метил.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир 2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4'-(2-оксазолил)[1,1-бифенил]-2-сульфонамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]-метил]-2-метилпропанамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-2,2,2-трифторацетамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-[(метиламино)карбонил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2', 4'-бис(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
(Z)-N-(3,4-димeтил-5-изoкcaзoлил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
(E)-N-(3,4-диметил-5-изоаксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2-фeнилэтeнил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
4-хлор-N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]фенилацетамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N,2,2-триметилпропанамид;
N[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N-метилбензамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-оксазолил-5-ил-4'-оксазол-2-ил-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-тиазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(4,5-диметил-2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-2-(5-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(4-оксазолил)[1,1-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-метил-4-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(4-метил-2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изoкcaзoлил)-4'-(5-метил-2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1Н-пиразол-1-ил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил][1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2-гидроксиэтокси)метил] -1Н-имидазол-2-ил][1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1Н-имилазол-2-ил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-метил-4-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1Н-имидазол-1-ил-метил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(3-изоксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолилметил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-изоксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-гидрокси-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
2-[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил][1,1'-бифенил]-4-ил] -4-оксазол-карбоксамид;
N-(3,4-димeтил-5-изoкcaзoлил)-2'-[(формиламино)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил-2'-[[(метоксикарбонил)амино] метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N-метилмочевина;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-[[(метилсульфонил)амино]метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]ацетамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]-мeтил-N'-фeнилмoчeвинa;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)-амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N'-пропилмочевина;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N-метилацетамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метилбензамид и
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил)-2-ил]метил]-2,2-диметилпропанамид.
14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид,
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-тиазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1Н-пиразол-1-ил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-гидрокси-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид,
2-[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил][1,1'-бифенил]-4-ил] -4-оксазолкарбоксамид,
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-[(формиламино)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-[[(метоксикарбонил)амино] метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]N'-метилмочевина,
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-[[(метилсульфонил)амино]метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]ацетамид,
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N'-фенилмочевина,
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксаэолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N'-пропилмочевина,
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N-метилацетамид,
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]бензамид, и
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-2, 2-диметилпропанамид.
15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир 2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-2-метилпропанамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-2,2,2-трифторацетамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-[(метиламино)-карбонил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2', 4'-бис(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид;
(Z)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил)[1,1'-бифенил]2-сульфонамид;
(Е)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил)[1,1'-бифенил[2-сульфонамид;
4-хлор-N-[[2'-[[(3,4/диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1-бифенил]-2-ил]метил]фенилацетамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N,2,2-триметилпропанамид;
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N-метилбензамид и
N-[[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-оксазолил-5-ил-4'-оксазол-2-ил[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
Приоритет по пунктам и признакам:
26.08.1994 по п.1 (кроме соединений, у которых R'' - оксазолил, алкенил, замещенный фенилом, Z6 - фенил, замещенный одним галогеном, алкил, замещенный тремя галогенами), пп.2 - 5 и 6 (кроме значений R'' - оксазолил, алкенил, замещенный фенилом), пп.7 - 11, 13 и 14;
04.01.1995 по пп.13 и 14;
25.08.1995 по пп.12, 15.
RU95114395/04A 1994-08-26 1995-08-25 Бифенилизоксазолсульфонамиды RU2174979C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29718794A 1994-08-26 1994-08-26
US297,187 1994-08-26
US36828595A 1995-01-04 1995-01-04
US368,285 1995-01-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95114395A RU95114395A (ru) 1997-08-10
RU2174979C2 true RU2174979C2 (ru) 2001-10-20

Family

ID=26970023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95114395/04A RU2174979C2 (ru) 1994-08-26 1995-08-25 Бифенилизоксазолсульфонамиды

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5612359A (ru)
EP (1) EP0702012B1 (ru)
JP (1) JPH08183786A (ru)
KR (1) KR100368370B1 (ru)
CN (1) CN1060171C (ru)
AT (1) ATE252098T1 (ru)
AU (1) AU699138B2 (ru)
CA (1) CA2155447A1 (ru)
CZ (1) CZ216395A3 (ru)
DE (1) DE69531918T2 (ru)
DK (1) DK0702012T3 (ru)
ES (1) ES2208663T3 (ru)
FI (1) FI954008L (ru)
HU (1) HU222277B1 (ru)
IL (1) IL114829A (ru)
NO (1) NO307461B1 (ru)
NZ (1) NZ272812A (ru)
PL (1) PL183008B1 (ru)
PT (1) PT702012E (ru)
RU (1) RU2174979C2 (ru)
SG (1) SG46142A1 (ru)
TW (1) TW461890B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2425833C2 (ru) * 2006-03-03 2011-08-10 Торрент Фармасьютикалз Лтд Новые антагонисты рецепторов двойного действия (dara) в отношении рецепторов at1 и eta
RU2452479C2 (ru) * 2007-02-16 2012-06-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтический агент при нарушении мочевыделения

Families Citing this family (307)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
EP1048657A1 (en) * 1995-04-04 2000-11-02 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
UA58494C2 (ru) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Производные n-гетероарилпиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция, способ получения и способ противодействия влияниям эндотелина
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU6944696A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Shionogi & Co., Ltd. Novel phenylacetic acid derivatives and medicinal composition containing the same
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CZ263098A3 (cs) * 1996-02-20 1999-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby přípravy bifenylisoxazolsulfonamidů
WO1997033886A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ID25921A (id) 1997-04-28 2000-11-09 Texas Biotechnology Corp Sulfonamida-sulfonamida untuk pengobatan penyakit-penyakit yang dimediakan endotelin
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6268388B1 (en) * 1997-08-22 2001-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating erectile dysfunction by administering an endothelin antagonist
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
HU0900792D0 (en) 1997-10-17 2010-03-01 Ark Therapeutics Ltd Use of renin-angiotensin inhibitors
GB9725141D0 (en) * 1997-11-27 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa Benzenesulfonamide compounds
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
IL140622A0 (en) * 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
GR1003199B (el) 1998-08-14 1999-09-01 Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7358254B2 (en) * 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
DE69939481D1 (de) * 1998-09-17 2008-10-16 Bristol Myers Squibb Co Methode zur behandlung von diabetes die einen ap2-inhibitor und dazugehörige kombinationen verwendet
HUP0201320A2 (en) * 1999-03-19 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EE05670B1 (et) * 1999-08-30 2013-08-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ramipriil kardiovaskulaarsete haigusjuhtude „rahoidmiseks
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
WO2001044239A2 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
IL150311A0 (en) 1999-12-31 2002-12-01 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US6639082B2 (en) * 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
WO2002049630A2 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
SI1427415T1 (sl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Sestavine, ki vsebujejo laktame in njihovi derivati kot inhibitorji faktorja xa
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238670B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
ATE493126T1 (de) 2001-11-01 2011-01-15 Spectrum Pharmaceuticals Inc Medizinische zusammensetzungen zur intravesikalen behandlung von blasenkrebs
US8563592B2 (en) 2001-11-01 2013-10-22 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7973064B2 (en) * 2001-11-27 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating an opiate analgesic
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200407324A (en) * 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
US7351692B2 (en) * 2002-06-19 2008-04-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating the antipyretic action of a nonopioid analgesic
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004028634A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
ATE469645T1 (de) * 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US20040138121A1 (en) * 2002-10-24 2004-07-15 Anil Gulati Method and composition for preventing and treating solid tumors
US20070032422A1 (en) * 2002-10-24 2007-02-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of cancers
US8026216B2 (en) * 2002-10-24 2011-09-27 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for contributing to the treatment of cancers
US8217010B2 (en) 2002-10-24 2012-07-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of solid tumors
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
AU2003302084A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US20070093534A1 (en) * 2003-05-06 2007-04-26 Aldo Ammendola Modulation of Pathogenicity
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
NZ586285A (en) 2004-03-17 2011-12-22 Novartis Ag Use of aliskiren in monotherapy for treating diabetes and metabolic disorder (syndrome X)
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1750862B1 (en) * 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE499370T1 (de) * 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
EP1846410B1 (en) * 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AR053495A1 (es) * 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
KR20080027890A (ko) * 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
DE602006017694D1 (de) * 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
WO2007016353A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1931199A4 (en) 2005-08-31 2009-07-29 Univ Tennessee Res Foundation COMBATING NURSE DISEASE, BURNS, WOUNDS AND BACKMARK INJURIES WITH SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2009523177A (ja) * 2006-01-11 2009-06-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１調節因子、並びに糖尿病および関連症状の治療におけるその使用
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007092964A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment by using e09 and propylene glycol
KR20080102200A (ko) * 2006-03-13 2008-11-24 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 시탁센탄 나트륨의 제제
RU2008136317A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Способы и композиции для лечения диагностикой сердечной недостаточности
EP2004238A2 (en) * 2006-03-21 2008-12-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
RU2435585C2 (ru) * 2006-04-13 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких
EP2021014A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
CA2658394C (en) 2006-07-12 2016-08-16 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
PT2054049E (pt) 2006-08-24 2016-06-02 Univ Tennessee Res Found Acilanilidas substituídas e métodos de utilização das mesmas
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2008027839A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Sensitization of tumor cells to radiation therapy through the administration of endothelin agonists
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
BRPI0806371A2 (pt) 2007-01-22 2011-09-13 Gtx Inc agentes ligação de receptor nuclear
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
KR20100015886A (ko) * 2007-04-23 2010-02-12 사노피-아벤티스 Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체
JP2010526146A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN103450077B (zh) 2007-06-08 2016-07-06 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
US7928230B2 (en) * 2007-07-17 2011-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for modulating GPR119 G protein-coupled receptor and selected compounds
WO2009018065A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
EP2195034A2 (en) * 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
WO2009143039A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
EP3708163A1 (en) 2009-03-31 2020-09-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Use of sparsentan for the treatment of chronic inflammatory diseases
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AU2010319438B2 (en) 2009-11-13 2015-05-21 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
JP5775522B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 二層錠製剤
ES2693686T3 (es) 2009-11-13 2018-12-13 Astrazeneca Ab Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
TW201136582A (en) 2010-03-16 2011-11-01 Novartis Ag Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery
JP2013523822A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｇｐｒ１１９修飾因子としてのピリミジニルピペリジニルオキシピリジノ類似体
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
EP2566860B1 (en) 2010-05-06 2014-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8541587B2 (en) 2011-04-05 2013-09-24 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
CN104334557A (zh) 2012-04-06 2015-02-04 辉瑞公司 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
US9308235B2 (en) 2012-05-09 2016-04-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Treatment of primary and metastatic carcinoma
EP2850073B1 (en) 2012-05-16 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
HRP20180815T8 (hr) 2012-06-11 2019-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Prolijekovi fosforamidne kiseline 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)hinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamida
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
IN2015DN01046A (ru) 2012-07-13 2015-06-26 Gtx Inc
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
WO2014039412A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
UA117574C2 (uk) 2012-11-20 2018-08-27 Лексікон Фармасьютікалз, Інк. Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1
JP6395798B2 (ja) 2013-03-11 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
ES2616026T3 (es) 2013-03-11 2017-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolopiridazinas como inhibidores de canales de iones potasio
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
WO2014143609A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
HK1220696A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 鸟苷酸环化酶激动剂及其用途
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
ES2665153T3 (es) 2013-10-09 2018-04-24 Pfizer Inc. Antagonistas del receptor EP3 de prostaglandina
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TR201809388T4 (tr) 2014-03-17 2018-07-23 Pfizer Metabolik ve ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılmaya yönelik diasilgliserol asiltransferaz 2 inhibitörleri.
WO2015150995A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
JP6649902B2 (ja) 2014-05-30 2020-02-19 ファイザー・インク 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
MX382097B (es) 2015-05-05 2025-03-13 Pfizer 1-(2-aminoetil)-6-(2-(2-hidroxietoxi)-5-metilfenil)-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(1h)-ona, y el uso del mismo para tratar afecciones cardiovasculares.
EP3303303A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Pfizer Inc Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
MX389753B (es) 2015-06-17 2025-03-20 Pfizer Compuestos triciclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
AU2016305590A1 (en) 2015-08-13 2018-02-15 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
PL3341367T3 (pl) 2015-08-27 2021-07-12 Pfizer Inc. Skondensowane bicyklicznie związki heteroarylowe lub arylowe jako modulatory IRAK4
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
EP3397631B1 (en) 2015-12-29 2021-04-07 Pfizer Inc Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
SG11201811161YA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Pfizer Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN109715637B (zh) 2016-07-22 2022-04-05 百时美施贵宝公司 葡萄糖激酶激活剂及其使用方法
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
ES3035734T3 (en) 2017-11-30 2025-09-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US11254660B2 (en) 2018-08-31 2022-02-22 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
SG11202102498UA (en) 2018-09-26 2021-04-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
US20220363673A1 (en) 2019-06-28 2022-11-17 Pfizer Inc. 5-(Thiophen-2-YL)-1 H-Tetrazole Derivative as BCKDK Inhibitors Useful for Treating Various Diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
CN112876424B (zh) * 2019-11-29 2023-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂
FI4097099T3 (fi) 2020-02-07 2024-07-30 Gasherbrum Bio Inc Heterosyklisiä glp-1-agonisteja
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
ES2994968T3 (en) 2020-06-09 2025-02-04 Pfizer Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
US12409186B2 (en) 2020-07-27 2025-09-09 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
KR20240022646A (ko) 2021-06-22 2024-02-20 앨커메디신, 인크. 화합물, 엔도텔린 a 수용체 길항제 및 의약 조성물
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
MX2024006739A (es) 2021-12-01 2024-06-19 Pfizer Derivados de acido 3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxilico como inhibidores de alfa cetoacido deshidrogenasa quinasa de cadena ramificada para el tratamiento de diabetes, enfermedad renal, esteatohepatitis no alcoholica (nash) e insuficiencia cardiaca.
US20250129048A1 (en) 2021-12-06 2025-04-24 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
EP4490155A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4508047A1 (en) 2022-04-14 2025-02-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
AU2023358062A1 (en) 2022-10-07 2025-03-20 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
EP4605076A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
AR131023A1 (es) * 2022-11-11 2025-02-12 Alchemedicine Inc Compuesto, antagonista del receptor de endotelina a, antagonista del receptor de angiotensina ii de tipo 1 y composición farmacéutica
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
EP4634169A1 (en) 2022-12-16 2025-10-22 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
WO2024214038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2025099566A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Pfizer Inc. A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid
KR102835917B1 (ko) 2023-12-14 2025-07-18 (주)알레스테크 밸브 구동장치 및 이를 포함하는 밸브 조립체
WO2025163561A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
US20250326741A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
RU2116301C1 (ru) * 1992-02-24 1998-07-27 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Сульфонамидное производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
CH364506A (de) * 1956-09-04 1962-09-30 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
DE1059459B (de) * 1956-09-04 1959-06-18 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
GB897440A (en) * 1960-02-08 1962-05-30 Shionogi & Co Improvements in or relating to sulfonamides
GB1473433A (ru) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
IL97219A (en) * 1990-02-19 1995-12-08 Ciba Geigy Ag Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1991015479A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
TW270116B (ru) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
ES2164054T3 (es) * 1991-11-05 2002-02-16 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de endotelina.
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW215434B (ru) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
TW287160B (ru) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
ATE189217T1 (de) * 1993-03-19 2000-02-15 Merck & Co Inc Phenoxyphenylessigsäurederivate
EP0626174A3 (en) * 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP1048657A1 (en) * 1995-04-04 2000-11-02 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
UA58494C2 (ru) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Производные n-гетероарилпиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция, способ получения и способ противодействия влияниям эндотелина
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
RU2116301C1 (ru) * 1992-02-24 1998-07-27 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Сульфонамидное производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2425833C2 (ru) * 2006-03-03 2011-08-10 Торрент Фармасьютикалз Лтд Новые антагонисты рецепторов двойного действия (dara) в отношении рецепторов at1 и eta
RU2452479C2 (ru) * 2007-02-16 2012-06-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтический агент при нарушении мочевыделения

Also Published As

Publication number Publication date
DK0702012T3 (da) 2004-02-16
FI954008A7 (fi) 1996-02-27
DE69531918T2 (de) 2004-08-19
CA2155447A1 (en) 1996-02-27
PL183008B1 (pl) 2002-05-31
FI954008A0 (fi) 1995-08-25
FI954008L (fi) 1996-02-27
US5827869A (en) 1998-10-27
SG46142A1 (en) 1998-02-20
CN1060171C (zh) 2001-01-03
KR100368370B1 (ko) 2003-03-28
AU3026195A (en) 1996-03-07
HUT74097A (en) 1996-11-28
IL114829A (en) 1999-11-30
US5612359A (en) 1997-03-18
NO953361L (no) 1996-02-27
DE69531918D1 (de) 2003-11-20
KR960007587A (ko) 1996-03-22
IL114829A0 (en) 1995-12-08
EP0702012A1 (en) 1996-03-20
HU222277B1 (hu) 2003-05-28
ATE252098T1 (de) 2003-11-15
PT702012E (pt) 2004-02-27
HU9502483D0 (en) 1995-10-30
NZ272812A (en) 1997-11-24
ES2208663T3 (es) 2004-06-16
NO953361D0 (no) 1995-08-25
CN1128262A (zh) 1996-08-07
JPH08183786A (ja) 1996-07-16
PL310191A1 (en) 1996-03-04
CZ216395A3 (en) 1996-03-13
NO307461B1 (no) 2000-04-10
AU699138B2 (en) 1998-11-26
EP0702012B1 (en) 2003-10-15
TW461890B (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2174979C2 (ru) Бифенилизоксазолсульфонамиды
ES2219762T3 (es) Bifenil isoxazolil sulfonamidas sustituidas.
US5378715A (en) Sulfonamide endothelin antagonists
US6107320A (en) Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
EP0569193B1 (en) N-isoxazole-phenylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
EP1740559B1 (en) 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US5780473A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
JP2005170939A (ja) 糖尿病の予防・治療剤
AU3841699A (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP0558258A1 (en) N-isoxazole-naphthylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
WO2014108679A1 (en) Benzylamine derivatives
NZ280879A (en) N-substituted-1,1'-biphenyl-2-sulphonamide derivatives
CZ303101B6 (cs) Prípravek podporující tvorbu/sekreci neurotropinu
JP3218045B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物
US5846985A (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US20100137312A1 (en) Novel aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives useful as potassium channel modulators
HK1014709A (en) Substituted isoxazole sulfonamides and their use as endothelin antagonists
WO1997033886A1 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
HK1014711A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050826