[go: up one dir, main page]

PL183008B1 - Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183008B1
PL183008B1 PL95310191A PL31019195A PL183008B1 PL 183008 B1 PL183008 B1 PL 183008B1 PL 95310191 A PL95310191 A PL 95310191A PL 31019195 A PL31019195 A PL 31019195A PL 183008 B1 PL183008 B1 PL 183008B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethyl
biphenyl
sulfonamide
methyl
formula
Prior art date
Application number
PL95310191A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310191A1 (en
Inventor
Natesan Murugesan
Joel C. Barrish
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL310191A1 publication Critical patent/PL310191A1/xx
Publication of PL183008B1 publication Critical patent/PL183008B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny Nowe związki według wynalazku są antagonistami endotehny, użytecznymi w leczeniu chorób endotelmozależnych, między innymi nadciściema.
Z europejskiego opisu patentowego nr EP-569193 znane sąfenyloizoksazolosulfonamidy będące antagonistami endotehny. Związki ujawnione w przykładach 4,16130 tego opisu zawierająukład bifenylowy podstawiony w pozycji para grupą aminowa (-Z4-NZ7Z8) Związki te różnią się od związków według wynalazku tym, ze grupa aminowa w położeniu para układu bifenylowego została zastąpiona grupą heterocykliczną Nowe związki ponadto wykazują znacznie lepszą aktywność biologiczną
Nowymi bifenyloizoksazolosulfonamidami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu; Y oznacza atom azotu; R1 i R2 oznaczaj ąatom wodoru, grupę C [ -4-alkilową lub grupę o wzorze -C(O)NH2; R3 i R4 oznaczają grupę Cr4-alkilową Rn oznacza atom wodoru; grupę hydroksylową grupę Cr4-alkilową podstawioną grupą hydroksylową grupę o wzorze -CH2N(R15)C(O)R16, w którym R15 oznacza grupę Cr4-alkilową a R16 oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę Cr6-alkilową grupę Cr4-alkoksylową grupę trifluorometylową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca; grupę o wzorze -CH2 NHC(O)NHR17, w którym R17 oznacza grupę Cr4-alkilowąlub grupę fenylową grupę o wzorze -CH2NHS(O)2(C1-4-alkil); grupę o wzorze -C(O) (Cr4-alkoksyl); grupę o wzorze -C(O)NH(Cr4-alkil); grupę C2-4-alkenylowąpodstawioną grupą fenylową lub grupę oksazohlową R12, R131 R14 oznaczają atom wodoru; J oznacza atom tlenu, siarki lub azotu albo grupę o wzorze NR18; K i L oznaczająatom węgla lub atom azotu, przy czym jeden z symboli K lub L oznacza atom węgla, R18 oznacza atom wodoru grupę Cr4-alkilową grupę hydroksyetoksymetylową lub grupę metoksyetoksymetylową p oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę o wzorze -C(O)NE12
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze 1, w którym R11R2 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub grupę metylową i R31R4 niezależnie od siebie oznaczaj a grupę metylową.
We wzorze 1, p korzystnie oznacza zero.
We wzorze 1, p korzystnie oznacza 1.
Szczególnie korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(2-oksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(2-tiazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izsoksazolilo)-4'-(4,5-dimetylo-2-oksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(5-oksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(4-oksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(2-metylo-4-oksazohlo)-[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid; N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4-metylo-2-oksazohlo)-[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid,
183 008
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-metylo-2-oksazolilo)-[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-( 1 H-pirazol-1 -ilo) [ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetyIo-5-izoksazohlo)-4'-[ 1 -[2-metoksyetoksy)metylo]-1 H-imidazol-2-ilo) [ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-[l-[(2-hydroksyetoksy)-metylo]-lH-imidazol-2-ilo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(l-metylo-lH-imidazol-2-ilo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(lH-imidazol-2-ilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-metylo-4-oksazolilo)-[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-imidazol-2-ilometylo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid
Inny korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(3-izoksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(2-oksazolilometylo)- [l,r-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-izoksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-2'-hydroksy-4'-(2-oksazolilo) [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
2- [2'-[[(3,4-dimety lo-5-oksazolilo)amino] sulfonylo] [1,1 '-bifeny 1] -4-ilo] -4-oksazolokarboksyamid,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(formyloamino)metylo]-4'-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[[(metoksykarbonylo)amino]metylo]-4'-(2-oksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid,
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)amino] sulfony lo]-4-(2-oksazohlo)[ 1, l'-bifenyl]-2-ilo]metylo] -N'-metylomoczmk,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohIo)-2'-[[(metylosulfonylo)amino]metylo]-4'-(2-oksazohlo)
[ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazoIilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo] acetamid,
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,r-bifenyl]-2-ilo]metylo]-Ν'-feny lo mocznik;
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,r-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N'-propylomocznik.
Korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
N-[[2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenylo]-2-ilo]metylo]-N-metyloacetamid;
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]benzamid i
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2,2-dimetylopropanamid.
Inny korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej.
ester metylowy kwasu 2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo) [ 1, l'-bifenylo]karboksylowego
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)-4'-(2-oksazolilo)[ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2-metylopropanamid;
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo[l,l-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2,2,2-tnfluoroacetamid,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[metyloamino)karbonylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid,
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2',4'-bis(2-oksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, (Z)-N-(3,4-dimctylo-5-izoksazohlo)-4'-(2-oksazolilo)-2'-(2-fenyloetenylo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid,
183 008 (E)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(2-oksazohlo)-2'-(2-fenyloetenylo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, 4-chloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]fenyloacetamid;
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo)-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N,2,2-trimetylopropanamid;
N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo)-4-(2-oksazolilo)[l,T-bifenyl]-2-ilo] metylo] -N-mety lob enzamid;
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-2'-oksazolil-5-ilo-4'-oksazol-2-ilo-[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu chorób endotelino-zależnych u ssaków zawierającego substancję czynną i znane substancje pomocnicze, który według wynalazku jako substnację czynną zawiera pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu; Y oznacza atom azotu; R1 i R2 oznaczają atom wodoru, grupę Cr4-alkilową lub grupę o wzorze -C(O)NH2; R31 R4 oznaczają grupę Cr4-alkilową; R11 oznacza atom wodoru; grupę hydroksylową; grupę Cr4-alkilową podstawioną grupą hydroksylową; grupę o wzorze -CH2N(R15)C(O)R16, w którym R15 oznacza grupę C1-4-alkilową a R16 oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę Cr4-alkoksylową grupę trifluorometylową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca; grupę o wzorze -CH2NHC(O)NHR17, w którym R17 oznacza grupę Cr4-alkilowąlub grupę fenylową; grupę o wzorze -CH2NHS(O)2(C1-4-alkil), grupę o wzorze -C(O) (Cr4-alkoksyl); grupę o wzorze -C(O)NH(C1.4-alkil); grupę C2-4-alkenylowąpodstawioną grupą fenylową; lub grupę oksazolilową; R12, R13 i R14 oznaczają atom wodoru, J oznacza atom tlenu, siarki lub azotu albo grupę o wzorze NR18; K i L oznaczają atom węgla lub atom azotu, przy czym jeden z symboli K lub L oznacza atom węgla; R18 oznacza atom wodoru, grupę C(-4-alkilową, grupę hydroksyetoksymetylową lub grupę metoksyetoksymetylową; p oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenia, użyte w odniesieniu do odrębnych grup lub części większych grup, mająnizej zdefiniowane znaczenia, o ile nie podano inaczej
Określenia „alkil” lub „alk-” dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych zawierających 1 - 6, a korzystnie 1-4 atomów węgla. Określenie „nizszy alkil” dotyczy grup alkilowych o 1 - 4 atomach węgla.
Określenie „alkoksyl” oznacza alikil-O-.
Określenia „aryl” i „ar-” dotyczą fenylu i bifenylu.
Określenie „alkenyl” dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych zawierających 2-4 atomów węgla i jedno wiązanie podwójne.
Określenie „atom chlorowca” lub „chlorowco” dotyczy atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Wszystkie grupy i ich pierwiastki dobrano tak, aby zapewniały trwałość ugrupowań i związków.
Zakresem wynalazku objęte są także sole związków o wzorze 1. Korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne, to jest sole nietoksyczne i fizjologicznie dopuszczalne, jednak inne sole sąrówme użyteczne, np. przy wyodrębnianiu i oczyszczaniu związków według wynalazku
Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina, t-butyloamina, benzatyna, N-metylo-D-glukamid i hydrabamina, a także z aminokwasami, takimi jak argimna, lizyna, itp. Te sole można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze l z pożądanym jonem w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu, względnie w środowisku wodnym, a wówczas jako następny etap prowadzi się liofilizacje
Gdy podstawniki R1 - R2 lub R11 zawierają ugrupowanie zasadowe, takiejak ewentualnie podstawiona grupa aminowa, związek o wzorze 1 może tworzyć sole z różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi Należą do nich sole kwasu solnego, bromowodoru, kwasu metanosulfonowego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu maleinowego, kwasu benzenosulfonowe
183 008 go, kwasu toluenosulfonowego i wielu innych kwasów sulfonowych, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu borowego, kwasu octowego, kwasu winowego, kwasu maleinowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, kwasu beznoesowego, kwasu askorbinowego, kwasu salicylowego itp. Te sole można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze 1 z równoważną ilością kwasu w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu, względnie w środowisku wodnym, a wówczas jako następny etap prowadzi się liofilizację.
Ponadto gdy podstawniki R1 - R2 lub R11 zawierająugrupowanie zasadowe, takie jak grupa aminowa, związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole wewnętrzne (amfoteryczne)
Niektóre z podstawników R1 - R21R*' zawierają asymetryczne atomy węgla, a zatem odpowiednie związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci enancjomerów i diastereoizomerów oraz ich mieszanin racemicznych. Ponadto związek o wzorze 1 może istnieć w postaci enancjomerów nawet pod nieobecność asymetrycznych atomów węgla.
Związki o wzorze 1 są antagonistami ET-1, ET-2 i/lub Et-3 i są użyteczne w leczeniu stanów związanych z podwyższonym poziomem ET (np. dieta, wstrząs i stan związany z zabiegiem chirurgicznym) oraz wszelkich zaburzeń endotehno-zależnych, a zatem są one użyteczne również jako środki hipotensyjne. Dzięki podaniu środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek według wynalazku, ciśnienie krwi ssaka cierpiącego na nadciśnienie, np. człowieka, ulega obniżeniu. Taki środek jest także użyteczny w ciąży w przypadku nadciśnienia wywołanego ciążą i śpiączki (stan przedrzucawkowy i rzucawka), w nadciśnieniu wrotnym i nadciśnieniu wywołanym leczeniem ertythropoietiną.
Związki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z funkcjonowaniem komórek nerek, kłębuszków nerkowych i mazangium w kłębuszkach, w tym ostrej i przewlekłej niewydolności nerek, uszkodzeniu kłębuszków, uszkodzeniu nerek, starczemu lub na skutek dializy, stwardnieniu miażdżycopochodym nerki (zwłaszcza na tle nadciśnienia), nefrotoksyczności ( w tym nefrotoksyczności po podaniu środków obrazujących lub kontrastujących albo cyklosporyn), niedokrwieniu nerek, pierwotnym odpływie moczowodowo-nerkowym, stwardnieniu kłębuszków, itp. Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z wydzielaniem wewnętrznym i zewnętrznym.
Związki według wynalazku znajdują także zastosowanie w leczeniu endotoksemii czyli wstrząsu endotoksynowego, a także wstrząsu przy krwotoku.
Ponadto związki według wynalazku sąużyteczne w chorobach związanyvch z niedotlenieniem krwi i niedokrwieniem, a także jako środki przeciw niedokrwieniu w leczeniu np. niedokrwienia mięśnia sercowego, nerek i mózgu oraz przy reperfuzji (np. wsystępującej po zastosowaniu krążenia pozaustrojowego podczas zabiegu chirurgicznego), przy skurczu naczyń wieńcowych i mózgowych, itp.
Co więcej, związki według wynalazku mogą być użyteczne jako środki przeciw memiarowości, środki przeciw dusznicy, środki przeciw migotaniu, środki przeciw astmie, środki przeciw stwardnieniu tętnic i środki przeciw miażdżycy tętnic, dodatki do mieszanek kardioplegicznych stosowanych przy krążeniu pozaustrojowym, środki pomocnicze w terapii zakrzepicy i środki przeciw biegunce Związki według wynalazku można także stosować w terapii zawału mięśnia sercowego, w terapii chorób naczyń obwodowych (np. w chorobie Raynaud'a i chorobie Takayashu), w leczeniu przerostu mięśnia sercowego (np. w kardiomiopatu przerostowej), w leczeniu pierwotnego nadciśnienia płucnego (np. pleksogenicznego lub po zatorze) u dorosłych i nowodordków oraz nadciśnienia wtórnego na tle niewydolności serca, przy uszkodzeniach po naświetlaniach i chemioterapii i w stanach wstrząsu, w leczeniu zaburzeń naczyń związanych z działaniem ośrodkowego układu nerwowego, np w udarze, migrenie i krwotoku podpajęczynówkowym, w leczeniu behawioralnych zaburzeń nerwowych związanych z działaniem ośrodkowego układu nerwowego, w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego, wrzodziejącego zapalenia okręzmcy, chorby Crohna, uszkodzeń śluzówki żołądka, wrzodowej choroby jelit i niedokrwienia jelit, w leczeniu chorób pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, np. zapalenia dróg żółciowych, w leczeniu zapalenia trzustki, w regulacji wzrostu komórek i migracji komórek, w leczeniu łagodnego przerostu i hipertrofii stercza, w leczeniu zaburzeń związanych z po
183 008 ziomem lipidów, w leczeniu restenozy po plastyce żył lub transplantacjach, w terapii niewydolności zastomowej serca, w tym w hamowaniu zwłóknienia, w hamowaniu rozszerzenia, przebudowy i dysfunkcji lewej komory oraz w leczeniu samozatrucia pochodzenia wątrobowego i profilaktyce śmierci nagłej Związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu chorób krwinek sierpowatych, w tym w leczeniu początkowego stadium i/lub rozwoju przełomów bólowych występujących w tej chorobie, w leczeniu szkodliwych następstw wytwarzających ET guzów, np nadciśnienia związanego z hemangiopericytomą. w leczeniu wczesnej i zaawansowanej choroby i uszkodzenia wątroby włącznie z towarzyszącymi im powikłaniami (np. zatruciem wątrobopochodnym, zwłóknieniem i marskością), w leczeniu spastycznych chorób moczowodów i/lub pęcherza moczowego, w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego, w leczeniu chorób układu immunologicznego, w tym zapalenia naczyń, takich jak toczeń, twardzina i mieszana krioglobuhnemia, a także w leczeniu zwłóknienia na tle niewydolności nerek i zatrucia wątrobopochodnego. Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne w terapii zaburzeń przemiany matem i zaburzeń nerwowych, w leczeniu insulino-zależnej i nisulinoniezaleznej cukrzycy, ncuropatn, retmopatn, zespołu zaburzeń oddechowych u matek, bolesnego miesiączkowania, epilepsji, wstrząsu na tle krwotoku i niedokrwienia, przebudowy kości i przewlekłych stanów zapalnych, takich jak rematoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, sarkoidozy i zapalenie skóry w wyprysku i wszelkie inne stany zapalne skóry.
Związkom według wynalazku można nadawać postać preparatów zawierających oprócz nich inhibitory enzymu przekształcającego endotelinę (ECE), takie jak phosphoramidon, antagonistów receptorów tromoksanu, środki otwierrające kanały potasowe, inhibitory trombiny (np hirudynę, itp.), inhibitory czynnika wzrostu, takie jak modulatory aktywności PDGF, antagonistów czynnika aktywującego płytki (PAF), antagonistów receptorów angiotensyny Π (Ali), inhibitory remny, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), takie jak captopnl, zofenopnl, fosinopnl, ceranapnl, alacepril, enalapnl, delapnl, pentopnl, ąuinapnl, ramipnl, lisinopnl i ich sole, inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP), podwójne inhibitory NEP-ACE, inhibitory reduktazy HMG CoA, takie jak provastatin i mevacor, inhibitory syntetazy skwalenowej, środki wiązące kwasy żółciowe, takie jak ąuestran, środki blokujące kanały wapniowe, aktywatory kanałów potasowych, środki β-andrenergiczne, środki przeciw niemiarowości, środki moczopędne, takie jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide i benzothiazide oraz kwas etakrynowy, tnerynafen, chlorthahdone, furosemide, musohmine, bumetanide, triamterene, amilonde i spironolactone oraz ich sole, środki przeciw zakrzepicy, takie jak aktywator plazminogenu tkankowego (tPA), rekombmantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, proukinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC). Gdy taki preparat zawiera ustaloną dawkę, będzie on zawierać związek według wynalazku w ilości podanej poniżej, a dodatkową substancję czynną w ilości dobranej z zalecanego zakresu jej dawkowania Związkom według wynalazku można także nadawać postać preparatów zawierających oprócz nich środki przeciwgrzybicze i immunosupresanty, takie jak amphoterocin B, cyklosporyny, itp., dla zapobiegania skurczowi kłębuszków i nefrotoksyczności związanym z podawaniem takich związków. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w przypadku hemodializy
Związki według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo różnych gatunkom ssaków chorujących na omówione choroby, np. ludziom, w skutecznej ilości wynoszącej około 0,1 -100 mg/kg, korzystnie około 0,2-50 mg/kg, a zwłaszcza około 0,5 - 25 mg/kg (czyli około 1 - 2500 mg, korzystnie 5 - 200 mg) w dawce pojedynczej albo w 2 - 4 dawkach podzielonych w ciągu dnia.
Substancję czynną można formułować tak, by otrzymać tabletki, kapsułki, roztwory lub zawiesiny zawierające około 5 - 500 mg co najmniej jednego związku o wzorze 1 w przeliczeniu na postać dawkowaną, względnie preparat do stosowania miejscowego w celu gojenia ran (0,01-5% wagowych związku o wzorze 1,1-5 zabiegów dziennie). Związki można łączyć znanymi sposobami z fizjologicznie dopuszczalnymi podłożami lub nośnikami, zarobkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowo-zapachowymi, itd , względnie z nośnika
183 008 mi do stosowania miejscowego, takimi jak Plastibase (olej mineralny zżelowany polietylenem), zgodnie z uznaną praktyką farmaceutyczną.
Związki według wynalazku można także stosować miejscowo w celu leczenia schorzeń naczyń obwodowych i w tym przypadku można im nadawać postać kremu lub maści.
Związki o wzorze 1 można także formułować jako jałowe roztwory lub suspensje do podawania pozajelitowego Około 0,1 - 500 mg związku o wzorze 1 łączy się fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zarobkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, itd, nadając preparatowi formę postaci dawkowanej zgodnie z uznaną praktyką farmaceutyczną. Ilość substancji czynnej w wyżej omówionych preparatach powinna być taka, by umożliwiały one podanie odpowiedniej dawki z wyżej wskazanego zakresu.
Poniżej opisano wytwarzanie związków według wynalazku.
Jak to przedstawiono na schemacie 1, tytułowe związki o wzorze la można wytworzyć drogą katalizowanego Pd(0) sprzęgania odpowiednio zabezpieczonego pośredniego kwasu fenylosulfonamido-2-boronowego o wzorze 5, w którym Prot oznacza grupę zabezpieczającą, z halogenkiem 4-heterocykliloarylu o wzorze 4, w którym hal oznacza atom bromu lub jodu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodny roztwór węglanu potasowego, i rozpuszczalnika, takiego jak mieszanina toluenu i etanolu.
Pośredni kwas boronowy o ogólnym wzorze 5 można wytworzyć z 2-bromofenylosułfonamidu o ogólnym wzorze 7 (którego wytwarzanie opisano w publikacji EP 0569193) drogąhtiowania odpowiednim alkilolitem (takim jak n-butyloht), a następnie działaniem boranu tnalkilu (np. boranu triizopropylu) i wreszcie działniem wodnego roztworu kwasu, takiego jak wodny roztwór kwasu solnego, zgodnie ze schematem 2.
„Prot” oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą funkcyjne ugrupowanie sulfonamidowe, również opisaną w publikacji EP 0569193.
Tytułowe związki o wzorze la można także wytworzyć alternatywną drogą zilustrowaną schematami 3a 13b Halogenek 4'-heterocykhloarylu o ogólnym wzorze 8 (patrz także związek o wzorze 4) można przeprowadzić w pośredni kwas boronowy o wzorze 9 w sekwencji reakcji pokazanej na schemacie 3a. W wyniku katalizowanego Pd(0) sprzęgnięcia tego związku o wzorze 9 ze związkiem o wzorze 7 można otrzymać biarylowy analog o wzorze 6, z którego po usumęciu grupy zabezpieczającej otrzymuje się tytułowy związek o wzorze la, zgodnie ze schematem 3b.
W pewnych przypadkach heteroatomy J, K i L mogą wymagać zabezpieczenia dla wytworzenia kwasu boronowego o wzorze 9 i/lub ułatwienia reakcji sprzęgania prowadzącej do otrzymania związku o wzorze 6, np. gdy J, K lub L oznaczają atom azotu, jedną z tych grup można zabezpieczyć odpowiednią grupą zabezpieczająca, takąjak t-butoksykarbonyl, itp Ponadto w pewnych warunkach kwas boronowy można zastąpić związkami cyny i/lub podstawnik hal zastąpić grupą-OSO2CF3 dla przeprowadzenia katalizowanej Pd reakcji sprzęgania. Ogólne zasady postępowania w syntezie związków biarylowych podano w pracy Bnngmann i mm, Angew. Chem. Inst., wyd. angielskie, 29 (1990) - 991.
W związkach z powyższych schematów grupy R11 - R14 dobrano tak, by były odpowiednie dla przedstawionych warunków reakcji. Te konkretne grupy R11 - R14 można przeprowadzić w alternatywne grupy R11 - R14, przed sprzęgnięciem lub po sprzęgnięciu związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 lub związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 9, z użyciem znanych sposobów
Wytwarzanie związków o wzorach 4 i 8 przedstawiono na schematach 4-25 Sposoby wytwarzania 2-arylooksazoh przedstawiono na schematach 1-12, 4-arylooksazoh na schematach 13-14, 5-arylooksazoh na schematach 15-16, tiazoh na schematach 17-18, imidazoli na schemacie 19,2-fenyloalkilooksazoh na schematach 20 - 21, pirazoh na schemacie 22,3-aryloizoksazoh na schemacie 23, 5-aryloizoksazoh na schemacie 24, a N-aryloimidazoh na schemacie 25 Na tych schematach R11 i R12 dobrano tak, by były odpowiednie w przedstawionych warunkach reakcji
Wytwarzanie 2-arylooksazoh ilustrują schematy 4-12
Zgodnie ze schematem 4 związek acyloammowy o wzorze 10, wytworzony sposobem przedstawionym na schemacie, związek można poddać cykhzacji do oksazolu o wzorze 11 z uzy
183 008 ciem różnych środków odwadniających Przegląd tej metody i innych metod syntezy oksazoli można znaleźć w pracy Lakhan i inni, Adv. Het. Chem., 17 (1974), 99
Jak to przedstawiono na schemacie 14, dzięki ogrzewaniu mieszaniny benzamidu o wzorze 12 i związku α-chlorowcokarbonylowego benzamidu o wzorze 13 otrzymuje się odpowiedni oksazol o wzorze 14. Tę metodę powszechnie stosuje się do wytwarzania 2,4-dipodstawionych oksazoli. Przegląd poddano w pracy Lakhan i inni, Adv. Het. Chem., 17 (1974), 211
Jak to przedstawiono na schemacie 6, ester o wzorze 18 można wytworzyć albo drogą reakcji α-chlorowcoketonu o wzorze 15, w którym X oznacza Br, I lub Cl, z kwasem benzoesowym o wzorze 16 w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, albo drogą estryfikacji a-hydroksyketonu o wzorze 17. Związek o wzorze 18 poddaje się działaniu octanu amonowego w kwasie octowym z wytworzeniem oksazolu o wzorze 19.
Jak to przedstawiono na schemacie 7, pewne acetylenowe karbinole, takie jak związek o wzorze 20, mogą reagować bezpośrednio z arylonitrylem o wzorze 21, z wytworzeniem 5-metylooksazolu o wzorze 22 (patrz np. japoński opis patentowy nr 29849).
Jak to przedstawiono na schemacie 8, acetylenowy amid o wzorze 25 ulega po ogrzaniu cyklizacji do pochodnej oksazolu o wzorze 26.
Jak to przedstawiono na schemacie 9,4,5-niepodstawiony oksazol o wzorze 28 można wytworzyć drogą kondensacji 4-bromobenzamidu o wzorze 12 z węglanem winylenu o wzorze 27, w wysokiej temperaturze i w obecności takiego środka jak kwas polifosforowy (patrz np Ferrini i inni, Angew. Chem Internat. Ed., Vol. 2, 1963, 99).
Jak to przedstawiono na schemacie 10, w wyniku cyklizacji wytworzonej znanymi sposobami pochodnej N-(2,2-dichloroetylo)amidu o wzorze 29, prowadzonej w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak etanolan sodowy, można także otrzymać pochodną oksazolu o wzorze 28 (patrz np opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3953465)
Jak to przedstawiono na schemacie 11, w wyniku ogrzewania mieszaniny chlorku aroilu o wzorze 24 z wytworzonym znanymi sposobami o wzorze 30, w którym R11R2 oznaczająalkile, można otrzymać pochodnąoksazolu o wzorze 11 (patrz np. Bhatt, Μ. V. i Reddy, A. S., Tet. Lett, 21, 2359 (1980)).
Jak to przedstawiono na schemacie 12, w wyniku ogrzewania mieszaniny chlorku aroilu o wzorze 24 z wytworzonym znanymi sposobami tnazolem o wzorze 31, w którym R oznacza tnmetylosihl, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, można otrzymać pochodną oksazolu o wzorze 28 (patrz np Williams, E. L.. Tet. Lett., 33, 1033 - 1036 (1922))
Możliwe jest również wytworzenie pochodnej oksazolu o wzorze 28 przez podziałanie na chlorek aroilu o wzorze 24 tnazolem (w którym R oznacza atom wodoru) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasowy, a następnie ogrzania mieszaniny do optymalnej temperatury.
Sposób wytwarzania 4-arylooksazoli przedstawiają schematy 13 - 14.
Jak to przedstawiono na schemacie 13, w wyniku działania na pochodnąa-bromoacetofenonu o wzorze 31 amidem, w wysokiej temperaturze (zazwyczaj 130 - 150 °C), otrzymuje się 4-arylooksazol o wzorze 32.
Jak to przedstawiono na schemacie 14, pewne wytworzone znanymi sposobami a-metalowane izonńryle o wzorze 33, reagująz halogenkami acylu, imidazolami i innymi zaktywowanymi grupami (to jest związkami o wzorze R2COX, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupę o wzorze 34), z wytworzeniem 2-niepodstawionych oksazoh o wzorze 34, w którym R2 oznacza alkil lub aryl
Sposób wytwarzania 5-arylooksazoh przedstawiają schematy 15 - 16
Jak to przedstawiono na schemacie 15, w wyniku acylowama α-aminoacetofenonu o wzorze 35 chlorkiem acylu otrzymuje się związek o wzorze 36 Z tego związku o wzorze 36 otrzymuje się po cyklizacji z użyciem odpowiedniego środka odwadniającego, takiego jak kwas siarkowy, oksazol o wzorze 37 (jest to metoda podobna do zilustrowanej schematem 4)
Jak to przedstawiono na schemacie 16, 4-chlorowcobenzaldehyd o wzorze 38 poddaje się działaniu izocyjanku tosylometylu o wzorze 39, w którym Ts oznacza tosyl, w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, z wytworze
183 008 niem pochodnej 5-arylooksazolu o wzorze 40 (patrz np. A. M. Van Leusen i inni, Tet. Lett 2369 (1972)).
Sposób wytwarzania tiazoh przedstawiają schematy 17 - 18.
Jak to przedstawiono na schemacie 17, kwas 4-bromofenyloboronowy o wzorze 41 można sprzęgnąć z odpowiednio podstawionym 2-bromotiazolem o wzorze 42 w obecności katalizatora Pd(0) i odpowiedniej zasady (np. wodnego roztworu węglanu potasowego) i rozpuszczalnika, z wytworzeniem tiazolu o wzorze 43.
Jak to przedstawiono na schemacie 18, w wyniku kondensacji p-bromobenzonitrylu o wzorze 21 z α-tioketonem otrzymuje się bezpośrednio pochodną tiazolu o wzorze 44.
Sposób wytwarzania imidazoli ilustruje schemat 19, zgodnie z którym w wyniku kondensacji pochodnej benzaldehydu o wzorze 38 z ghoksalem i amoniakiem otrzymuje się pochodną 2-aryloimidazolu o wzorze 45 (patrz np opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3682949) Do tego związku można wprowadzić dodatkowy podstawnik drogąjego reakcji z halogenkiem alkilu w obecności odpowiedniej zasady, z wytworzeniem np. N-alkilopochodnej o wzorze 46 Przegląd syntez imidazoli podano np. w Adv. Het. Chem., 27 (1980), 241-323.
Sposób wytwarzania 2-fenyloalkilooksazoli ilustrują schematy 20-21.
Jak to przedstawiono na schemacie 20,2-fenyloalkilooksazole o wzorze 48, w którym p oznacza 1 lub 2, niepodstawione w pozycj ach 415, można wytworzyć drogą wspólnego ogrzewania fenyloalkanoamidu o wzorze 47 z węglanem wmylenu o wzorze 27 w obecności takiego środka jak kwas pohfosforowy.
Jak to przedstawiono na schemacie 21, 2-aryloalkilo-4-podstawione-oksazole o wzorze 51, w którym n oznacza 1 lub 2, można wytworzyć z użyciem jako związku wyjściowego nitrylu o wzorze 49 (patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4168379).
Sposób wytwarzania pirazoli ilustruje schemat 22, zgodnie z którym pochodną pirazolu o wzorze 53 można wytworzyć przez ogrzewanie arylohydrazyny o wzorze 52 z epichlorohydryną w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina
Sposób wytwarzania 3-aryloizoksazoh ilustruje schemat 23, zgodnie z którym na wytworzony znanymi metodami oksym o wzorze 54 działa się HCl/Oxone, a następnie zasadą, takąjak trietyloamina, i otrzymuje się tlenek arylonitrylu. Tego tlenku arylomtrylu zazwyczaj nie wyodrębnia się, lecz poddaje się go reakcji z octanem winylu, a następnie mieszaninę ogrzewa się w kwasie (np. HC1) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, z wytworzeniem pochodnej 3-aryloizoksazolu o wzorze 55.
Sposób wytwarzania 5-aryloizoksazoh ilustruje schemat 24, zgodniem z którym a, β-nienasycony keton o wzorze 56, wytworzony znanymi sposobami, poddaje się działaniu hydroksyloaminy z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej oksymu. Ten związek poddaje się cykhzacji w obecności jodu i jodku potasu, w wyniku czego otrzymuje się pochodną 5-aryloizoksazolu o wzorze 57. Na schemacie 24 R1 oznacza alkil lub aryl (patrz np. J. Het. Chem., 30,467 (1993))
Sposób wytwarzania N-aryloimidazoh ilustruje schemat 25, zgodnie z którym analog N-aryloimidazolowy o wzorze 59 można wytworzyć drogą poddania zwykłemu sprzęganiu Ullmana 1,4-dibromobenzenu o wzorze 58 z imidazolem w obecności soli miedzi,! takiej jak CuBr.
Wynalazeki ilustrują bliżej poniższe przykłady, które przedstawiają korzystne postacie wynalazku, a zatem stanowiąjego ilustrację, a nie ograniczenie.
Przykład I. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 60
A 2^4-Bromofenylo)oksazol
Mieszaninę 4-bromobenzenokarboksyamidu (4,0 g, 20 mmoh), węglanu wmylenu (1,72 g, 20 mmoh) i 10 g kwasu pohfosforowego ogrzewano w 170°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozdzielono między 200 ml wody 1200 ml octanu etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x150 ml) Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 100 ml wody 150 ml solanki, wysuszono i zatęzono Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (10 1), w wyniku czego otrzymano związek A (2,49 g, 56%) w posatci białej substancji stałej
183 008
B. 2-Boro-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-N-(metoksyetoksymetylo)benzenosulfonamid
Do roztworu 2-bromo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N'-(metoksyetoksymetylo)benzenosulfonamidu (5,67 g, 13,25 mmola, wytworzonego sposobem opisanym w EP 0,569,193) w 70 ml tetrahydrofuranu dodano w ciągu 10 minut w -78 °C, n-butylolitu (2M roztwór w cykloheksanie, 8,11 ml, 16,23 mmola) Powstały roztwór mieszano w-78°C przez 15 minut i dodano boranu triizopropylu (1,52 g, 8,06 mmola) Mieszanmę następnie ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego (120 ml), a następnie roztwór mieszano przez 10 minut Mieszanmę zatęzono do 120 ml i wyekstrahowano ją octanem etylu (4 x 60 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek B (4,2 g, 82%) w postaci jasnożółtej żywicy.
C.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(2-oksazolilo) [1, l'-bifenylo]-2-siilfonamid
Do roztworu związku B (315 mg, 0,82 mmola) i związku A (456 mg, 2,05 mmola) w 7,5 ml toluenu 16 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(tnfenylofosfina)-palladu (0) (95 mg, 0,082 mmola), a następnie 4,5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego Mieszanmę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 4 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczna oddzielono, przemyto kolejno 10 ml wody 110 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2-1), w wyniku czego otrzymano związek C (279 mg, 70%) w postaci bezbarwnej żywicy.
D N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazolilo)~ [1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku C (276 mg, 0,57 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 1 godzinę 110 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml) Ciecz organiczną przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatęzono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100' 1), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (117 mg, 52 %) w postaci białej substancj i stałej.
T t. = 90 - 98°C (bezpostaciowy)
Analiza elementarna dla C20H17N3O4S
Obliczono: C 60,75, H4,33, N 10,63, S8,ll,
Stwierdzono: C 60,80, H4,15, N 10,38, S 8,12.
Przykład II. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-tiazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 61
A 2-(4-Bromofenylo) tiazol
Do roztworu kwasu 4-bromofenyloboronowego (3,01 g, 15 mmoli) 12-bromotiazolu (9,84 g, 60 mmoh) w 120 ml toluenu i 96 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(tnfenylofosfma)palladu (0) (1,04 g, 0,9 mmola), a następnie 72 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszanmę reakcyjnąogrzewano w 75°C przez 1 godzinę 115 minut, a potem ochłodzono jąi rozcieńczono 300 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemyto kolejno 100 ml wody 1100 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (30:1), w wyniku czego otrzymano związek A (2,0 g, 56%) w postaci białej substancji stałej
B N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(2-tiazolilo) [l,l'-bijenylo]-2-siilfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (320 mg, 0,83 mmola) i związku A (400 mg, 1,67 mmola) w 7,5 ml toluenu i 6 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(trifenylofosfina)palladu (0) (96 mg, 0,083 mmola), a następnie 4,5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemyto kolejno 10 ml wody i
183 008 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2,5 1), w wyniku czego otrzymano związek B (291 mg, 70%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazoldo)-4'-(2-tiazolilo)- [ l ,T-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B (290 mg, 0,58 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml) Ciecz organiczną przemyto kolejno 10 ml wody 110 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100:1), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (180 mg, 75%) w postaci szarawej substancji stałej
T t = 87 - 97°C (bezpostaciowy)
Analiza elemenama dla C20H17N3O3S2 -0,34 H2O
Obliczono. C 57,52, H 4,27, N 10,06, S 15,35,
Stwierdzono· C 57,68, H 4,08, N 9,90, S 15,06
Przykład III.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4,5-dimetylo-2-oksazolilo) [ 1,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wozrze 62
A. Ester 2-okso-l-metylopropylowy kwasu 4-bromobenzoesowego
Do 3-hydroksy-2-butanonu (1,32 g, 15 mmoh) i chlorku4-bromobenzoilu (3,29 g, 15 mmoh) w 15 ml dichlorometanu wkroplono e 0°C 5 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a następnie dodano 150 ml octanu etylu i całość przesączono Przesącz przemyto kolejno 10% roztworem kwasu solnego (2 x 50 ml), 30 ml wody 130 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (10:1), w wyniku czego otrzymano związek A (3,4 g, 84%) w posatci białej substancji stałej.
B 2-(4-Bromofenylo)-4,5-dimetylooksazol
Mieszaninę związku A (3,4 g, 12,54 mmola), octanu amonowego (9,67 g, 125,4 mmola) i 10 ml kwasu octowego ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozdzielono między 150 ml wody 1200 ml octanu etylu. Ciecz organicznąporzemyto kolejno 50 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2,5:1), w wyniku czego otrzymano związek B (1,52 g, 48%) w postaci białej substancji stałej.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazoldo)-4'-(4,5-dimetylo-2-oksazoldo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo] [1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (320 mg, 0,83 mmola) i powyższego związku B (420 mg, 1,67 mmola) w 7,5 ml toluenu 16 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(trifenylofosfma)palladu (0) (96 mg, 0,083 mmola), a następnie 4,5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 4 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano związek C (300 mg, 70%) w postaci bezbarwnej żywicy
D N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazoldo)-4'-(4,5-dimetylo-2-oksazoldo) [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku C (300 mg, 0,59 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml) Ciecz organiczną przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono Pozostałość poddano chro
183 008 matografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (11), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (178 mg, 72%) w postaci białej substancji stałej.
T t. = 96 - 102°C (bezpostaciowy)
Analiza elementarna dla C22H2IN3O4S · 0,24 H2O
Obliczono. C 61,76, H 5,06, N 9,82, S 7,49,
Stwierdzono C 61,67, H 4,76, N 9,91, S 7,59.
Przykład IV N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(5-oksazohlo) [l,l'-bifenyIo]-2-sulfonamid o wzorze 63
A 5-(4-Bromofenylo)oksazol
Mieszaninę p-bromobenzaldehydu (4,74 g, 25,6 mmola), izocyjanku tosylometylu (5,0 g, 25,6 mmola) i bezwodnego węglanu potasowego (4,25 g, 30,7 mmola) w 150 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i do stałej pozostałości dodano 150 ml wody. Brunatno-białą substancję stałą odsączono i przemyto kilkakrotnie wodą, a następnie wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek A (3,65 g, 64%).
B. N-(3,4-Eimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(5-ok.sazolilo) [1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (0,8 g, 2,08 mmola) i terakis(tnfenylofosfma)palladu (0) (0,12 g, 0,1 mmola) w 25 ml toluenu dodano w atmosferze argonu 15 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie związku A (0,70 g, 3,12 mmola) w 15 ml 95% etanolu Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a potem rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (2’ 1), w wyniku czego otrzymano związek B (0,49 g, 49%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-oksazolilo)- [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B (0,49 g, 1,01 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozcieńczono 50 ml wody. Roztwór zobojętniono do pH 7 z użyciem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, a następnie zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano białą substancję stałą (0,37 g). Tę substancję poddano krystalizacji z dichlorometanu/octanu etylu/heksanów, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,23 g, 58%) w postaci białej substancji stałej
T. t. = 189- 191°C
Analiza elementarna dla C20H17N3O4S · 0,28 H2O
Obliczono C 60,00, H4,42, N 10,49, S 8,01,
Stwierdzono: C 60,10, H4,17, N 10,39, S 8,04
Przykład V N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(4-oksazolilo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 64
A 4-(4-Bromofenylo)oksazol
Mieszaninę α,ρ-dibromacetofenonu (5,0 g, 18 mmoli) i formamidu (4,05 g, 89,9 mmola) mieszano na łaźni olejowej w temperaturze 130°C przez 3 godziny. Mieszaninę wlano do 150 ml lodu/wody i roztwór wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml).
Połączone eksdtrakty eterowe przemyto raz wodą, wysuszono i odparowano Pozostałość poddano chromatografu na 200 ml żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1), w wyniku czego otrzymano związek A (1,3 g, 32%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
B N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4!-(4-oksazolilo) [ 1, T-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (0,668 g, 1,74 mmola) i terakis(trifenylofosfina)palladu (0) (0,104 g, 0,09 mmola) w 25 ml toluenu dodano w atmosferze argonu 15 ml 2M wodnego
183 008 roztworu węglanu sodowego, a następnie związku A (0,52 g, 2,32 mmola) w 15 ml 95% etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop lin przez 3 godziny, a potem rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografu na 50 g żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano związek B (0,43 g, 51%) w postaci bezbarwnej żywicy
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4-oksazohlo)- [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B (0,75 g, 1,55 mmola) w 8 ml acetomtrylu dodano w 0°C i atmosferze argonu chlorku tnmetylosililu (2,01 g) i jodku sodowego (2,73 g,), a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 10 ml wody i wyekstrahowano 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 10 ml nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego, wysuszono i odparowano. Ten materiał oczyszczono drogą chromatografu prcparatywnej HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 68% rozpuszczalnika A (90% metanolu, 10% wody, 0,1 % kwasu trifluorooctowego) i 32% rozpuszczalnika Β (10% metanolu, 90% wody, 0,1 % kwasu trifluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono i zobojętniono do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatęzono do 10 ml Roztwór zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym, a potem odsączono białąsubstancię stałąi po wysuszeniu otrzymano tytułowy związek (0,33 g, 54%)
T t. = 85 - 93°C (bezpostaciowy)
Analiza elementarna dla C20H17N3O4S 0,21 H2O
Obliczono C 60,18, H 4,40, N 10,53, S 8,03,
Stwierdzono· C 60,27, H4,05, N 10,44, S 7,88.
Przykład VI.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(2-metylo-4-oksazolilo)[1,1 '-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 65
A 4-(4-Bromofenylo-2-metylooksazol
Mieszaninę 2,4-dibromoacetofenonu (2,78 g, 10 mmoh) i acetamidu (1,48 g, 25 mmoh) ogrzewano w 130°C przez 3 godziny. Tę mieszaninę wylano na 30 g lodu i dodano 150 ml octanu etylu Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 30 ml IN roztworem wodortlenku sodowego, 30 ml IN roztworu kwasu solnego i 30 ml solanki, wysuszono i zatęzono Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (15:1), w wyniku czego otrzymano związek A (1,29 g, 54%) w postaci białej substancji stałej.
B N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(2-meiylo-4-oksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-siilfonamid
Do roztworu związku A (402 mg, 1,7 mmola) i związku B z przsykładu I (259 mg, 0,68 mmola) w 6,5 ml toluenu i 5,2 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(tnfenylofosfma)palladu (0) (78 mg, 0,068 mmola), a następnie 3,9 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3,5 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 40 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono i przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2.1), w wyniku czego otrzymano związek Β (183 mg, 54%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4-(2-metylo-4-oksazolilo) [l, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku Β (180 mg, 0,36 mmola) w 6 ml 95% etanolu dodano 6 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 55 minut. Mieszaninę reakcyjnązatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml) Ciecz organiczną przemyto 10 ml solanki, wysuszono i zatężono Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100'1), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (56 mg, 38%) w postaci jasnozółtej substancji stałej
T t = 90 - 100°C (bezpostaciowy)
183 008
Analiza elementarna dla C21H19N3O4S
Obliczono: C 61,60, H 4,68, N 10,26, S 7,83,
Stwierdzono· C 61,56, H4,33, N 9,85, S 7,94
Przykład VH.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(4-metylo-2-oksazolilo) [1,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 66
A 2-(4-Bromofenylo)-4-metylooksazol
W -15°C do 12,5 ml stężonego kwasu siarkowego dodano porcjami 4-bromobenzenomtnlu (9,1 g, 50 mmoli) i alkoholu propargilowego (2,8 mg, 50 mmoh). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 3 godziny, po czym ogrzano ją powoh do temperatury pokojowej i całość mieszano przez noc. Mieszaninę wlano do 200 ml wody z lodem, zobojętniono ją wodorowęglanem sodowym i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ciecze organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono i zatężono Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (30:1), w wyniku czego otrzymano związek A (1,44 g, 12%) w postaci białej substancji stałej.
B N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metyloJ-4'-(4-metylo-2-oksazohlo) [1 ,r-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (320 mg, 0,83 mmola) i związku A (397 mg, 1,67 mmola) w 7,5 ml toluenu 16 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(tnfenylofosfina)palladu (0) (96 mg, 0,083 mmola), a następnie 4,5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 4 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Ciecz organicznąoddzielono, przemytojąkolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano związek B (300 mg, 72%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4-metylo-2-oksazolilo) [l,T-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B (300 mg, 0,60 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml). Ciecz organiczną przemyto kolejno 10 ml wody 110 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100:1), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (200 mg, 81%) w postaci białej substancji stałej.
T. t. = 85 - 95°C (bezpostaciowy)
Analiza elementarna dla C21H19N3O4S · 0,25 H2O
Obliczono· C 60,92, H4,75, N 10,15, S 7,74,
Stwierdzono. C 61,15, H4,60, N 9,89, S 7,62.
Przykład VIII.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-metylo-2-oksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 67
A. 5-(4-Bromofenylo)-5-metylooksazol
Do chlorku 4-bromobenzoilu (4,39 g, 20 mmoh) w 40 ml dichlorometanu dodano w 0°C propargiloaminy (1,10 g, 20 mmoh), a następnie tnetyloaminy (4,05 g, 40 mmoh). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut, a potem dodano 150 ml octanu etylu i całość przesączono. Przesącz przemyto kolejno wodą(2 x 40 ml) 140 ml solanki, wysuszono i zatęzono, w wyniku czego otrzymano 4-bromo-N-(2-propynylo)benzamid. Do ochłodzonego lodem stężonego kwasu siarkowego dodano 4-bromo-N-(2-propynylo)benzamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 5 - 10°C przez 3 godziny i w temperaturze pokojowej przez noc
Mieszaninę wlano do 500 ml wody z lodem, zobojętniono do pH 8 z użyciem węglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno 200 ml wody i 100 ml solanki, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek A (4,5 g, 95%) w postaci jasnoźółtej substancji stałej.
T t = 61 - 63°C.
183 008
Β Ν-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo)-4'~(5-metylo-2-oksazolilo) [l,r~bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (320 mg, 0,83 mmola) i związku A (397 mg, 1,67 mmola) w 7,5 ml toluenu i 6 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0) (96 mg, 0,083 mmola), a następnie 4,5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 50 ml octanu etylu.
Ciecz organicznąoddzielono, przemyto jąkolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatęzono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2 1), w wyniku czego otrzymano związek B (298 mg, 72%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4-(5-metylo-2-oksazolilo) [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B (298 mg, 0,60 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml). Ciecz organiczną przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100:1), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (147 mg, 60%) w postaci szarawej substancji stałej.
T t. = 90 -100°C (bezpostaciowy)
Analiza elementarna dla C21H19N3O4S
Obliczono: C 61,60, H 4,68, N 10,26, S 7,83,
Stwierdzono· C 61,39, H4,ll, N 10,03, S 7,61.
Przykład IX. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-pirazol-l-ilo) [Ι,Γ-bifcnylo]-2-sulfonamid o wzorze 68
A 5-(4-Bromofenylo)-lH-pirazol
Do epichlorohydryny (4 g, 43,23 mmola) i chlorowodorku 4-bromofenyłohydrazyny (19,32 g, 86,46 mmola) w 20 ml 60% etanolu wkroplono trietyloaminę (8,75 g, 12,05 mmola)
Mieszaninę powoli ogrzano, a następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość ogrzewano w 170°C przez 30 minut 1200°C przez dalsze 10 minut, a następnie dodano 150 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml) Połączone ciecze organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (40:1), w wyniku czego otrzymano związek A (2,92 g, 30%), który po krystalizacji z heksanu przyjął postać żółtych igieł.
T. t. = 72 - 74°C.
B N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(lH-pirazol-l-ilo) [1, l'-bifenylo]-2~sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (320 mg, 0,83 mmola) i związku A (372 mg, 1,67 mmola) w 7,5 ml toluenu i 6 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(tnfenylofosfina)palladu (0) (96 mg, 0,083 mmola), a następnie 4,5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 2,5 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Ciecz organicznąoddzielono, przemyto jąkolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2,5:1), w wyniku czego otrzymano związek B (280 mg, 70%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-pirazol-l-ilo) [l,r-bifenylo]-2-suyonamid
Do roztworu związku B (280 mg, 0,58 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną zatęzono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym
183 008 kwasem octowym Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml). Ciecz organiczną przemyto kolejno 10 ml wody 110 ml solanki, wysuszono i zatęzono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100 0,8), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (161 mg, 70%) w postaci szarawej substancji stałej
T t. = 88 - 98°C (bezpostaciowy)
Analiza elementarna dla C20HlgN4O3S · 0,12 H2O
Obliczono· C 60,56, H 4,64, N 14,12, S 8,08,
Stwierdzono· C 61,26, H4,52, N 13,96, S 8,06
Przykład X.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-[l-[(2-metoksyetoksy)metylo]-lH-imidazol-2-ilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 69
A 2-(4-Bromofenylo)-lH-imidazol
Do 4-bromobenzaldehydu (9,25 g, 50 mmoli) i glioksalu (40% wodny roztwór, 11,6 ml, 80 mmoli) w 20 ml metanolu wkroplono 60 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku amonowego Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość zalkalizowano nieco przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i zatężono Pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość roztarto z 20 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związek A (1,8 g, 16%) w postaci brązowej substancji stałej.
B. 2-(4-Bromofenylo)-l-[(2-metoksyetoksy)metylo]-lH-imidazol
Do związku A (400 mg, 1,79 mmola) w 18 ml tetrahydrofuranu dodano wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym, 86 mg, 2,15 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i wkoplono chlorekmetoksyetoksymetylu (335 mg, 2,59 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatęzono ją. Do tej mieszaniny dodano 100 ml octanu etylu i ciecz organiczną przemyto kolejno 20 ml wody 110 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu/tnetyloaminy (100'400:1), w wyniku czego otrzymano związek B (390 mg, 70%)
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-[l-[(2~metoksyetoksy)metylo]-lH-imidazol-2-ilo] [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (722 mg, 1,88 mmola) i powyższego związku B (390 mg, 1,25 mmola) w 11,25 ml toluenu i 9 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(tnfenylofosfma)palladu (0) (145 mg, 0,125 mmola), a następnie 6,75 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3 godziny, apotem ochłodzono jąi rozcieńczono 75 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemyto ją kolejno 15 ml wody i 15 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem octanu etylu/tnetyloaminy (100:0,2), w wyniku czego otrzymano związek C (400 mg, 56%) w postaci bezbarwnej żywicy
D N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-[l-[(2-metoksyetoksy)metylo]-lH-imidazol-2-do] [1, r-bifenylo]-2-sidfonamid
Do roztworu związku C (400 mg, 0,70 mmola) w 12 ml 95% etanolu dodano 12 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Do roztworu dodano 200 ml octanu etylu i ciecz organiczną przemyto kolejno 20 ml wody 120 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu/wodorotlenku amonowego (100.4 0,2), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (210 mg, 62%) Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano go w postaci białych kryształów.
T t = 81 - 84°C
Analiza elementarna dla C24H26N4O5S · 0,24 H2O
Obliczono C 59,20, H 5,48, N 11,51, S 6,58,
Stwierdzono C 59,25, H 5,42, N 11,46, S 6,39
183 008
Przykład XI. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-[l-[(2-hydroksyetoksy)metylo]-lH-imidazol-2-ilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 70
Do związku tytułowego z przykładu X (120 mg, 0,25 mmola) w 2,5 ml dichlorometanu wkroplono w 0°C tnbromekboru (IM roztwór w dichlorometanie, 0,37 ml, 0,37 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0 - 3°C przez 45 minut, a następnie dodano 5 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i całość mieszano przez 10 minut. Mieszaninę zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym i wyekstrahowano dichlorometanem/metanolem (3 x 40 ml, 100 5) Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i zatęzono. Pozostałość oczyszczono drogąpreparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 62% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 38% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% tetrahydrofuranu), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (80 mg, 69%) w postaci białej substancji stałej
T.t. = 93 - 103°C
Analiza elementarna dla C23H24N4O5S -0,75 H2O
Obliczono: C 57,31, H 5,33, N 11,62, S 6,65,
Stwierdzono· C 57,61, H 5,04, N 11,33, S 6,55.
Przykład XII. Sól litowa N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(l-metylo-lH-imidazol-2-ilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamidu o wzorze 71
A 2-(4-Bromofenylo)-l-metylo-lH-imidazol
Do związku A z przykładu X (700 mg, 3,14 mmola) w 7,8 ml tetrahydrofuranu i 7,8 ml dimetyloformamidu dodano wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym, 151 mg, 3,77 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie wkroplono jodometan (891 mg, 6,28 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, zatęzono ją, a następnie dodano 100 ml octanu etylu i ciecz organiczną przemyto kolejno 20 ml wody 120 ml solanki, wysuszono i zatężono Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu/wodorotlenku amonowego (100 1 0,1), w wyniku czego otrzymano związek A (500 mg, 67%)
B N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4-(l-metylo-lH-imidazol-2-ilo] [1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (320 mg, 0,83 mmola) i związku A (395 mg, 1,67 mmola) w 7,5 ml toluenu i 6 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(trifenylofosfina)palladu (0) (96 mg, 0,083 mmola), a następnie 4,5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemytojąkolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu/wodorowęglanu amonowego (100.1,5:0,1), w wyniku czego otrzymano związek B (254 mg, 61%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C Sól litowa N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(l-metylo-1 H-imidazol-2ilo) [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamidu
Do roztworu związku B (250 mg, 0,50 mmola) w 9 ml 95% etanolu dodano 9 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (200 ml) i warstwę organiczną przemyto kolejno 20 ml wody i 20 ml solanki, wysuszono i zatęzono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu/wodorowęglanu amonowego (100'6 0,3), w wyniku czego otrzymano N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-( 1 -metylo-lH-imidazol-2-ilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid (189 mg, 92%), który rozpuszczono w IN roztworze wodorotlenku litowego i wprowadzono do kolumny HP-20, a następnie wyeluowano wodą, a potem wodą/mctanolem (10 3), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.
T t>200°C (rozkład)
183 008
Analiza elementarna dla C21H19N4O3SLi -2,75 H2O
Obliczono· C 54,37, H 5,32, N 12,08, S 6,91,
Stwierdzono: C 54,58, H 5,05, N 11,87, S 6,80
Przykład ΧΠΙ Sól litowa N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(lH-imidazol-2-ilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamidu o wzorze 72.
A. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-(4-bromofenylo)-lH-imidazolo-l-karboksylowego
Do związku A z przykładu X (446 mg, 2 mmole) w 20 ml acetonitrylu dodano diwęglanu di-t-butylu (524 mg, 2,4 mmola) 14-dimetyloammopirydyny (24,4 mg, 0,2 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a potem zatężono ją. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (6.1), w wyniku czego otrzymano związek A (500 mg, 77%) w postaci jasnoźółtego oleju
4'-[l-[(1, l-Dimetyloetoksy)karbonylo]-lH-imidazol-2-ilo]-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo] [1, 1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (496 mg, 1,29 mmola) i związku A (500 mg, 1,55 mmola) w 11,25 ml toluenu 19 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis-(trifenylofosfma)palladu (0) (149 mg, 0,129 mmola), a następnie 6,75 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono jąi rozcieńczono 75 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemyto jąkolejno 15 ml wody 115 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu/trietyloaminy (40 60:0,2), w wyniku czego otrzymano związek B (380 mg, 51%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C Sól litowa N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-imidazol-2-ilo) [ 1,1'-bifenylo]-2-sulfonamidu
Do roztworu związku B (3 80 mg, 0,65 mmola) w 12 ml 95% etanolu dodano 12 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjnązatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym i wyekstrahowano go mieszaniną dichlrometan/metanol (3 x 80 ml, 100’5) Organiczne ekstrakty wysuszono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w IN roztworze wodorotlenku litowego, wprowadzono do kolumny HP-20 i wyeluowano wodą, a następnie wodą/metanolem (10:2), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (180 mg, 69%) w postaci białej substancji stałej
T. t. > 220°C (rozkład)
Analiza elementarna dla C20H17N4O3SLi · 2,06 H2O
Obliczono. C 54,91, H4,87, N 12,81, S 7,33,
Stwierdzono· C 54,99, H 4,78, N 12,73, S 6,95.
Przykład XIV. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-metylo-4-oksazohlo) [ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 73
A 4-(-Bromofenylo)-5-metylooksazol
W 50°C do 4'-bromopropiofenonu (3,52 g, 16,5 mmola) i formamidu (10,81 g, 240 mmoli) wkroplono w ciągu 10 minut brom (2,40 g, 15 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano z 50°C do 130°C w ciągu 20 minut, a następnie ogrzewano ją w 130°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu dodano 150 ml octanu etylu i ciecz przemyto kolejno wodą (2 x 20 ml) i 20 ml solanki, wysuszono i zatęzono Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (40 l), w wyniku czego otrzymano związek A (1,59 g, 45%)
B N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4'-(5-metylo-4-oksazolilo) [1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu 1 (3 84 mg, 1,0 mmola) i związku A (408 mg, 1,7 mmola) w 9 ml toluenu 17,2 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(trifenylofosfina)palladu (0) (116 mg, 0,10 mmola), a następnie 5,4 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono jąi rozcieńczono
183 008 ml octanu etylu Ciecz organiczną oddzielono, przemyto jąkolejno 15 ml wody 115 ml solanki, wysuszono i zatęzono Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2,5 1), w wyniku czego otrzymano związek B (317 mg, 64%) w postaci bezbarwnej żywicy.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-metylo-4-oksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B (300 mg, 0,60 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 z użyciem roztworu wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml) i organiczne ekstrakty przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 30% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) 170% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% tetrahydrofuranu), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (150 mg, 61 %) w postaci białej substancji stałej.
T t = 86 -96°C (bezpostaciowy)
Analiza elementarna dla C2]H19N3O4S -0,16 H2O
Obliczono C 61,17, H 4,72, N 10,19, S 7,77,
Stwierdzono C 61,20, H4,35, N 10,16, S 7,58.
Przykład XV N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-imidazol-l-ilometylo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 74
A. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-2-bromobenzenosulfonamid
Do roztworu chlorku 2-bromobenzenosulfonylu (3,0 g, 11,74 mmola) w 10 ml pirydyny dodano 3,4-dimetylo-5-izoksazoloammy (1,32 g, 11,74 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu przez noc, a potem dodano do niej 150 ml wody z lodem i całość przesączono. Przesącz zakwaszono do pH 2 6N roztworem kwasu solnego, a szarą substancję stałą odsączono i wysuszono. Substancję stałą poddano krystalizacji z metanolu/wody, w wyniku czego otrzymano związek A (4,0 g, >100%) w postaci brunatnych krystalicznych igieł.
T. t. = 125 - 126°C
Rf= 0,51 (10% metanol/dichlorometan).
B 2-Bromo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-(metoksyetoksymetylo)benzenosulfonamid
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu do roztworu związku A (1,1 g, 3,33 mmola) w 15 ml THF dodano porcjami wodorku sodowego (0,19 g, 4,8 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do roztworu dodano chlorku metoksyetoksymetylu (0,55 g, 4,4 mmola) i całość mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono ją30 ml wody i wyekstrahowano 40 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek B (1,2 g, 87%) w postaci brązowej żywicy.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4’-metylo[l, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B i kwasu 4-metylobenzenoboronowego (4,76 g, 35 mmoh) w 250 ml toluenu i 200 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu terakis(tnfenylofosfina)palladu (0) (2,43 g, 2,1 mmola), a następnie 150 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 2,5 godziny, a potem ochłodzono ją i rozcieńczono 300 ml octanu etylu Ciecz orgamcznąoddzielono i przemyto kolejno 200 ml wody 1200 ml solanki, wysuszono i zatęzono Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (5 1), w wyniku czego otrzymano związek C (9,0 g, 60%) w postaci bezbarwnej żywicy
Rt= 0,74, zel krzemionkowy, heksan/octan etylu (1’1)
183 008
D 4!-(Bromoetylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo] [ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do związku C (7,7 g, 17,89 mmola) w 180 ml tetrachlorku węgla dodano n-bromosukcynimidu (4,14 g, 23,25 mmola) i nadtlenku benzoilu (385 mg, 1,59 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml dichlorometanu, przemyto ją kolejno wodą (2 x 100 ml) i 100 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (4:1), w wyniku czego otrzymano związek D (3,64 g, 40%) w postaci bezbarwnej żywicy.
Rf= 0,38, zel krzemionkowy, heksan/octan etylu (2:1).
E. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4-(lH-imidazol-l-ilometylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo] [1 ,l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do związku D (400 mg, 0,79 mmola) i imidazolu (133 mg, 1,95 mmola) i imidazolu (133 mg, 1,95 mmola) dodano węglanu potasowego (K2CO3,326 mg, 1,95 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, a następnie w 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml octanu etylu, przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml solanki, wysuszono i zatężono Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100:1,5), w wyniku czego otrzymano związek E (220 mg, 56%) w postaci bezbarwnej żywicy.
Rf = 0,52, żel krzemionkowy, trichlorometan/metanol (10.1).
F N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4-(lH-imidazol-l-ilometylo) [1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku E (220 mg, 0,44 mmola) w 6 ml 95% etanolu dodano 6N wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 2 godziny, a potem ochłodzono jąi zatężono. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (NaHCO3), a następnie zakwaszono do pH < 5 kwasem octowym. Mieszaninę odsączono i otrzymano białą substancję stałą (91 mg, 50%), którą rozpuszczono w IN HC1. Roztwór zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
T. t. = 150°C (rozkład)
Rf = 0,27, zel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (10:1)
Analiza elementarna dla C21EI20N4O3S · 1,1 H2O 0,8 HC1
Obliczono: C 55,02, H 5,28, N 12,22, S 6,99, Cl 6,19,
Stwierdzono· C 54,67, H 4,88, N 11,97, S 6,93, Cl 6,30
Przykład XVI. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(3-izoksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 75
A. Bromek 4-bromo-N-hydroksybenzenokarboksyimidoilu
Do 0,5M roztworu kwasu solnego w dimetyloformamidzie dodano oksymu 4-bromobenzaldehydu (8,5 g, 42,5 mmola) i całośc ochłodzono do 5°C, a następnie dodano w porcjach 13 g Oxone Mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml zimnej wody i wyekstrahowano eterem (2 x 150 ml) Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 150 ml 0,5N wodnego roztworu kwasu solnego 1150 ml solanki, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek A (7,9 g, 79%).
B 5-(Acetyloksy)-3-(4-bromofenylo)-4,5-dihydroizoksazol
Mieszaninę związku A (4,0 g, 17,06 mmola), octanu winylu (7,34 g, 85,3 mmola) i tnetyloaminy (1,9 g, 18,76 mmola) w 50 ml toluenu mieszano w 75° C przez 2 godziny Mieszaninę ochłodzono i dodano do 150 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml) Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano Pozostałość poddano krystalizacji z heksanu/octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związek B (3,6 g, 74%) w postaci białej substancji stałej
183 008
C. 3-(4-Bromofenylo)izoksazol
Do roztworu związku B (3,0 g, 10,56 mmola) w 100 ml absolutnego etanolu dodano 5 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono do około 10 ml i roztwór zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Powstałą mieszaninę wyekstrahowano eterem (2x50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano Pozostałość poddano chromatografu na 100 g żelu krzemionkowego, z użyciem heksanu/octanu etylu (9.1), w wyniku czego otrzymano związek C (1,6 g, 68°C) w postaci białej substancji stałej.
D N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4-(3-izoksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (0,45 g, 1,17 mmola) i tetrakis(tnfenylofosfina)palladu (0) (0,058 g, 0,05 mmola) w 20 ml toluenu dodano w atmosferze argonu 12 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie związku C (0,315 g, 1,4 mmola) w 12 ml 95% etanolu Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografu na 50 g żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano związek D (0,27 g, 56%) w postaci bezbarwnej żywicy
E N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(3-izoksazolilo) [1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku D (0,26 g, 0,54 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę następnie zatężono, rozcieńczono ją 50 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą wysuszono i odparowano (0,21 g). Ten materiał oczyszczono drogą chromatografu preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 67% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) 133% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono i zobojętniono do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatęzono do 10 ml Roztwór zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym, a białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,13 g, 61%).
T t. = 85 - 90°C
Analiza elementarna dla C20H17N3O4S · 0,26 H2O
Obliczono: C 60,04, H4,41, N 10,50, S 8,01,
Stwierdzono: C 60,04, H 4,30, N 10,50, S 8,15.
Przykład XVII N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazohlometylo) [Ι,Τ-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 76
A 4-Bromobenzenoacetamid
Do roztworu kwasu 4-bromofenylooctowego (6 g, 27,9 mmola) w 200 ml dichlorometanu dodano w atmosferze argonu 14 ml 2M roztworu chlorku oksalilu w dichlorometanie. Do tego roztworu wkroplono następnie cztery krople dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę Roztwór odparowano i wysuszono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml metanolu i dodano 30 ml 28% wodnego roztworu wodorotlenku amonowego Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono go 150 ml wody Powstałąbiałą substancję stałą odsączono, przemyto wodąi wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek A (5,1 g, 85%)
B 2-[(4-Bromofenylo)metylo]loksazol.
Mieszaninę związku A (2 g, 9,34 mmola) i węglanu wmylenu (0,9 g, 10,45 mmola) w 6 g kwasu pohfosforowego ogrzewano w 170°C przez 3 godziny Pozostałość dodano do 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą wysuszono i odparowano Pozostałość poddano chromatografu na 200 g żelu krze
183 008 mionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano związek B (1,12 g, 50%) w postaci białej substancji stałej.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izooksazohlo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4-(2-oksazolilometylo)[1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid.
Do roztworu związku B z przykładu I (0,6 g, 1,56 mmola) i tetrakis(tnfenylofosfina)palladu(0) (0,092 g, 0,08 mmola) w 30 ml toluenu dodano w atmosferze argonu 15 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie powyższego związku B (0,45 g, 1,87 mmola) w 15 ml 95% etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 2 godziny, a potem rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografu na 200 g żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (2 1), w wyniku czego otrzymano związek C (0,72 g, 93%) w postaci bezbarwnej żywicy.
D N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazolilometylo)[1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku C (0,7 g, 1,41 mmola) w 15 ml 95% etanolu dodano 15 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophnprzez 1 godzinę Mieszaninę zatężono, rozcieńczono ją250 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3x50 ml) Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,41 g bezbarwnej żywicy Pozostałość oczyszczono drogą chromatografu preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 67% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) 133% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1 % kwasu tnfluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono, zobojętniono do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatężono do 10 ml. Roztwór zakwaszono do pH 4 rozcieńczonym kwasem solnym, a powstałą białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,098 g, 17%).
T.t. = 65-70°C.
‘HNMR(CDC13): δ 1,80 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,27-8,02 (m, 10H).
13C NMR (CDC13)· δ 6,99, 11,20, 34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95, 137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 163,42.
Przykład XVIII N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(5-izoksazohlo)[l,T-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 77
A l-(4-Bromofenylo)-3-(dimetyloamino)-2-propen-l-on
Roztwór 4-bromoacetofenonu (7,0 g, 35,2 mmola) w 7 ml acetalu dietylowego N,N-dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 20 godzin. Roztwór rozcieńczono 100 ml eteru i ochłodzono do 0°C. Żółtą krystaliczną substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek A (6,85 g, 77%).
B. 5-(4-Bromofenylo)izoksazol.
Do roztworu związku A (6,2 g, 24,4 mmola) w 70 ml metanolu dodano w 0°C, w ciągu 3 minut, roztworu kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego (3,31 g, 29,27 mmola) w 20 ml metanolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (200 ml) i wody z lodem (200 ml). W powstałej mieszaninie wytrąciło się 5,1 g jasnożółtej substancji stałej. Ten materiał poddano rekrystalizacji z heksanu/octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związekB (3,12 g, 57%) w postaci szarawej substancji stałej.
C N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4-(5-izoksazohlo)[l, l'-bifenyl°]-2-sulfonamid
Do roztworu związku A z przykładu I (0,56 g, 1,46 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,081 g, 0,07 mmola) w 25 ml toluenu dodano w atmosferze argonu 15 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie związku B (0,49 g, 2,18 mmola) w 15 ml 95% etanolu Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 2 godziny, a potem rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano Pozostałość podda
183 008 no chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (2 1), w wyniku czego otrzymano związek C (0,26 g, 37%) w postaci bezbarwnej żywicy
D N-(3,4-Dimetylo-5-izooksazolilo)-4’-(5-izoksazolilo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku C (0,25 g, 0,52 mmola) w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 1 godzinę. Mieszaninę następnie zatężono i rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą, wysuszono i odparowano (0,21) g. Ten materiał oczyszczono drogą chromatografii preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 69% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1 % kwasu tnfluorooctowego) 131 % rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono, zobojętniono do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatężono do 10 ml Roztwór zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym, a białą substancję stałą odsączono, wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,11 g, 53%)
T.t. = 85-90°C.
Analiza elementarna dla C20H17N3O4S 0,27 H2O:
Obliczono: C 60,02, H 4,42, N 10,50, S 8,01,
Stwierdzono C 60,16, H 4,24, N 10,36, S 8,17.
Przykład XIX.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-2'-hydroksy-4'-(2-oksazohlo)[ 1,1 '-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 78.
A. Kwas 4-bromo-3-hydroksybenzoesowy.
W trakcie mieszania w 15°C do roztworu kwasu 3-hydroksybenzoesowego (50 g, 0,36 mmola) w kwasie octowym (145 ml) dodano powoli, w ciągu 2 godzin bromu (58 g, 19 ml, 0,36 mmola) w kwasie octowym (50 ml). Po mieszaniu w 15°C przez 1 godzinę, całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, a powstałą substancję stałą odsączono i przemyto kwasem octowym (20 ml). Tę substancję stałą wy suszono przepuszczając powietrze przez placek filtracyjny w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano związek A (23,5 g, 30%).
B Ester metylowy kwasu 4-bromo-3-hydroksybenzoesowego
Do roztworu związku A (23,5 g, 0,11 mmola) w metanolu (350 ml) dodano stężonego kwasu siarkowego (9,4 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 19 godzin pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się do temperatury pokojowej i odczyn doprowadzono do pH 4 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Po odparowaniu metanolu pozostały roztwór przeniesiono do rozdzielacza i wyekstrahowano go eterem (2 x 200 m), a połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (50 ml) i wysuszono (MgSO4) Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 25 g surowego produktu. Po rekrystalizacji z eteru/heksanu otrzymano związek B (13,3 g, 53%).
C. Ester metylowy kwasu 4-bromo-3-metoksybenzoesowego.
Do roztworu związku B (13,3 g, 57 mmoh) w acetonie (86 ml) dodano siarczanu dimetylu (6,4 ml, 67 mmoh) i węglanu potasowego (10 g) Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 19 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a wytrącony osad odsączono i przesącz odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 14,7 g surowego produktu. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 50 mm), z użyciem 10% octanu etylu/heksanu, w wyniku czego otrzymano związek C (13,9 g, 100%o)
D Kwas 4-bromo-3-metoksybenzoesowy
Do roztworu związku C (19 g, 79 mmoh) w metanolu 670 ml) dodano wodorotlenku potasowego (2N, 120 ml, 240 mmoh) Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny dodano wody (100 ml), a metanol usunięto pod próżnią Pozostały roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a następnie zakwaszono do pH 1,5 6N roztworem kwasu solnego. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu (1x150 ml 12 x 200 ml) otrzymano, po odparowaniu rozpuszczalnika, związek D (17 g, 93%)
E 4-bromo-3-metoksybenzamid
Roztwór związku D (17 g, 73 mmoh) i dimetyloformamidu (0,3 ml) w chlorku tieonylu (18 ml, 3,5 mmola) ogrzewano w 60°C przez 2 godziny Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej
183 008 pod próżnią i dwukrotnej destylacji azeotropowej z toluenem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml) i w trakcie intensywnego mieszania dodano powoli do stężonego roztworu wodorotlenku amonowego (95 ml). Wytrącony osad odsączono, przemyto go wodąi wysuszono w próżniowym eksykatorze w ciągu nocy, w wyniku czego otrzymano związek E (17 g, 100%).
F. 2-(4-Bromo-3-metoksyfenylo)oksazol
Do związku E (8,5 g, 37 mmoh) dodano kwasu pohfosforowego (18 g), a następnie mieszaninę ogrzewano i mieszano do chwili osiągnięcia jednorodności. Do tej mieszaniny dodano węglanu winylenu (3,2 g, 2,4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 160°C przez 2 godziny W tym czasie z mieszaniny wydzielił się gaz, a mieszanina przybrała postać czarnej żywicowatej substancji Po ochłodzeniu dodano wody i eteru, całość zmieszano i poddano dekantacji (trzykrotnie). Zdekantowane warstwy przesączono przez Cehte® i przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą (10 ml) i IN roztworem wodorotlenku sodowego (30 ml) i wysuszono (MgSO4), w wyniku czego otrzymano, po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt. Resztki substancji stałej w naczyniu reakcyjnym i placek filtracyjny z Cehte® przemyto dichlorometanem (3x10 ml), a następnie IN roztworem wodorotlenku sodowego (30 mł) i wysuszono (MgSO4) Dwie porcje surowego produktu ważyły ogółem 3,6 g Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 50 mm), z użyciem 30% octanu etylu/heksanu, w wyniku czego otrzymano związek F (2,3 g, 24%).
T.t = 68,5-70,5 °C.
G N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-metoksy-N-(2-metoksyetoksymetylo)-4'-(2-oksazolilo)[ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku F (1,1 g, 4,4 mmola) w toluenie (przepłukanego argonem w ciągu 20 minut, 32 ml) dodano roztworu związku B z przykładu I (2,3 g, 2,9 mmola) w etanolu (przepłukanego argonem w ciągu 20 minut, 16 ml). Do tego roztworu dodano roztworu węglanu sodowego (1,0 g) w wodzie (przepłukanego argonem w ciągu 20 minut, 16 ml), a następnie tetrakis(tnfenylofosfina)palladu(0) (0,28 g, 0,24 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i atmosferze argonu przez 2 godziny roztwór ochłodzono i wlano do solanki (40 ml). Po ekstrakcji octanem etylu (2 x 150 ml), wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4,1 g surowego produktu Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (krzemionka, średnica 50 mm), z użyciem 40% octanu etylu/heksanu, w wyniku czego otrzymano związek G (0,50 g, 34%).
H. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-Z-metoksy-4-(2-oksazolilo)[1, T-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór związku G (0,45 g, 0,88 mmola) w etanolu (13,4 ml) i 6N roztwór kwasu solnego (13,4 ml) mieszano w 90°C. Po 3,5 godzinach etanol odparowano pod próżnią i pozostałość przeniesiono do rozdzielacza z dichlorometanem/wodą Po ekstrakcji dichlorometanem (2 x 50 ml) i wysuszeniu (MgSO4), a następnie odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano związek H (0,37 g, 100%)
I. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-Z-hydroksyl-(2-oksazolilo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid
W trakcie mieszania w -78°C do roztworu związku H (0,33 g, 0,77 mmola) w chlorku metylenu (27 ml) dodano tribromku boru (IM roztwór w dichlorometanie, 6,2 ml, 6,2 mmola) Po mieszaniu w -78°C przez 30 minut łaźnię chłodzącą usunięto Po mieszaniu całości przez 2,5 godziny mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza z dichlorometanem/wodą. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 3,5 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego Po ekstrakcji dichlorometanem (2 x 70 ml) i wysuszeniu (MgSO4), a następnie odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,68 g surowego produktu. Surowy produkt poddano chromatografu rzutowej (krzemionka, średnica 25 mm) z użyciem 6% metanolu/dichlorometanu i ponownej chromatografu rzutowej (krzemionka, średnica 15 mm), z użyciem 50% octanu etylu/ dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (60 mg, 19%)
Tt = 110,0-115,0°C
Analiza elementarna dla C20H|7N3O5S 0,15 C4H8O2 0,40 H2O
Obliczono C 57,29, H 4,43, N 9,73, S 7,42,
Stwierdzono C 57,30, H 4,58, N 9,37, S 7,18
183 008
Przykład XX. 2-[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-amino]suIfonylo][l,l'-bifenyl]-4-ilo]-4-oksazolokarboksyamid o wzorze 79.
A 2-(Bromofenylo)-4-oksazolokarboksyaldehyd
Mieszaninę związku A z przykładu VII (810 mg, 3,40 mmola), ditlenku selenu (1,89 g, 17 mmoh) i 6,8 ml dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 24 godziny Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz zatężono Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/octanu etylu (60 1), w wyniku czego otrzymano związek A (406 mg, 47%) w postaci jasnożóhej substancji stałej.
B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4’-(4-formylo-2-oksazohlo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][l, r-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku B z przykładu I (772 mg, 2,0 mmola), związku A (390 mg, 1,55 mmola) w 15 ml toluenu i 12 ml 95% etanolu dodano w atmosferze argonu tetrakis(trifenylofosfina)palladu(O) (116 mg, 0,1 mmola), a następnie powyższego związku B (0,45 g, 1,87 mmola) w 9 ml wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 1 godzinę, a potem ochłodzono jąi rozcieńczono 80 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemyto kolejno 15 ml wody 115 ml solanki, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (3.2), w wyniku czego otrzymano związek B (290 mg, 37%) w postaci bezbarwnej żywicy
C. 2-[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo) [(2-metoksyetoksy)metylo] amino]sulfonylo]-
[1, l'-bifenyl]-4-ilo]-4-oksazolokarboksyamid.
Do powyższego związku B (285 mg, 0,56 mmola) i kwasu amidosulfonowego (108 mg, 1,11 mmola) w 5,6 ml tetrahydrofuranu dodano w 0°C ochłodzonego lodem roztworu chlorynu sodowego (101 mg, 1,11 mmola) w 5,6 ml wody Mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 minuty, a następnie dodano 50 ml dichlorometanu i ciecz organiczną przemyto 10 ml solanki, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano kwas 2-[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)[(2-metoksyetoksyjmetylo] amino] sulfonylo] [ 1, l'-bifenyl]-4-ilo]-4-oksazolokarboksylowy.
Do kwasu 2-[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)metylo]ammo]sulfonylo][l,l'-bifenyl]-4-ilo]-4-oksazolokarboksylowego i 0,014 ml dimetyloformamidu w 5,6 ml dichlorometanu dodano chlorku oksalilu (2M roztwór w dichlorometanie, 0,56 ml, 1,11 mmola) i całość mieszano przez 0,5 godziny, a następnie zatęzono Do tej mieszaniny dodano 10 ml tetrahydrofuranu i 2 ml stężonego wodorotlenku amonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 50 minut, a potem zatęzono. Ciecz organiczną przemyto kolejno 15 ml wody i 15 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (1:4), w wyniku czego otrzymano związek C (245 mg, 84% trzech etapów) w postaci bezbarwnej żywicy
D 2-[2-[[(3A-dimetylo-5-izoksazolilo)ammo]sulfonylo][l,r-bifenyl]-4-ilo]-4-oksazolokarboksyamid
Do roztworu związku C (240 mg, 0,46 mmola) w 4,6 ml acetonitrylu dodano w 0°C chlorku trimetylosihlu (297 mg, 2,74 mmola), a następnie jodku sodowego (410 mg, 2,74 mmola) Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano 5 ml wody i całość wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Ciecz organiczną przemyto kolejno 5 ml nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego i 5 ml solanki, wysuszono i zatęzono Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 37% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) 163% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tetrahydrofuranu), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (122 mg, 61%) w postaci białej substancji stałej.
T t = 195°C (rozkład)
Analiza elementarna dla C2jH|8N4O5S 0,23 H2O
Obliczono C 57,00, H 4,20, N 12,66, S 7,24,
Stwierdzono C 57,01, H4,10, N 12,65, S 7,18
183 008
Przykład XXI N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-2'-[(formyloammo)metylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 80
A 4-Bromo-3-metylobenzamid.
Do roztworu kwasu 4-bromo-3-metylobenzoesowego (10 g, 46,5 mmola) w 200 ml dichlorometanu dodano w atmosferze argonu 30 ml 2M roztworu chlorku oksahlu w dichlorometanie. Po dodaniu 4 kropli dimetyloformamidu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór odparowano i wysuszono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu i dodano 25 ml 28% wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono go 500 ml wody. Powstałą białą substancję stałą odsączono, przemyto wodąi wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek A (8,9 g, 89%).
B 2-(4-Bromo-3-metylofenylo)oksazol
Mieszaninę związku A (12 g, 56 mmoh) i węglanu wmylenu (6,5 g, 75,5 mmola) w 25 g kwasu pohfosforowego ogrzewano w 170°C przez 3 godziny Pozostałość dodano do 700 ml wody i całość wyekstrahowano octanem etylu (3x250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą wysuszono i odparowano Pozostałość poddano chromatografu na 200 g żelu krzemionkowego, z użyciem dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano związek B (6,7 g, 50%) w postaci białej substancji stałej.
C 2-[4-Bromo-3-(bromometylo)fenylo]oksazol.
Mieszaninę związku B (6,5 g, 27,3 mmola), N-bromosukcynimidu (9,72 g, 54,6 mola) i nadtlenku benzoilu w 250 ml tetrachlorku węgla ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, naświetlając roztwór kwarcówką. Mieszaninę ochłodzono i przesączono, a przesącz zatęzono, w wyniku czego otrzymano 10 g jasnożółtej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
D 2-Bromo-5-(2-oksazohlo)benzaldehyd.
Do roztworu 7 g surowego związku C w 15 ml bezwodnego dimetylosulfotlenku dodano w atmosferze argonu 5,5 g bezwodnego N-tlenku trimetyloaminy (wytworzonego sposobem opisanym w Soderquist i inni, Tet. Letters, 27,3961 (1986)) i mieszaninę mieszano w 55°C przez 6 godzin, a następnie ochłodzono i dodano do 150 ml wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano Pozostałość poddano chromatografii na 300 ml żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (8.1), w wyniku czego otrzymano związekD (2,2 g, 46% z dwóch etapów) w postaci białej substancji stałej.
E. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-formylo-N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-4-(2-oksazolilo) [1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid.
Do roztworu związku z przykładu I (2,3 g, 6 mmoli) i tetrakis(tnfenyłofosfina)palladu(0) (0,3 g, 0,26 mmola) w 40 ml toluenu dodano w atmosferze argonu 20 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodowego, a następnie związku D (1,0 g, 6,28 mmola) w 20 ml 95% etanolu Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz 100 ml solanki, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na 200 ml żelu krzemionkowego, z użyciem heksanów/octanu etylu (1; 1), w wyniku czego otrzymano związek E (1,69 g, 55%) w postaci bezbarwnej żywicy.
F. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2-formylo-T-(2-oksazolilo)[l,r-bifenylo]-2-sidfonamid.
Do roztworu związku E (1,68 g, 3,28 mmola) w 30 ml 95% etanolu dodano 30 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono 250 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3x150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek F (1,46 g, 90%) w postaci bezbarwnej żywicy
G 2fAminometylo)-N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4 -(2-oksazohlo) [ 1, Γ-bifenylo]-2-s ulfonamid
Do roztworu związku F (0,28 g, 0,66 mmola) w 25 ml metanolu dodano 5 g octanu amonowego i 1 g sit molekularnych (3 A) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę Następnie dodano tnacetoksyborowodorku sodowego (0,42 g, 1,98 mmola) i mieszaninę mie
183 008 szano jeszcze przez 45 minut. Roztwór przesączono, zatęzono do 10 ml, rozcieńczono 25 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą, wysuszono i odparowano Pozostałość poddano chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego, z użyciem 5% metanolu w dichlorometanie, w wyniku czego otrzymano związek G (0,1 g, 36%) w postaci białej substancji stałej.
H. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2-[(formyloamino)-metylo]-4-(2-oksazohlo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid
Do roztworu związku G (0,06 g, 0,14 mmola) w 10 ml dichlorometanu dodano w 0°C bezwodnika mrówkowooctowego i 0,02 tnetyloaminy. Mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 1 godzinę Mieszaninę rozcieńczono 10 ml dichlorometanu i przemyto 20 ml 0,lN wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie 20 ml wody Warstwę organiczną wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 56% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 44% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono i zobojętniono do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatęzono do 10 ml. Roztwór zakwaszono do pH 4 rozcieńczonym kwasem solnym, a powstałą białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,013 g, 21%)
T.t. = 105-109°C.
lHNMR(CDCl3):51,87 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,89 (ABq, J = 4,1,15,8 Hz, 1H),4,5O (ABq, J = 7,6, 15,8 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 7,03-7,93 (m, 10H), 8,14 (s, 1H) 13C NMR (CDC13). δ 6,83, 10,90,39,89, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77,130,26,130,26,130,52,132,19,133,88,137,44,137,61,138,42,138,88, 139,58,154,37, 161,53, 162,25
Przykład XXII N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[[(metoksykarbonylo)amino]metylo]-4'-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 81
Do związku G z przykładu XXI (75 mg, 0,18 mmola) w 3,5 ml tetrahydrofurami dodano tnetyloaminy (35 mg, 0,35 mmola), a następnie chloromrówczanu metylu (17 mg, 0,18 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano jeszcze tnetyloaminy (18 mg, 0,18 mmola) i chloromrówczanu metylu (17 mg, 0,18 mmola) i całość mieszano w 40°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono i pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 42% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 58% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (30 mg, 35%) w postaci białej substancji stałej
Tt. = 110-120°C (bezpostaciowy).
Analiza elementarna dla C23H22N4O6S 0,41 H2O:
Obliczono· C 56,39, H4,69, N 11,44, S 6,54,
Stwierdzono. C56,ll, H 4,48, N 11,19, S 6,49.
Przykład XXIII. N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,T-bifenyl]-2-ilo]-metylo-N'-metylomoczmk o wzorze 82.
Do związku G z przykładu XXI (75 mg, 0,18 mmola) w 7,1 ml tetrahydrofurami dodano izocyjanianu metylu (71 mg, 1,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a potem zatężono Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 46% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 54% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3 8 mg, 45%) w postaci białej substancji stałej
T t > 150°C (rozkład)
Analiza elementarna dla C23H23N5O5S 0,45 H2O 0,2 CH2C12
Obliczono C 55,00, H 4,83, N 13,82, S 6,33,
Stwierdzono C 54,57, H 4,58, N 13,61, S 5,95
183 008
Przykład XXIV.N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazoIilo)-2'-[[(metylosulfonylo)amino]metylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 83.
Do związku G z przykładu XXI (75 mg, 0,18 mmola) i tnetyloaminy (54 mg, 0,53 mmola) w 7,1 ml tetrahydrofuranu dodano chlorku metanosulfonylu (57 mg, 0,5 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano w 45°C przez 2 godziny, a potem zatężono i odczyn roztworu doprowadzono do pH 8 roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ciecz organiczną zatęzono i pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 47% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) 153% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (27 mg, 30%) w postaci białej substancji stałej
T.t. = 110-120°C (bezpostaciowy).
Analiza elementarna dla C22H22N4O6S2 0,14 CH3COOH:
Obliczono: C 52,37, H4,45, N 10,96, S 12,56;
Stwierdzono- C 52,43, H 4,37, N 10,76, S 12,11.
Przykład XXV. N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-ammo]sulfonylo]-4'-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]acetamid o wzorze 84
Do roztworu związku G z przykładu XXI (0,075 g, 0,177 mmola) w 10 ml dichlorometanu dodano w 0°C bezwodnika octowego (0,019 g, 0,19 mmola) i 0,019 g tnetyloaminy. Mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 10 ml dichlorometanu i przemyto 20 ml 0, IN wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie 20 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 58% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) i 42% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) Odpowiednie frakcje połączono, zobojętniono je do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatęzono do 10 ml Roztwór zakwaszono do pH 4 rozcieńczonym kwasem solnym, a białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,041 g, 50%)
T.t. = 105-107°C.
Analiza elementarna dla C23H22N4O5S 0,42 H2O:
Obliczono· C 58,27, H4,86, N 11,82, S 6,76;
Stwierdzono: C 58,38, H4,71, N 11,71, S6,93.
Przykład XXVI.N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-ammo]sulfonylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,r-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N'-fenylomocznik o wzorze 85.
Do związku G z przykładu XXI (25 mg, 0,059 mmola) w 3 ml tetrahydrofuranu dodano izocyjanianu fenylu (56 mg, 0,47 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatęzono ją. Pozostałość oczyszczono drogąpreparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 33% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) i 67% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (18 mg, 56%) w postaci białej substancji stałej
Ή NMR (CDC13) δ 1,82 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,99-4,38 (m, 2H), 6,06 (br s, 1H), 6,91-8,03 (m, 10H).
13C NMR (CDC13)‘δ 7,60, 11,81,42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61,130,68,130,79,132,96,134,80,137,72,139,56,140,00,140,25,140,43,155,63,156,58
Przykład XXVII.N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-ammo]sulfonylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N'-propylomocznik o wzorze 86
Do związku G z przykładu XXI (20 mg, 0,047 mmola) w 3 ml tetrahydrofuranu dodano izocyjanianu propylu (36 mg, 0,424 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono ją Pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowego, z użyciem dichlorometanu/metanolu( 100’4,5), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (16 mg, 67%) w postaci jasnozółtej substancji stałej
183 008 ‘HNMR (CD3OD) δθ,89 (t, J = 7 Hz, 3HO), 1,46 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,10-8,12 (m, 9H) 13CNMR(CD3OD) 56,57,10,58,11,62,24,37,42,91,124,83,125,06,127,97,129,10,129,62, 130,34, 131,67, 133,11, 133,74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91, 162,99, 163,42
Przykład XXVIII N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-amino]sulfbnylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N-metyloacetamid o wzorze 87.
Do roztworu związku F z przykładu XXI (0,15 g, 0,3 5 mmola) w 15 ml dichlorometanu dodano metyloaminy (33% roztwór w absolutnym etanolu, 0,13 ml, 1,06 mmola), lodowatego kwasu octowego (0,12 g, 2 mmole)i 1 g sit molekularnych (3 A) Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano tnacetoksyborowodorku sodowego (0,22 g, 1,06 mmola) i całość mieszano przez noc Roztwór następnie przesączono, przemyto raz wodą, wysuszono i odparowano Pozostałość rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i dodano bezwodnika octowego (0,072 g, 0,70 mmola) i tnetyloaminy (0,071 g, 0,70 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzm i odparowano ją Pozostałość oczyszczono drogąpreparatywnej chromatografii HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 58% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) i 42% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono, zobojętniono je do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatężono do 10 ml. Roztwór zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym, a białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,069 g, 41 %) w postaci jasnożółtej substancji stałej
T.t. = 105-115°C.
Przykład XXIX N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]benzamid o wzorze 88
Do związku G z przykładu XXI (70 mg, 0,17 mmola) i chlorku benzoilu (23 mg, 0,17 mmola) w 3,3 ml dichlorometanu dodano tnetyloaminy (37 mg, 0,36 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godzmy i zatężono ją Pozostałość oczyszczono drogąpreparatywnej chromatografii HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 33% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 67% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (30 mg, 34%) w postaci białej substancji stałej.
Tt = 128-135°C (bezpostaciowy).
‘HNMR (CDC13)· 5 1,91 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,16-4,76 (m, 2H), 7,13-8,13 (m, 14H).
Przykład XXX. N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2,2-dimetylopropanamid o wzorze 89.
Do związku G z przykładu XXI (105 mg, 0,25 mmola) i chlorku tnmetyloacetylu (30 mg, 0,25 mmola) w 4,9 ml dichlorometanu dodano tnetyloaminy (55 mg, 0,54 mmola). Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przeznoc i zatężono ją. Pozostałość oczyszczono drogąpreparatywnej chromatografii HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 33% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 67% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (52 mg, 34%) w postaci białej substancji stałej
T.t. = 122-128°C.
*H NMR (CDC13): δ 1,18 (s, 9H), 1,93 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,96-4,46 (m, 2H), 7,24-8,05 (m, 9H).
Przykład XXXI Ester metylowy kwasu 2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenylo]-2-karboksylowego o wzorze 90
A Kwas 2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l, l'-bifenylo]-2-karboksylowy
Do związku F z przykładu XXI (2,20 g, 5,20 mmola) 1 kwasu amidosulfonowego (1,01 g, 10,39 mmola) w 52 ml THF dodano w 0°C ochłodzonego lodem roztworu chlorynu sodowego (940 mg, 10,39 mmola) w 52 ml wody Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 minuty, a następnie rozcieńczono ją 150 ml dichlorometanu Warstwę organiczną oddzielono 1 przemyto ją so
183 008 lanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS SIO, z użyciem 43% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1 % kwasu trifluorooctowego) 157% rozpuszczalnikaB (90% metanolu, 10% wody, 0,1 % kwasu tnfluorooctowego), w wyniku czego otrzymano związek A (503 mg, 22%) w postaci białej substancji stałej
B Ester metylowy kwasu 2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[ 1, l'-bifenylo]-2-karboksylowego
Do związku A (258 mg, 0,59 mmola) w 5,9 ml THF dodano w 0°C 1,l'-karbonylodiimidazolu (209 mg, 1,29 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę dodano 1 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc Do mieszaniny dodano jeszcze 3 ml metanolu i całość ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano 10 ml 0,5N wodnego roztworu HC11 całość mieszano przez 10 minut Następnie dodano 60 ml octanu etylu i ciecz organiczną oddzielono, przemyto ją solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC w kolumnie ODS S10, z użyciem 34% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) i 66% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (98 mg, 37%) w postaci białej substancji stałej.
T.t. = 106-112°C (bezpostaciowy).
Rf= 0,54, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20.1).
Ή NMR (CDC13)· δ 1,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,27-8,62 (m, 10H).
Przykład XXXII. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-2'-(-l -hydroksy- 1-metyloetylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 91.
Do związku tytułowego z przykładu XXXI (87 mg, 0,19 mmola) w 1,9 ml THF dodano w 0°C bromku metylomagnezowego (1,4M, roztwór w toluenie/THF (75:25), 0,43 ml, 0,60 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny Dodano jeszcze bromku metylomagnezowego (1,4M, roztwór w toluenie/THF (75'25), 0,069 ml, 0,096 mmola) i całość mieszano przez 10 minut Reakcję przerwano przez dodanie wody z lodem i kwasu octowego (45 mg, 0,77 mmola) i całość mieszano przez 10 minut. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10, z użyciem 37% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 63% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (40 mg, 46%) w postaci białej substancji stałej.
Tt = 112-118°C (bezpostaciowy).
Rf = 0,27, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20:1)
Ή NMR (CDC13): δ 1,46 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,11 -8,08 (m, 1 OH).
Przykład XXXIII. N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2-metyloproponamid o wzorze 92.
Do związku G z przykładu XXI (70 mg, 0,17 mmola) i chlorku izobutyrylu (18 mg, 0,17 mmola) w 3,3 ml dichlorometanu dodano tnetyloaminy (37 mg, 0,36 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 38% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 62% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (36 mg, 44%) w postaci białej substancji stałej
T.t. = 112-120°C (bezpostaciowy)
Rr= 0,31, zel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20.1) 'HNMR(CDC13) bl,13(m,6H), 1,93(s,3H),2,19(s,3H),2,42(m, 1H),4,04-4,43 (m,2H), 6,56-8,40 (m, UH)
183 008
Przykład XXXIV. N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2,2,2-trifluoroacetamid o wzorze 93.
Do związku G z przykładu XXI (40 mg, 0,094 mmola) w 1,9 ml dichlorometanu dodano tnetyloammy (19 mg, 0,19 mmola), a następnie bezwodnika tnfluorooctowego (20 mg, 0,094 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono Pozostałość oczyszczono drogą preparaty wn ej chromatografu HPLC w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 37% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) 163% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (20 mg, 41%) w postaci białej substancji stałej.
T.t. = 112-120°C (bezpostaciowy).
Rf = 0,31, zel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20:1).
*H NMR (CDC13): δ 1,94 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,03-4,56 (m, 2H), 7,06-8,06 (m, 10H)
Przykład XXXV N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(metyloamino)karbonylo]-4'-(2-oksazohlo)[l,T-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 94.
Do związku A z przykładu XXXI (124 mg, 0,28 mmola) w 2,8 ml THF dodano w 0°C Ι,Γ-karbonylodnmidazolu (101 mg, 0,62 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny dodano 1 ml metyloaminy (40% roztwór w wodzie) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano 10 ml HC11 całość mieszano przez 3 minuty. Mieszaninę wyekstrahowano 50 ml octanu etylu, przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 3 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i przesączono Przesącz zakwaszono do pH < 5 wodorosiarczynem sodowym, a następnie przesączono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (80 mg, 63%) w postaci białej substancji stałej
Tt. = 122-131°C.
Rf = 0,11, zel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20.1).
*H NMR (CDC13)· δ 1,89 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,76 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 6,53-8,16 (m, 11H).
Przykład XXXVI. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-2',4'-bis-(2-oksazolilo)[l,T-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 95.
A Kwas 2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)[(2-metyloetoksy)metylo]amino]sulfonylo]-4-(2-oksazoldo)[1, Γ-bifenylo]-2-karboksylowy.
Do związku E z przykładu XXI (525 mg, 1,03 mmola) i kwasu amidosulfonowego (199 mg, 2,05 mmola) w 14,7 ml THF dodano w 0°C ochłodzonego lodem roztworu chlorynu sodowego (186 mg, 2,05 mmola) w 14,7 ml wody. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 minuty, a następnie rozcieńczono ją 100 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono i zatęzono, w wyniku czego otrzymano związek A w postaci żywicy, której użyto w dalszym etapie bez dalszego oczyszczania.
B Chlorek 2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[(2-metyloetoksy]metylo]amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenylo]-2-karbonylu.
Do związku A i 0,026 ml DMF w dichlorometanie dodano chlorku oksahlu (2M roztwór w dichlorometanie, 1,3 ml, 2,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem zatężono ją, w wyniku czego otrzymano związek B.
C. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metyloetoksy)metylo]-2,4-bis-(2-oksazolilo)[ 1, Γ-bifenylo]-2-sulfonarmd.
Mieszaninę związku B, lH-l,2,3-tnazolu (71 mg, 1,03 mmola) i węglanu potasowego (936 mg, 6,8 mmola) w 4,1 ml sulfolanu ogrzewano w 140°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu, przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu/tnetyloaminy (50.70 0,1), w wyniku czego otrzymano związek C
D N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2',4'-bis-(2-oksazohlo)[l, l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Do związku C w 10 ml 95% etanolu dodano 10 ml 6N HC1 Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem zatęzono Pozostałość zobojętniono do pH około 5 wodorowęglanem sodowym i wyekstrahowano octanem
183 008 etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatęzono. Pozostałość oczyszczono drogąpreparatywnej chromatografu HPLC w kolumnie ODS SIO, z użyciem 35% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) i 65% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (56 mg, 12% dla czterech etapów) w postaci białej substancji stałej.
T.t. = 108-113°C (bezpostaciowy).
Rf = 0,30, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20:1)
Ή NMR (CDC13): δ 1,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,02-9,61 (m, 12H).
Przykłady XXXVII1XXXVIII. (Z)-N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazohlo)-2'-(2-fenyletenylo)-[l,T-bifenylo]-2-sulfbnamid o wzorze 96 1 (E)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)- 4'-(2-oksazohlo)-2'-(2-fenyletenylo)-[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 97.
A (Z)-N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-N-[(2-metyloetoksy)metylo]-4-(2-oksazolilo)-2!-(2-fenyletenylo)-[1, Γ -bifenylo]-2-sulfonamid i
B (E)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-metyloetoksy)metylo]-(4'-(2-oksazolilo)-2'-(2-fenyletenylo)-[ 1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Do chlorku benzylotnfenylofosfomowego (300 mg, 0,77 mmola) w 7,7 ml THF dodano w -78°C n-butylohtu (2M roztwór w pentanie, 0,39 ml, 0,78 mmola). Łaźnię chłodzącąusumęto 1 mieszanmę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym ochłodzono jąponownie do -78°C Do mieszaniny dodano w -78°C związek E z przykładu XXI (304 mg, 0,59 mmola), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Do tej mieszaniny dodano 10 ml wody i 40 ml octanu etylu. Ciecz organicznąoddzielono i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego i solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano mieszaninę związków A i B.
C (Z)-N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)- 4-(2-oksazohlo)-2'-(2-fenyloetenylo)-[l, l'-bifenylo]-2-sulfonamid.
D (E)-N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-4-(2-oksazolilo)-2-(2-fenyloetenylo)-[ 1, Γ-bifenylo] -2-sulfonamid.
Do roztworu związków A i B w 6 ml 95% etanolu dodano 6 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego 1 całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę Mieszanmę reakcyjną zatężono 1 dodano 80 ml octanu etylu. Ciecz organiczną oddzielono, przemyto solanką wysuszono 1 zatęzono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC w kolumnie ODS S10, z użyciem 22% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1 % kwasu trifluorooctowego) 178% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano związek C, tytułowy związek z przykładu XXXVII (73 mg, 19% dla dwóch etapów) w postaci białej substancji stałej.
T.t. = 102-109°C (bezpostaciowy).
Rf = 0,32, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20:1).
W kolumnie HPLC prowadzono dalej elucję z użyciem tych samych rozpuszczalników, w wyniku czego otrzymano mieszanmę, którąpoddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu (100’2) 1 otrzymano związek D, tytułowy związek z przykładu XXXVIII (27 mg, 7% dla dwóch etapów) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Tt. = 109-116°C (bezpostaciowy).
Rf= 0,32, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol (20:1).
'HNMRiCDClj). dla związku tytułowego z przykładu XXXVII. δ 1,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,38-6,51 (m, J = 12,3 Hz, 2H), 6,60-7,98 (m, 15H) 'H NMR (CDC13). dla związku tytułowego z przykładu XXXVTU· δ 1,74 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 6,72-7,10 (m, J = 16,4 Hz, 2H), 7,17-7,98 (m, 15H).
Przykład XXXIX. 4-Chloro-N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]fenyloacetamid o wzorze 98
Do roztworu związku G z przykładu XXI (0,20 g, 0,47 mmola) w 15 ml dichlorometanu dodano chlorku 4-chlorobenzoilu (0,082 g, 0,47 mmola) 1 tnetyloammy (0,104 g, 1,03 mmo
183 008 la) Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a potem odparowano ją. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS SIO (30 x 500 mm), z użyciem 79% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 21% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono, zobojętniono je do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatęzono do 10 ml. Roztwór zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym, a białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,033 g, 12,5%) w postaci białej substancji stałej.
T.t. = 130-134°C.
Przykład XL N-[[2'-[[(3,4-Dimetyło-5-izoksazohlo)-amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-iło]metylo]-N-2,2-trimetylopropanamid o wzorze 99
Do roztworu związku pośredniego powstałego w trakcie wytwarzania związku tytułowego z przykładu XXVII (0,25 g, 0,59 mmola) w 10 ml dichlorometanu dodano chlorku piwaloilu (0,078g, 1,30 mmola) i tnetyloaminy (0,131 g, 1,30 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i odparowano Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografu HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 75% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) i 25% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego) Odpowiednie frakcje połączono, zobojętniono je do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatęzono do 10 ml Roztwór zakwaszono do pH 4wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego, a białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,036 g, 12%) w postaci białej substancji stałej
Tt. = 125-130°C.
Przykład XLI.N-[[2'-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)-ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N-metylobenzamid o wzorze 100
Do roztworu pośredniego powstałego w trakcie wytwarzania związku tytułowego z przykładu XXVII (0,25 g, 0,59 mmola) w 10 ml dichlorometanu dodano chlorku benzoilu (0,10 g, 0,71 mmola) i tnetyloaminy (90,13 g, 1,3 mmola) Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogąpreparatywnej chromatografu HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie ODS S10 (30 x 500 mm), z użyciem 68% rozpuszczalnika B (90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego) 132% rozpuszczalnika A (10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu tnfluorooctowego). Odpowiednie frakcje połączono, zobojętniono je do pH 7 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatężono do 10 ml. Roztwór zakwaszono do pH 4wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego, a białą substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,075 g, 23%) w postaci białej substancji stałej.
T.t. = 132-140°C.
Przykład XLII N-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-oksazohl-5-ilo-4'-oksazol-2-ilo-[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 101
J N-[[(3,4-Dimetylo-5-izoksazohlo)—N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-2'-oksazohl-5-do-4'-oksazol-2-ilo-[l ,l'-bifenylo]-2-sulfonamid
Roztwór związku F z przykładu XXI (300 mg, 0,57 mmola), izocyjanku tosylornetylu (112 mg, 0,57 mmola) i węglanu potasowego (95 mg, 0,69 mmola) w 4 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zaabsorbowano wstępnie na CehteR, otrzymany proszek umieszczono w kolumnie (2,5 x 20 cm) z żelem krzemionkowym wyeluowano gradientowe 200 ml octanu etylu/heksanu (50’50) do octanu etylu przy stężeniu octanu etylu rosnącym o 10% Czyste frakcje zatężono, w wyniku czego otrzymano związek A (96 mg, 30%) w postaci jasnozółtego oleju
B N-(3A-Dmetylo-5-izoksazohlo)-Z-oksazolil-5-ilo-4'-oksazol-2-ilo-[1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid
Mieszaninę związku A (90 mg, 0,16 mmola), 6N roztworu HC1 (1,6 ml) i etanolu (1,6 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin Po ochłodzeniu do tempera
183 008 tury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono między octan etylu (75 ml) i nasycony roztwór chlorku amonowego (50 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno 50 ml wody 150 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano różową substancję stałą Próby rozpuszczenia tej substancji stałej w nasyconym roztworze NaHCO3 zakończyły się niepowodzeniem i powstałą suspensję odsączono i przemyto dokładnie wodą. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano tytułowy związek (30 mg, 41%) w postaci jasnorózowej substancji stałej.
Tt = 212-218°C (rozkład).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,34 (s, 1H)
Przykład XLIII. Środek farmaceutyczny.
Przykład ilustruje typowy środek farmaceutyczny, który można sporządzić z zastosowaniem związków według wynalazku.
Środek farmaceutyczny w postaci tabletki.
Tabela 1
Składnik Ilość (mg)
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo-4'-(2-oksazolilo)-[ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid 250
Laktoza 50
Skrobia kukurydziana (do mieszania) 90
Skrobia kukurydziana (do pasty) 90
Stearynian magnezowy 1 % 20
Razem 500
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo-4'-(2-oksazohlo)-[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid, laktozę i skrobię kukurydzianą (do mieszania) mieszano do uzyskania jednolitej masy Skrobię kukurydzianą (do pasty) przeprowadzono w stan zawiesiny w 200 ml wody i podczas mieszania ogrzewano do uzyskania postaci pasty Pastę użyto do granulowania uprzednio otrzymanej mieszaniny proszków Mokre granulki przepuszczono przez sito nr 8 i wysuszono w temperaturze 80°C Suche granulki pokryto środkiem poślizgowym, 1% stearynianem magnezowym i sprasowano tabletki. Tabletki te można podawać człowiekowi 1-2 razy dziennie w celu leczenia chorób endotehno-zaleznych.
Przykład XLIV. Próby biologiczne.
Farmakologiczne działanie nowych związków wykazano w teście wiązania endoteliny na receptorze ETA. W poniższej tabeli podano wartości stałej hamowania aktywności endoteliny Ki (nM) testowanych związków
Tabela 2
Przykład Stała aktywności Ki (nM)
1 2
I 1,4
II 5,6
III 16
IV 3,7
V 0,5
VII 2
183 008
cd tabeli 2
1 2
VIII 11
IX 6,7
XII 19
XIV 4,7
XVI 3,8
XVII 19
XVIII 27
XIX 1,1
XXI 0,3
XXII 0,2
XXIII 0,15
XXIV 0,15
XXV 0,2
XXVI 0,2
XXVII 0,1
XXVIII 0,2
XXIX 0,4
XXX 0,05
XXXI 3,3
XXXII 1,2
XXXIII 0,03
XXXIV 0,15
XXXV 3,7
XXXVI 22
XXXVII 1,5
XXXVIII 2,5
XXXIX 0,6
XL 0,03
XLI 0,04
XLII 32
183 008
H R-K>H Τλ RMJof R1 Wzór 1 R-C-N- II I 6 0 R Wzdr 2 1‘ «© hal Wzdr 4 RUκ AA r1MqT R Wzór 6 /2 sA 4 H R’ R‘ R—S0rN— R Wzdr 3 Η0χ z0H Af* RK Prot Wzór 5 Pd(0), zasada, , rozpuszczalnik -Rc Χ-Υ W©O\ fi 14 Prot
usuniecie grupy zabezpieczającej
Schemat 1 c d
183 008 cd Schematu 1
Wzór 1a
Schemat 1
K Wzdr 7 alkilolit boran trialkilu
Schemat 2
183 008
Wzór 8
Wzdr 9
Schemat 3 a
związek
Pd(0)+ o wzorze 9 z, zasada/rozpuszR czalnik
Wzdr 7
Wzdr 6 usuniecie grupy zabezpieczającej związek o wzorze 1a
Schemat 3b
183 008
COCl r'M© Br R1 R2 R1^^-F Br Wzór 10 0 I r'! * r'-c-ch-nh2 r’ r! w Cykttzacia , 0 ...-N (np H2S0J * ?12 rMo- r12 Br Wzór 11
S c h e m a t
conh2 ΓΗ<>Η Br Wzór 12 R11- 0 2 2 II + R-C-CH,X WzOr 13 Χ=Π,Βγ, I ogrzewanie 0^ ΟγΝ R” Br WzOr 14
Schemat 5
183 008
C00H
NH40Ac/Ac0H
Schemat 6
CH
III c
CH y \
OH
Wzór 20
CN
Br
Wzór 21 ogrzewanie
Br
Wzór 22
Schemat 7
183 008
183 008
GOCI
Wzcfr 24
N-OH
Wzdr 30
Wzcir 11
Schemat 11
Wzór 31
Schemat 12
183 008
0χ CHBr r'Ho>r'2 Br Wzór 31 R11— r1conh2 + z ogrzewanie R1 R12
Wzdr 32
Schemat 13 ch2n=c + R;cox - Br Wzór 33 Schemat 14 -N^ Wzór 34 Zasada _ W] Br Wzór 34
183 008
Br
Wzór 37
Schemat 15
Schemat 16
183 008
Pd (0)
Zasada/rozpuszczalnik
Br
Wzór 43
R12
Schemat 17
CN
Br
WzeJr 44
Schemat 18
183 008
Br
Wzór 46
Schemat 19
Br
ogrzewamy PPA
Wzór 47
Br
WzOr 27
Wzór 48
Schemat 20
183 008
nhnh2-hci yto^R12+
Br
Wzór 52
CH=N
Λ OH
Rl1-H>}—R12
Br
Wzór 54
(C2H5)3N
EtOH
Br
Wzór 53
Schemat 22
HCl/okson 2(C2H5)3N 3 ~ \ □Ac
HCl/EFOH
Schemat 23
Wzor 55
183 008
Wzór 56 c„. „ m , x
Schemat LC
Wzór 59
Schemat 25
WzcJr 61
183 008
Wzcir 63
Wzór 65
183 008
Wzór 69
183 008
Wzór 70
Wzór 73
183 008
Wzór 74
Wzór 75
Wzdr 76
Wzdr 77
183 008
Wzór 81
183 008
Wzór 85
183 008
Wzór 86
Wzór 89
183 008
Wzór 90
Wzór 91
Wzór 92
Wzór 93
183 008
Wzór 94
Wzór 95
Wzór 96
Wzór 97
183 008
Wzór 98
Wzór 99
Wzór 100
Wzór 101
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu; Y oznacza atom azotu; R11R2 oznaczająatom wodoru, grupę CrC4-alkilowąlub grupę o wzorze -C(O)NH2, R31 R4 oznaczają grupę CrC4-alkilową R11 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową; grupę Cr4-alkilową podstawioną grupą hydroksylową grupę o wzorze -CH2N(R15)C(O)R16, w którym R15 oznacza grupę CrC4-alkilową a R16 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę C ^-alkilową, grupę Cr4-alkoksylową grupę trifluorometylową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę o wzorze -CH2NHC(O)NHR17, w którym R17 oznacza grupę C,-4-aikilową lub grupę fenylową; grupę o wzorze -CH2NHS(O)2 (C^-alkil), grupę o wzorze -C(O) (Cr4-alkoksyl); grupę o wzorze -C(O)NH(Cr4-alkil); grupę C2-4-alkenylową podstawioną grupą fenylową lub grupę oksazohlową R12, R13 i R14 oznaczająatom wodoru; J oznacza atom tlenu, siarki lub azotu albo grupę o wzorze NR18; K i L oznaczająatom węgla lub atom azotu, przy czym jeden z symboli K lub L oznacza atom węgla; R18 oznacza atom wodoru, grupę Cr4-alkilową grupę hydroksyetoksymetylowąlub grupę metoksyetoksymetylową p oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę o wzorze -C(O)NH2.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R11R2 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub grupę metylową i R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają grupę metylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym p oznacza zero.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym p oznacza 1.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazohlo) [l,r-bifenylo]-2-sulfonamid; N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-tiazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(4,5-dimetylo-2-oksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(5-oksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(4-oksazohlo) [l,r-bisfenylo]-2-sulfonamid;
    N-(3,4-dimetylo-5 -izoksazohlo)-4'-(2-metylo-4-oksazohlo)- [1,1 -bifenylo] -2-sulfonamid; N-(3,4-dimetyIo-5-izoksazohlo)-4'-(4-metylo-2-oksazolilo)- [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid; N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(5-metylo-2-oksazolilo)- [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid; N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-pirazol-l-ilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
    N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-[l-[(2-metoksyetoksy)metylo]-lH-imidazol-2-ilo) [ 1,l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
    N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-[l-[(2-hydroksyetoksy)-metylo]-lH-imidazol-2-ilo)[l,l'bifenylo]-2-sulfonamid;
    N-(3,4-dimety lo-5 - izoksazohlo)-4'-( 1 -metylo-1 H-imidazol-2-ilo)[ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid; N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-imidazol-2-iIo) [l,-r-bifenylo]-2-sulfonamid;
    N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(5-metylo-4-oksazolilo)-[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid; N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(lH-imidazol-2-ilometylo) [1,1-bifenylo]-2-sulfonamid
  7. 7 Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej· N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(3-izoksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohio)-4'-(2-oksazolilometylo) [l,l-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-4'-(5-izoksazolilo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-hydroksy-4'-(2-oksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid,
    183 008
    2-[2'-[[(3,4-dimetylo-5-oksazohlo)amino]sulfonylo] [ 1, l'-bifenylo]-4-ilo]-4-oksazolokarboksyamid;
    N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo-2'-[(formyloamino)metylo]-4'-(2-oksazolilo)[ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[[(metoksykarbonylo)amino]metylo]-4'-(2-oksazohlo) [ 1, l'-bifenylo]-2-sulfonamid;
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo] -Ν'-mety lomocznik;
    N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[[(metylosulfonylo)amino]metylo]-4'-(2-oksazolilo)[ 1, Γ-bifenylo]-2-sulfonamid;
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo] acetamid;
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazolio)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo] -Ν'-feny lomocznik;
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N'-propylomocznik.
  8. 8 Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej·
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metyło] -N-mety loacetamid;
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazohlo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]benzamid i
    N-[[2'-[[3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2,2-dimetylo-propanamid. ,
  9. 9 Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu 2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo) [l,l'-bifenylo]karboksylowego N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-(l-hydroksy-l-metyloetylo)-4'-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo[l,r-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2-metylopropanamid;
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)ammo]sulfonylo]-4-(2-oksazolilo[l,r-bifenyl]-2-ilo]metylo]-2,2,2-tnfluoroacetamid;
    N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-[(metyloammo)karbonylo]-4'-(2-oksazolilo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid;
    N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-2',4'-bis(2-oksazohlo) [l,l'-bifenylo]-2-sulfonamid; (Z)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazolilo)-2'-(2-fenyloetenylo)[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid; (E)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(2-oksazohlo)-2'(2-fenyloetenylo) [ 1,l'-bifenylo]-2-sulfonamid, 4-chloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)amino]sulfonyIo]-4-(2-oksazohlo)[ 1, l'-bifeny 1] -2-ilo]metylo] feny loacetamid, N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo)-4-(2-oksazolilo)[l,l'-bifenyl]-2-ilo]metylo]-N,2,2-tnmetylopropanamid;
    N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)ammo]sulfonylo)-4-(2-oksazolilo)[l,r-bifenyl]-2-ilo-metylo]-N-metylobenzamid, N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-oksazolil-5-ilo-4'-oksazol-2-ilo-[l,r-bifenylo]-2-sulfonamid 10 Środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu chorób endotelino-zaleznych u ssaków zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu; Y oznacza atom azotu, R11R2 oznaczają atom wodoru, grupę CM alkilową lub grupę o wzorze -C(O)NH2; R31R4 oznaczajągrupę C,-4-alkilową R11 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową grupę C[-4-alkilową podstawioną grupą hydroksylową; grupę o wzorze
    183 008
    -CH2N(R15)C(O)R16, w którym R15 oznacza grupę Cr4-alkilową a R16 oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę Cr6-alkilową grupę Cr4-alkoksylową grupę tnfluorometylową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę o wzorze -CH2NHC(O)NHR17, w którym R17 oznacza grupę C1-4-alkilową lub grupę fenylową grupę o wzorze -CH2NHS(O)2(C1-4-alkil); grupę o wzorze -C(O) (Cr4-alkoksyl), grupę o wzorze -C(O)NH(Cr4-alkil); grupę C2-4-alkenylową podstawioną grupą fenylową lub grupę oksazolilową R12, R131R14 oznaczają atom wodoru, J oznacza atom tlenku, siarki lub azotu albo grupę o wzorze NR18; K i L oznaczają atom węgla lub atom azotu, przy czym jeden z symboli K lub L oznacza atom węgla, R18 oznacza atom wodoru, grupę C1-4-alkilową grupę hydroksyetoksymetylową lub grupę metoksyetoksymetylową p oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalbne sole * * *
PL95310191A 1994-08-26 1995-08-25 Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny PL183008B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29718794A 1994-08-26 1994-08-26
US36828595A 1995-01-04 1995-01-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310191A1 PL310191A1 (en) 1996-03-04
PL183008B1 true PL183008B1 (pl) 2002-05-31

Family

ID=26970023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310191A PL183008B1 (pl) 1994-08-26 1995-08-25 Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5612359A (pl)
EP (1) EP0702012B1 (pl)
JP (1) JPH08183786A (pl)
KR (1) KR100368370B1 (pl)
CN (1) CN1060171C (pl)
AT (1) ATE252098T1 (pl)
AU (1) AU699138B2 (pl)
CA (1) CA2155447A1 (pl)
CZ (1) CZ216395A3 (pl)
DE (1) DE69531918T2 (pl)
DK (1) DK0702012T3 (pl)
ES (1) ES2208663T3 (pl)
FI (1) FI954008L (pl)
HU (1) HU222277B1 (pl)
IL (1) IL114829A (pl)
NO (1) NO307461B1 (pl)
NZ (1) NZ272812A (pl)
PL (1) PL183008B1 (pl)
PT (1) PT702012E (pl)
RU (1) RU2174979C2 (pl)
SG (1) SG46142A1 (pl)
TW (1) TW461890B (pl)

Families Citing this family (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ306734A (pl) * 1995-04-04 2000-01-28 Texas Biotechnology Corp
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997010214A1 (en) * 1995-09-14 1997-03-20 Shionogi & Co., Ltd. Novel phenylacetic acid derivatives and medicinal composition containing the same
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
NZ330464A (en) * 1996-02-20 2000-04-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997033886A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6432994B1 (en) 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6268388B1 (en) 1997-08-22 2001-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating erectile dysfunction by administering an endothelin antagonist
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
DK1498124T3 (da) 1997-10-17 2007-11-05 Ark Therapeutics Ltd Anvendelse af inhibitorer i renin-angiotensinsystemet
GB9725141D0 (en) * 1997-11-27 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa Benzenesulfonamide compounds
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
CN1149196C (zh) * 1998-07-06 2004-05-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
GR1003199B (el) 1998-08-14 1999-09-01 Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7358254B2 (en) * 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
BR9913831A (pt) * 1998-09-17 2001-05-29 Bristol Myers Squibb Co Processo para tratamento de arteriosclerose empregando um inibidor de ap2 e combinação
EP1165472A4 (en) * 1999-03-19 2002-11-20 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR PRODUCING BIPHENYL ISOXAZOLE
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
RS50377B (sr) * 1999-08-30 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Inhibitori sistema renin-angiotenzin i njihova primena
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1741713A3 (en) * 1999-12-15 2009-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
EE200200363A (et) 1999-12-31 2003-08-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid ja nende derivaadid, mis moduleerivad endoteliini aktiivsust
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
AU2002241736A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
ES2329881T3 (es) 2001-09-21 2009-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos que contienen lactama y derivados de los mismos como inhibidores del factor xa.
RU2353625C2 (ru) * 2001-10-18 2009-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8563592B2 (en) 2001-11-01 2013-10-22 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods
CA2789114C (en) 2001-11-01 2014-03-25 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7973064B2 (en) * 2001-11-27 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating an opiate analgesic
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7338969B2 (en) * 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200407324A (en) * 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003276648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase
US7351692B2 (en) * 2002-06-19 2008-04-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating the antipyretic action of a nonopioid analgesic
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2003270446A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
US6995180B2 (en) * 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US8217010B2 (en) 2002-10-24 2012-07-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of solid tumors
US20070032422A1 (en) 2002-10-24 2007-02-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of cancers
US8026216B2 (en) * 2002-10-24 2011-09-27 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for contributing to the treatment of cancers
CA2502848C (en) * 2002-10-24 2012-10-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Use of irl-1620 and paclitaxel for preventing and treating breast tumors
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US20070196340A1 (en) * 2003-05-06 2007-08-23 Aldo Ammendola Modulation of Pathogenicity
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US8226977B2 (en) * 2004-06-04 2012-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
JP5236293B2 (ja) 2005-01-13 2013-07-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE499370T1 (de) * 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
WO2006113261A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TW200716679A (en) * 2005-05-26 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Co N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7816382B2 (en) 2005-06-27 2010-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
ES2352796T3 (es) * 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006021306D1 (pl) * 2005-06-27 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co
CA2614664A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Franco Folli Daily dosage regimen for treating diabetes, obesity,metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome
US20070027178A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles as serotonin receptors agonists and antagonists
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP2425715B1 (en) 2005-08-31 2014-03-05 University of Tennessee Research Foundation Treating symptoms of renal disease with selective androgen receptor modulators (SARM)
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP1986640A1 (en) * 2006-02-09 2008-11-05 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment by using e09 and propylene glycol
MX2008011227A (es) * 2006-03-03 2009-02-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd Receptores antagonistas de accion nueva y doble en los receptores at1 y eta.
CA2644784A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Jinling Chen Formulations of sitaxsentan sodium
KR20080104149A (ko) * 2006-03-13 2008-12-01 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 확장기 심장 부전의 치료를 위한 방법 및 조성물
CN101432025B (zh) * 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
WO2007119214A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
WO2007139589A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008008433A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101528214B (zh) 2006-08-24 2013-06-05 田纳西大学研究基金会 取代的n-酰基苯胺及其使用方法
WO2008027839A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Sensitization of tumor cells to radiation therapy through the administration of endothelin agonists
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN103432133B (zh) 2007-01-22 2016-08-10 Gtx公司 核受体结合剂的用途
BRPI0807942A2 (pt) * 2007-02-16 2014-07-01 Ono Pharmaceutical Co Agente terapêutico para distúrbio de excreção urinária
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2474549A1 (en) 2007-04-17 2012-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
MX2009011089A (es) * 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
CN101668759A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂
PE20090222A1 (es) * 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN102015606B (zh) 2007-06-08 2015-02-04 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
TW200904440A (en) * 2007-07-17 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Method for modulating GPR119 G protein-coupled receptor and selected compounds
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
WO2009042922A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
CA2724430A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8106046B2 (en) 2008-06-24 2012-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) * 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
PL2732818T3 (pl) 2009-03-31 2017-12-29 Ligand Pharmaceuticals Inc. Bifenylosulfonamidowy antagonista receptora endoteliny i angiotensyny II do leczenia stwardnienia kłębków nerkowych
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
JP2013501064A (ja) 2009-08-04 2013-01-10 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物
AR077695A1 (es) 2009-08-04 2011-09-14 Schering Corp Derivados de pirimidina como inhibidores del factor ixa
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
ES2693686T3 (es) 2009-11-13 2018-12-13 Astrazeneca Ab Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
BR112012011274A2 (pt) 2009-11-13 2016-04-12 Astrazeneca Uk Ltd formulação de metformina de massa reduzida e sua combinação
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
AR080683A1 (es) 2010-03-16 2012-05-02 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren y metodos de administracion
CA2795732A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
US8940716B2 (en) 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8541587B2 (en) 2011-04-05 2013-09-24 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2013068875A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
US9296745B2 (en) 2012-04-06 2016-03-29 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US9308235B2 (en) 2012-05-09 2016-04-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Treatment of primary and metastatic carcinoma
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
SI2858987T1 (en) 2012-06-11 2018-06-29 Bristol-Myers Squibb Company PREPARATION OF 5-PHENYL-4- (PYRIDIN-2-ILLETHYLAMINO) -CHUINAZOLIN-2-YL) -PIRIDIN-3-SULPHONAMIDE PHOSPHORAMIDIC ACID
PL2872482T3 (pl) 2012-07-13 2021-03-08 Oncternal Therapeutics, Inc. Sposób leczenia raków sutka z użyciem selektywnego modulatora receptora androgenowego (sarm)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
RU2015123738A (ru) 2012-11-20 2017-01-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы котранспортера натрий-глюкозы 1
JP6386527B2 (ja) 2013-03-11 2018-09-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970294B1 (en) 2013-03-11 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970199A1 (en) 2013-03-11 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
KR101772836B1 (ko) 2014-03-17 2017-08-29 화이자 인코포레이티드 대사 및 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
DK3126330T3 (en) 2014-04-04 2019-04-23 Pfizer BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS
WO2015160636A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
JP6649902B2 (ja) 2014-05-30 2020-02-19 ファイザー・インク 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
CN107531647A (zh) 2015-05-05 2018-01-02 辉瑞大药厂 2‑硫代嘧啶酮类
JP2018516254A (ja) 2015-05-29 2018-06-21 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
HUE051898T2 (hu) 2015-06-17 2021-03-29 Pfizer Triciklusos vegyületek és alkalmazásuk foszfodiészteráz inhibitorokként
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
JP2018527337A (ja) 2015-08-13 2018-09-20 ファイザー・インク 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
WO2017033093A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
AU2016380920B2 (en) 2015-12-29 2019-10-31 Pfizer Inc. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
CN109476645A (zh) 2016-07-14 2019-03-15 辉瑞大药厂 作为vanin-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺
EP3487862A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
ES3035734T3 (en) 2017-11-30 2025-09-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
PE20210644A1 (es) 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
AU2019329884B2 (en) 2018-08-31 2022-01-27 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
EP3972596B1 (en) 2019-05-20 2025-07-16 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
WO2020261144A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Pfizer Inc. 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
CN112876424B (zh) * 2019-11-29 2023-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂
DK4097099T3 (da) 2020-02-07 2024-07-15 Gasherbrum Bio Inc Heterocyckliske GLP1-agonister
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
LT4161927T (lt) 2020-06-09 2024-09-25 Pfizer Inc. Spiro junginiai kaip melanokortino receptoriaus antagonistai ir jų panaudojimas
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
US20240287053A1 (en) * 2021-06-22 2024-08-29 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin-a receptor antagonist, and pharmaceutical composition
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
IL312296A (en) 2021-12-01 2024-06-01 Pfizer 3-PHENYL-1-BENZOTHIOPEN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRANCHED ALPHA KETO ACID DEHYDROGENSIS KINASE FOR THE TREATMENT OF DIABETES, KIDNEY DISEASES, NASH AND HEART
ES3039638T3 (en) 2021-12-06 2025-10-23 Pfizer Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
US20250188103A1 (en) 2022-03-09 2025-06-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
JP2025513071A (ja) 2022-04-14 2025-04-22 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
JP2025533088A (ja) 2022-10-07 2025-10-03 ファイザー・インク Ｈｓｄ１７ｂ１３阻害薬および／または分解薬
JP2025535295A (ja) 2022-10-18 2025-10-24 ファイザー・インク パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３（ｐｎｐｌａ３）修飾因子
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
JP2025183466A (ja) * 2022-11-11 2025-12-17 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物
CN121002014A (zh) 2022-12-15 2025-11-21 加舒布鲁姆生物公司 具有glp-1激动剂活性的化合物的盐和固体形式
KR20250117453A (ko) 2022-12-16 2025-08-04 화이자 인코포레이티드 3-플루오로-4-하이드록시벤즈아미드-함유 억제제 및/또는 분해제 및 이의 용도
KR20250172881A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 화이자 인코포레이티드 글루코스-의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드 수용체 길항제 및 이의 용도
WO2025099566A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Pfizer Inc. A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid
KR102835917B1 (ko) 2023-12-14 2025-07-18 (주)알레스테크 밸브 구동장치 및 이를 포함하는 밸브 조립체
WO2025163561A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
US20250326741A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
CH364506A (de) * 1956-09-04 1962-09-30 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
DE1059459B (de) * 1956-09-04 1959-06-18 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
GB897440A (en) * 1960-02-08 1962-05-30 Shionogi & Co Improvements in or relating to sulfonamides
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
GB1473433A (pl) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
DE122010000024I1 (de) * 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
WO1991015479A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
TW270116B (pl) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
AU669866B2 (en) * 1991-11-05 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
TW224462B (pl) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW215434B (pl) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
WO1993023404A1 (en) * 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
TW287160B (pl) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
EP0617001B1 (en) * 1993-03-19 2000-01-26 Merck & Co. Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
CA2121724A1 (en) * 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
NZ306734A (pl) * 1995-04-04 2000-01-28 Texas Biotechnology Corp
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2155447A1 (en) 1996-02-27
IL114829A0 (en) 1995-12-08
ES2208663T3 (es) 2004-06-16
ATE252098T1 (de) 2003-11-15
KR960007587A (ko) 1996-03-22
US5827869A (en) 1998-10-27
NO953361D0 (no) 1995-08-25
KR100368370B1 (ko) 2003-03-28
CN1060171C (zh) 2001-01-03
RU2174979C2 (ru) 2001-10-20
CN1128262A (zh) 1996-08-07
FI954008A0 (fi) 1995-08-25
NO953361L (no) 1996-02-27
HUT74097A (en) 1996-11-28
CZ216395A3 (en) 1996-03-13
HU222277B1 (hu) 2003-05-28
DE69531918D1 (de) 2003-11-20
AU699138B2 (en) 1998-11-26
NO307461B1 (no) 2000-04-10
TW461890B (en) 2001-11-01
FI954008A7 (fi) 1996-02-27
JPH08183786A (ja) 1996-07-16
PL310191A1 (en) 1996-03-04
EP0702012B1 (en) 2003-10-15
AU3026195A (en) 1996-03-07
HU9502483D0 (en) 1995-10-30
EP0702012A1 (en) 1996-03-20
DK0702012T3 (da) 2004-02-16
US5612359A (en) 1997-03-18
DE69531918T2 (de) 2004-08-19
IL114829A (en) 1999-11-30
SG46142A1 (en) 1998-02-20
PT702012E (pt) 2004-02-27
FI954008L (fi) 1996-02-27
NZ272812A (en) 1997-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183008B1 (pl) Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny
DE69728673T2 (de) Substituierte biphenylisoxazolsulfonamide
US5378715A (en) Sulfonamide endothelin antagonists
RU2183632C2 (ru) Антагонисты эндотелина: n-[[2&#39;-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1&#39;- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2&#39;-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4&#39;-(2-оксазолил)[1,1&#39;-бифенил]-2-сульфонамид и их соли
CN101918376B (zh) 用作硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的1，2，3-三唑衍生物
JP6078004B2 (ja) ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬
KR20080014009A (ko) 폴리시클릭 옥사디아졸 또는 이속사졸, 및 이들의 ｓ１ｐ수용체 리간드로서의 용도
AU2007228778A1 (en) Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine
KR20150136294A (ko) 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
JP3218045B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物
JP2007518686A (ja) 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
US20100137312A1 (en) Novel aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives useful as potassium channel modulators
JP2005504098A (ja) 過剰増殖性障害の処置に有用なピラゾール誘導体
TW517057B (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
HK1014709A (en) Substituted isoxazole sulfonamides and their use as endothelin antagonists
DE4401150A1 (de) Furazancarbonsäurederivate
CN101448792A (zh) 增强ampa受体的化合物及其在医药中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050825