RU2167875C2 - Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе - Google Patents
Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2167875C2 RU2167875C2 RU98104085/04A RU98104085A RU2167875C2 RU 2167875 C2 RU2167875 C2 RU 2167875C2 RU 98104085/04 A RU98104085/04 A RU 98104085/04A RU 98104085 A RU98104085 A RU 98104085A RU 2167875 C2 RU2167875 C2 RU 2167875C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- oxazolidinone
- carried out
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- RPGKNZIGMYPYML-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-(butoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(N)C=C1 RPGKNZIGMYPYML-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- OSUKKPIXRGNCBB-ZDUSSCGKSA-N butyl n-[(2s)-1-(4-aminophenyl)-3-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](CO)CC1=CC=C(N)C=C1 OSUKKPIXRGNCBB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- YVTIPOBQALBPRK-LBPRGKRZSA-N (2S)-3-(4-aminophenyl)-2-(butoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 YVTIPOBQALBPRK-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- PCTVVMBHPMQZET-ZDUSSCGKSA-N (2S)-3-(4-aminophenyl)-2-[butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound CN([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)N)C(=O)O)C(=O)OCCCC PCTVVMBHPMQZET-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 butoxycarbonyl-4-aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- BXCCIZOPQQWMKN-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BXCCIZOPQQWMKN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- IMAZLPMRHTYSQZ-WWPIYYJJSA-N hydrazine (4S)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.NN.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 IMAZLPMRHTYSQZ-WWPIYYJJSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- BTHMRXRBXYHLRA-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTHMRXRBXYHLRA-FVGYRXGTSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 0 *C(Cc1ccccc1)C(O)=O Chemical compound *C(Cc1ccccc1)C(O)=O 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JMYCBTYARDKMFT-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-[butoxycarbonyl(methyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JMYCBTYARDKMFT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutylamine Chemical compound CCCCN(C)C DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAVSKJKDPLWBD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 WNAVSKJKDPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFUQQWIXMPZFU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrophenylalaninate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FUFUQQWIXMPZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложен усовершенствованный способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил] -1H-индол -5-ил]метил}-2-оксазолиндинона, который включает следующие стадии: а) образование карбамата формулы (III) из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида; б) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы (IV); с) восстановление сложноэфирной метильной группы в соединении формулы (IV) с получением (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы (V); d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (S)-4(-аминобензил-2-оксазолидинона гидрохлорида) формулы (VII); е) образование соли диазония из соединения формулы (VI) с последующим восстановлением и получением гидразина-(S)-4-(4-гидразинобензил)-2-оксазолидинона гидрохлорида формулы (VII); f) реакцию Фишера соединения формулы (VII) с получением (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)этил] -1Н-индол-5-ил] метил} -2-оксазолидинона. Целевой продукт является агонистом 5-НТ1-подобных рецепторов, которые эффективно используются при лечении мигрени. Технический результат - повышение выхода и чистоты целевого продукта, упрощение технологии процесса. 15 с. и 10 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения замещенных производных индола, полезных при лечении и профилактике мигрени. Более точно, настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованный способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино) этил]-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона, агониста 5-НТ1- подобных рецепторов, которые, как известно, эффективно используются при лечении мигрени.
Известно, что селективные агонисты 5-НТ1-подобных рецепторов являются полезными терапевтическими агентами. Такой рецептор медиирует сужение кровеносных сосудов и тем самым изменяет кровоток в каротидном сосудистом ложе. В Европейском патенте 0313397 описан класс специфических агонистов 5-НТ1-подобных рецепторов, полезных для лечения и профилактики заболеваний, которые характеризуются как приводящие к сужению кровеносных сосудов в каротидном сосудистом русле, например, мигрени (состояния, связанного с чрезмерной дилатацией каротидной сосудистой сети).
В Международной заявке WO 91/18897 описан еще один класс соединений, обладающих исключительной агонистической активностью по отношению к "5-НТ1-"подобным" рецепторам и превосходным всасыванием после орального приема. Эти свойства делают соединения, описанные в Международной заявке WO 91/18897, весьма полезными для некоторых медицинских показаний, в особенности для лечения и профилактики мигрени, "гистаминовой" головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями, которые далее получили в настоящем описании собирательное название "мигрень". Одно в особенности предпочтительное соединение, описанное в Международной заявке WO 91/18897, представляет собой (S)-N, N-диметил-2-[5- (2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил-метил)-1H-индол-3-ил] этиламин, который также известен как (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил] - 
- индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинон и может быть представлен формулой (I):
Соединение формулы (I) может существовать в виде его (S)- или (R)-энантиомера и пример его получения описан в Международной заявке WO 91/18897. В этой заявке также предлагается целый ряд возможных реакционных маршрутов для получения соединения формулы (I).
Соединение формулы (I) может существовать в виде его (S)- или (R)-энантиомера и пример его получения описан в Международной заявке WO 91/18897. В этой заявке также предлагается целый ряд возможных реакционных маршрутов для получения соединения формулы (I).
Авторами изобретения разработан новый способ получения соединения формулы (I). Предложенный способ обладает преимуществом, по сравнению с процессом, описанным в заявке WO 91/18897, которое состоит в том, что позволяет получить чистый конечный продукт с высоким выходом на промышленной установке благодаря осуществлению процесса в одном реакторе, избежав тем самым необходимости в проведении длительного и дорогостоящего выделения промежуточных продуктов. Кроме того, новый способ позволяет избежать необходимости в использовании таких опасных реагентов, как фосген, или реагентов, представляющих опасность для окружающей среды, например, хлорида олова.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)этил] - 
индол-5-ил] метил}-2-оксазолидинона, который включает следующие стадии:
а) образование карбамата из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида формулы (II)
путем добавления карбоната или гидрокарбоната натрия н- бутилхлорформиата и получение в результате реакции метил-(S)
- бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы (III)
b) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы (IV)
с) восстановление сложноэфирной метильной группы -CO2CH3 в соединении формулы (IV) с получением (S)-N- бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы (V)
d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы (VI)
е) получение соли диазония из соединения формулы (VI) с последующим восстановлением и получением гидразина (S)-4-(4- гидразинобензил) -2-оксазолидинона гидрохлорида формулы (VII)
f) реакцию Фишера соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (I).
а) образование карбамата из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида формулы (II)
путем добавления карбоната или гидрокарбоната натрия н- бутилхлорформиата и получение в результате реакции метил-(S)
b) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)
с) восстановление сложноэфирной метильной группы -CO2CH3 в соединении формулы (IV) с получением (S)-N- бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы (V)
d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы (VI)
е) получение соли диазония из соединения формулы (VI) с последующим восстановлением и получением гидразина (S)-4-(4- гидразинобензил) -2-оксазолидинона гидрохлорида формулы (VII)
f) реакцию Фишера соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (I).
Надлежащим образом осуществляют одну или более стадий a) -f) по методике, которая предусматривает проведение реакции в одном реакционном сосуде. Сначала в одном реакторе предпочтительно осуществляют стадии a) - d) с последующим выделением соединения (формулы (VI), а затем также в одном реакторе осуществляют стадии е) и f).
Стадию а) обычно осуществляют в присутствии растворителя, например, водного этилацетата или диоксана, причем водный этилацетат является предпочтительным. По сравнению с гидрокарбонатом натрия, использование карбоната натрия более предпочтительно, причем его добавление осуществляют до введения н-бутилхлорформиата. Реакцию проводят обычно при неэкстремальных температурах, причем подходящим интервалом является температура 5-60oC. Предпочтительный интервал температур для проведения реакции составляет 15-35oC. В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения добавление карбоната натрия осуществляют при температуре около 20oC, а добавление н-бутилхлорформиата - при температуре около 30oC.
Стадию восстановления b) осуществляют в присутствии органического растворителя, например, этилацетата или этанола. Предпочтительно стадию b) осуществляют в одном реакторе с использованием этилацетатного раствора соединения формулы (III), полученного на стадии a). Стадия b) представляет собой реакцию гидрогенизации, предпочтительно проводимую в присутствии катализатора, такого как палладированный уголь. Реакцию можно провести в атмосфере азота с использованием водорода при нормальном атмосферном давлении и при комнатной температуре. Предпочтительные условия проведения гидрогенизации включают давление водорода около 1,4 кг/см2 (20 psi) и повышенную температуру, например, в интервале 30-50oC. Полученный раствор соединения формулы (IV) в этилацетате предпочтительно переводят в бутанольный раствор, который можно использовать непосредственно на стадии с) как продукт соответствующей части технологического процесса, проводимого в одном реакторе. Это превращение удобно осуществлять путем частичной перегонки этилацетатного раствора с последующим добавлением бутанола и фракционированием для удаления этилацетата.
Стадию с) восстановления сложного метилового эфира обычно проводят в присутствии растворителя, например SVM или н-бутанола. Предпочтительно стадию с) осуществляют как часть технологического процесса, проводимого в одном реакторе, получая из раствора соединения формулы (IV) в этилацетате н-бутанольный раствор, который далее непосредственно восстанавливают. Восстановление предпочтительно проводят с использованием борогидрида натрия и обычно в условиях неэкстремальных температур в интервале 20-40oC. Предпочтительно восстановление осуществляют в две фазы: первую фазу проводят в атмосфере азота при температуре около 25oC, а вторую фазу проводят при температуре около 30oC. Полученный раствор соединения формулы (V) в н-бутаноле после этого сушат в присутствии соляной кислоты и аммиака. Сухой н-бутанольный раствор можно использовать непосредственно на стадии d) как продукт соответствующей части технологического процесса, проводимого в одном реакторе.
Стадию d) предпочтительно проводят в сухом растворе, например, в сухом бутанольном растворе соединения формулы (V). Такой сухой бутанольный раствор может быть с успехом приготовлен путем высушивания н-бутанольного раствора, получаемого на стадии с). Сухой н-бутанольный раствор предпочтительно обесцвечивают с помощью угля перед осуществлением реакции замыкания цикла. Замыкание цикла удобно проводить с использованием метоксида натрия в подходящем спиртовом растворителе, например метаноле. Наиболее предпочтительно реакцию замыкания цикла осуществляют, используя 30%-ый раствор метилата натрия в метаноле. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, подходящие значения которой находятся в интервале 50-120oC. Предпочтительная температура реакции составляет около 85oC. Полученное соединение формулы (VI) затем выделяют стандартными методами центрифугирования, фильтрации и сушки.
Стадию е) осуществляют с участием выделенного соединения (VI). Выделение может быть достигнуто, например, при использовании хорошо известных методов центрифугирования, фильтрации и сушки. Получение соли диазония проводят с помощью водного раствора нитрита натрия при пониженной температуре, предпочтительно в присутствии концентрированной соляной кислоты. Предпочтительно солеобразование ведут при пониженной температуре, например в интервале 0-5oC. Гидразин получают из соли диазония с использованием сульфита натрия в качестве восстановителя. Используемый сульфит натрия находится в виде водного раствора. Восстановление выгодно проводить в две фазы: первая фаза включает добавление сульфита натрия, вторая фаза - добавление соляной кислоты. Первую фазу предпочтительно проводят при температуре ниже 10oC, а вторую - при повышенной температуре, например в интервале 55-60oC.
Раствор соединения формулы (VII) со стадии е) предпочтительно используют непосредственно на стадии f), проводимой в одном реакторе. Стадия f) представляет собой реакцию Фишера. Установлено, что ее выгодно вести при относительно высоком разбавлении для того, чтобы максимально увеличить чистоту конечного продукта. Поэтому раствор, который получают со стадии е), предпочтительно разбавляют водой, а затем проводят реакцию Фишера путем добавления 4,4-ди-этокси
диметилбутиламина в атмосфере азота. Предпочтительно, чтобы при добавлении 4,4- диэтокси
диметилбутиламина разбавленный раствор находился при повышенной температуре. Подходящая температура реакции находится в интервале 75-105oC, а ее предпочтительное значение составляет около 90oC. Предпочтительно реакция протекает при температуре образования флегмы.
По окончании реакции соединение формулы (I) экстрагируют стандартными методами. Полученный после перегонки продукт реакции охлаждают, доводят его pH до 7 с помощью, например, гидроокиси натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Водный слой отделяют и доводят его pH до 10 с помощью гидроокиси натрия. После этого продукт снова экстрагируют приблизительно при температуре 50oC с последующими стандартными операциями обесцвечивания, фильтрации, перегонки, центрифугирования и сушки.
Наиболее предпочтительная схема реакции получения соединения формулы (I) имеет вид, представленный в конце описания.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается способ очистки (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)этил] 
индол-5-ил] -метил}-2-оксазолидинона, который включает следующие стадии:
а) растворение сырого (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
индол-5-ил]-метил} -2-оксазолидинона в смеси этанола в этилацетате, находящейся при температуре образования флегмы, и последующая фильтрация горячего раствора;
b) медленное охлаждение отфильтрованного раствора до температуры около 5oC;
с) центрифугирование продукта со стадии b), промывка этилацетатом и последующая сушка; и
d) обработка ацетоном для удаления сольватированного этилацетата.
а) растворение сырого (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
b) медленное охлаждение отфильтрованного раствора до температуры около 5oC;
с) центрифугирование продукта со стадии b), промывка этилацетатом и последующая сушка; и
d) обработка ацетоном для удаления сольватированного этилацетата.
Предпочтительно смесь при температуре рефлюкса представляет собой 10%-ый этанол в этилацетате. Горячий раствор должным образом обесцвечивают с помощью обесцвечивающего (активированного) угля перед фильтрацией, проводимой с использованием вспомогательного фильтрующего материала - ускорителя фильтрования.
Перед центрифугированием охлажденный отфильтрованный раствор со стадии b) перемешивают в течение продолжительного времени, которое предпочтительно составляет около 18 часов.
Стадию сушки с) предпочтительно ведут под вакуумом. Продукт сушат при повышенной неэкстремальной температуре, например, в интервале 40-60oC, предпочтительная величина которой составляет около 50oC.
Сухой твердый продукт со стадии с) удобно обработать смесью 20%-ого ацетона в воде в условиях неэкстремальных температур, предпочтительно в интервале 15-30oC, например при комнатной температуре. Полученную суспензию охлаждают до не очень низкой температуры, предпочтительно до 5oC, и перемешивают. После этого продукт центрифугируют, промывают этилацетатом и сушат, предпочтительно под вакуумом, при температуре около 45oC.
Полученный продукт представляет собой несольватированное твердое вещество высокой чистоты.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предлагается несольватированный очищенный (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
индол-5-ил]-метил}-2-окса-золидинон.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формул (III), (IV), (V) и (VI), определенные выше.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают также и следующие способы получения соединений формул (III), (IV), (V) и (VI):
соединение (III): стадия а) способа по первому аспекту настоящего изобретения;
соединение (IV): стадия b) способа по первому аспекту настоящего изобретения;
соединение (V): стадия с) способа по первому аспекту настоящего изобретения; и
соединение (VI): стадия d) способа по первому аспекту настоящего изобретения.
соединение (III): стадия а) способа по первому аспекту настоящего изобретения;
соединение (IV): стадия b) способа по первому аспекту настоящего изобретения;
соединение (V): стадия с) способа по первому аспекту настоящего изобретения; и
соединение (VI): стадия d) способа по первому аспекту настоящего изобретения.
Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Способ получения (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил] -
индол-5-ил]-метил}-2-оксазолидинона в массе.
Способ получения (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил] -
Стадия 1. Получение метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида (реакцию см. в конце описания).
Метанольный раствор хлористого водорода получают путем пропускания газообразного хлористого водорода в реактор, содержащий метанол, поддерживая в нем температуру ниже 25oC. Реактор загружают 4-нитро- 
фенилаланином и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0oC, полученный продукт (метил-4-нитро- 
фенилаланината гидрохлорид) центрифугируют, промывают метанолом и сушат в вакууме при температуре 50oC.
Стадия 2. Получение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4- нитрофенил-аланината (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают деминерализованную воду, метил- 4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорид, карбонат натрия и этилацетат и содержимое реактора охлаждают при перемешивании до температуры около 20oC. К реакционной смеси добавляют н-бутилхлорформиат при поддержании температуры около 30oC и перемешивают около 30 минут. Водный слой отделяют, этилацетатный слой промывают водой, получая этилацетатный раствор метил- 
бутокси-карбонил-4-нитрофенил-аланината, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 3. Получение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4- аминофенилаланината (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают 5%-ный палладированный уголь в качестве катализатора, этилацетатный раствор метил- 
бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината и проводят гидрогенизацию при давлении водорода около 1,4 кг/см2 (20 psi), поддерживая температуру в интервале 30-50oC. По окончании реакции отфильтровывают катализатор через вспомогательный фильтрующий материал и промывают этилацетатом, после чего этилацетатный раствор промывают водным раствором карбоната натрия. Далее раствор метил- 
бутокси-карбонил-4-аминофенилаланината в этилацетате частично отгоняют, добавляют бутанол и смесь фракционируют для удаления этилацетата. Бутанольный раствор непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 4. Получение (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают бутанольный раствор метил- 
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината со стадии 3, разбавляют н-бутанолом до необходимого объема и охлаждают содержимое реактора примерно до 25oC. После этого в токе азота прибавляют половинное количество борогидрида натрия при поддержании температуры реакции около 25oC и перемешивают в течение 3 часов, после чего добавляют другую половину борогидрида натрия. Смесь перемешивают дополнительно в течение 5 часов, нагревают до температуры 35oC, продолжают перемешивание в течение 12 часов и медленно прибавляют водную соляную кислоту, поддерживая температуру около 30oC с тем, чтобы осуществить разложение любого избытка борогидрида натрия. Далее добавляют воду, нагревают до 35oC и поводят pH примерно до 10 с помощью раствора аммиака. Водный слой отделяют и при поддержании температуры около 35oC промывают органический слой водой. Часть бутанола отгоняют с одновременным обезвоживанием азеотропной перегонкой раствора. Сухой бутанольный раствор непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 5. Получение (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают сухой н-бутанольный раствор 
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола со стадии 4 и добавляют обесцвечивающий активированный уголь. Сухой раствор обрабатывают при температуре около 85oC путем медленного добавления к нему раствора метилата натрия в метаноле. Реакционную смесь нагревают при 85oC при медленном добавлении к ней раствора метилата натрия в метаноле, после чего продолжают нагревание еще 30 минут и фильтруют в горячем виде через вспомогательный фильтрующий материал. После охлаждения раствора по крайней мере в течение 8 часов при 5-10oC смесь центрифугируют, отфильтрованный продукт промывают н-бутанолом и сушат в вакууме при температуре около 50oC.
Стадия 6А. Получение (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-5-ил]- метил}-2-оксазолидинона (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают концентрированную соляную кислоту, деминерализованную воду и 
4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинон. Содержимое реактора охлаждают до температуры 0-5oC и прибавляют водный раствор нитрита натрия, поддерживая температуру ниже 5oC. После перемешивания смеси около 30 минут к охлажденному водному раствору сульфита натрия добавляют раствор соли диазония, поддерживая температуру ниже 10oC. После перемешивания около 15 минут полученную смесь медленно нагревают до 55-60oC, затем также медленно прибавляют соляную кислоту и выдерживают при температуре около 60oC около 18 часов.
Реакционную смесь разбавляют водой и нагревают примерно до 90oC. Далее в атмосфере азота медленно прибавляют 4,4-диэтокси- 
диметилбутиламин и нагревают при температуре образования флегмы около 3 часов. Смесь охлаждают, доводят pH примерно до 7 с помощью раствора гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Водный слой отделяют и доводят pH отделенного слоя до 10 также с помощью раствора гидроокиси натрия. Далее экстрагируют продукт этилацетатом при температуре около 50oC, этилацетатные экстракты (содержащие продукт) объединяют, обрабатывают для обесцвечивания активированным углем и фильтруют через вспомогательный (фильтрующий) материал. Большую часть растворителя отгоняют и полученную суспензию охлаждают примерно до 5oC. Сырой продукт центрифугируют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре 50oC.
Стадия 6В. Очистка (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]- 1Н-индол-5-ил]-метил}-2-оксазолидинона
Материалы - Количество
Этилацетат - 109,4 л
Этанол - 12,3 л
Активированный уголь - 2,4 кг
Этилацетат (для промывки продукта) - 5,0 л
Ацетон - 11,8 л
Вода (деминерализованная) - 47,3 кг
Вода (деминерализованная для 10,0 кг промывки продукта) - 10,0 кг
Вспомогательный фильтрующий материал - 2,0 кг
Сырой продукт со стадии 6А растворяют в смеси, находящейся при температуре образования флегмы и состоящей из 10% этанола в этилацетате, обрабатывают обесцвечивающим активированным углем и смесь фильтруют горячей через вспомогательный фильтрующий материал. Раствор медленно охлаждают до температуры выше 5oC и перемешивают в течение 18 часов. Очищенный продукт центрифугируют, промывают этилацетатом и сушат под вакуумом при температуре 50oC. Для удаления сольватированного этилацетата сухой твердый остаток прибавляют к смеси из 20% ацетона в воде при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждают примерно до 5oC в течение часа перед центрифугированием, затем продукт промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре около 45oC.
Материалы - Количество
Этилацетат - 109,4 л
Этанол - 12,3 л
Активированный уголь - 2,4 кг
Этилацетат (для промывки продукта) - 5,0 л
Ацетон - 11,8 л
Вода (деминерализованная) - 47,3 кг
Вода (деминерализованная для 10,0 кг промывки продукта) - 10,0 кг
Вспомогательный фильтрующий материал - 2,0 кг
Сырой продукт со стадии 6А растворяют в смеси, находящейся при температуре образования флегмы и состоящей из 10% этанола в этилацетате, обрабатывают обесцвечивающим активированным углем и смесь фильтруют горячей через вспомогательный фильтрующий материал. Раствор медленно охлаждают до температуры выше 5oC и перемешивают в течение 18 часов. Очищенный продукт центрифугируют, промывают этилацетатом и сушат под вакуумом при температуре 50oC. Для удаления сольватированного этилацетата сухой твердый остаток прибавляют к смеси из 20% ацетона в воде при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждают примерно до 5oC в течение часа перед центрифугированием, затем продукт промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре около 45oC.
Пример 2
Альтернативный способ получения метил-(S)-
бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината (соединение формулы III)
Смесь метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида (40,00 г, 0,153 моля) и гидрокарбоната натрия (73 г, 0,870 моля) в 1,4-диоксане (1000 мл) перемешивают при температуре около 10oC в безводной среде. Добавляют раствор бутилхлорформиата (23,12 г, 21,52 мл, 0,169 моля) в 1,4-диоксане (200 мл) в течение 10 минут (температура реакции составляет около 13oC). Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. После этого реакцию гасят в воде (1600 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 650 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом (1000 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют до получения масла. Остаточный растворитель удаляют с помощью масляного насоса при 50oC с получением сиропа (51,34 г, выход - 103%), который постепенно затвердевает при стоянии.
Альтернативный способ получения метил-(S)-
Смесь метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида (40,00 г, 0,153 моля) и гидрокарбоната натрия (73 г, 0,870 моля) в 1,4-диоксане (1000 мл) перемешивают при температуре около 10oC в безводной среде. Добавляют раствор бутилхлорформиата (23,12 г, 21,52 мл, 0,169 моля) в 1,4-диоксане (200 мл) в течение 10 минут (температура реакции составляет около 13oC). Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. После этого реакцию гасят в воде (1600 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 650 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом (1000 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют до получения масла. Остаточный растворитель удаляют с помощью масляного насоса при 50oC с получением сиропа (51,34 г, выход - 103%), который постепенно затвердевает при стоянии.
ТСХ (SiO2, EtOAc): гомогенная (Rf = 0,59).
1H ЯМР (60 МГц, CDCl3) - соответствует структуре карбамата.
Пример 3
Альтернативный способ получения метил (S)
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината (соединение формулы IV)
Раствор соединения, полученного по примеру 2 (45,00 г, 0,139 моль) в этаноле (845 мл), добавляют к влажному палладированному углю (Pd/C) (типа 87L, 61,1% H2O) (10%, около 4,5 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют на гидрогенизацию при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении. В течение 9 часов наблюдается равномерное и постоянное поглощение водорода (около 9700 мл). Катализатор фильтруют на гифло (hyflo) и промывают этанолом (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме (температура водяной бани менее 40oC), последние следы растворителя удаляют с помощью масляного насоса, получая смолу коричневого цвета (41,70 г, 101%).
Альтернативный способ получения метил (S)
Раствор соединения, полученного по примеру 2 (45,00 г, 0,139 моль) в этаноле (845 мл), добавляют к влажному палладированному углю (Pd/C) (типа 87L, 61,1% H2O) (10%, около 4,5 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют на гидрогенизацию при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении. В течение 9 часов наблюдается равномерное и постоянное поглощение водорода (около 9700 мл). Катализатор фильтруют на гифло (hyflo) и промывают этанолом (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме (температура водяной бани менее 40oC), последние следы растворителя удаляют с помощью масляного насоса, получая смолу коричневого цвета (41,70 г, 101%).
ТСХ (SiO2, EtOAc) подтверждает наличие желаемого продукта (Rf = 0,49) со следами примеси, имеющей более высокую скорость проявления.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) - соответствует структуре продукта и остаточного этанола.
Пример 4
Альтернативный способ получения (S)
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола (соединение формулы V)
К перемешиваемой суспензии борогидрида натрия (14,80 г, 0,390 моль) в SVM (150 мл) по каплям прибавляют раствор соединения, полученного по примеру 3 (76,40 г, 0,260 моль) в SVM (460 мл) при комнатной температуре. Реакцию оставляют при перемешивании до утра (на время около 18 часов), после чего анализ методом ТСХ указывает на полное потребление исходного продукта. Реакционную смесь подкисляют примерно по pH 4 с помощью 2 М водного раствора соляной кислоты с охлаждением на льду до температуры около 10oC. Полученную смесь концентрируют до получения твердого остатка и медленно добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2000 мл). Водную смесь (с pH около 8) экстрагируют этилацетатом (2 х 750 мл), объединенные органическое экстракты сушат (над сульфатом магния), фильтруют и концентрируют до получения воскообразного твердого остатка бледно-розового цвета (64,56 г, выход - 93%).
Альтернативный способ получения (S)
К перемешиваемой суспензии борогидрида натрия (14,80 г, 0,390 моль) в SVM (150 мл) по каплям прибавляют раствор соединения, полученного по примеру 3 (76,40 г, 0,260 моль) в SVM (460 мл) при комнатной температуре. Реакцию оставляют при перемешивании до утра (на время около 18 часов), после чего анализ методом ТСХ указывает на полное потребление исходного продукта. Реакционную смесь подкисляют примерно по pH 4 с помощью 2 М водного раствора соляной кислоты с охлаждением на льду до температуры около 10oC. Полученную смесь концентрируют до получения твердого остатка и медленно добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2000 мл). Водную смесь (с pH около 8) экстрагируют этилацетатом (2 х 750 мл), объединенные органическое экстракты сушат (над сульфатом магния), фильтруют и концентрируют до получения воскообразного твердого остатка бледно-розового цвета (64,56 г, выход - 93%).
ТСХ (SiO2, EtOAc) подтверждает наличие желаемого продукта (Rf = 0,33) со следами примесей.
1H ЯМР (60 МГц, CDCl3) - соответствует структуре аланинола.
Claims (18)
1. Способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил]
индол-5-ил] метил}-2-оксазолидинона, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
а) образование карбамата из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида формулы II
путем добавления карбоната или гидрокарбоната натрия и н-бутилхлор-формиатаиполучениеврезультатереакцииметил-(S)
бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы III
b) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы IV
c) восстановление сложноэфирной метильной группы -CO2CH3 в соединении формулы (IV) с получением (S)
бутоксикарбонил-4-аминофенил аланинола формулы V
d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (s)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы VI
e) получение соли диазония из соединения формулы VI с последующим восстановлением и получением гидразина-(s)-4-(4-гидразинбензил)-2-оксазолидинона гидрохлорида формулы VII
f) реакцию Фишера соединения формулы VII с получением (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)-этил]-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона.
а) образование карбамата из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида формулы II
путем добавления карбоната или гидрокарбоната натрия и н-бутилхлор-формиатаиполучениеврезультатереакцииметил-(S)
b) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)
c) восстановление сложноэфирной метильной группы -CO2CH3 в соединении формулы (IV) с получением (S)
d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (s)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы VI
e) получение соли диазония из соединения формулы VI с последующим восстановлением и получением гидразина-(s)-4-(4-гидразинбензил)-2-оксазолидинона гидрохлорида формулы VII
f) реакцию Фишера соединения формулы VII с получением (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)-этил]-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что одну или более стадий а)-f) способа осуществляют в одном реакторе.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что сначала в одном реакторе осуществляют стадии а)-d) с последующим выделением соединения формулы VI, а затем также в одном реакторе осуществляют стадии е)-f).
4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что стадию а) осуществляют в присутствии водного раствора этилацетата с использованием карбоната натрия.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что добавление карбоната натрия на стадии а) осуществляют при температуре около 20oC, а добавление N-бутилхлорформиата осуществляют при температуре около 30oC.
6. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что стадия b) представляет собой реакцию гидрогенизации.
7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что стадию восстановления с) осуществляют с использованием борогидрида натрия.
8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что стадию d) осуществляют на сухом бутанольном растворе соединения формулы V.
9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что реакцию замыкания цикла осуществляют с использованием 30%-ого раствора метилата натрия в метаноле при температуре, которая находится в интервале 50 - 120oC.
10. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что стадию е) осуществляют i) взаимодействием соединения формулы VI с нитритом натрия и ii) восстановлением соли диазония, образующейся по реакции i), с помощью сульфита натрия.
11. Способ по любому из пп.1 - 10, отличающийся тем, что реакцию Фишера стадии f) осуществляют при относительно высоком разбавлении.
12. Способ очистки (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]-
индол-5-ил]метил} -2-оксазолидинона, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
а) растворение сырого (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
индол-5-ил]-метил} -2-оксазолидинона в смеси этанола в этилацетате при температуре образования флегмы и последующую фильтрацию горячего раствора; b) медленное охлаждение отфильтрованного раствора до температуры около 5oC; с) центрифугирование продукта со стадии b) и промывку этилацетатом с последующей сушкой; d) обработку ацетоном для удаления сольватированного этилацетата.
а) растворение сырого (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
13. Несольватированный очищенный (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил] 
индол-5-ил]-метил}-2-оксазолидинон.
14. Промежуточное соединение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы III
15. Промежуточное соединение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы IV
16. Промежуточное соединение (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинол формулы V
17. Промежуточное соединение (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинон формулы VI
18. Способ получения метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы III
отличающийся тем, что соединение формулы II
подвергают взаимодействию с карбонатом натрия и н-бутилхлорформиатом.
15. Промежуточное соединение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы IV
16. Промежуточное соединение (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинол формулы V
17. Промежуточное соединение (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинон формулы VI
18. Способ получения метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы III
отличающийся тем, что соединение формулы II
подвергают взаимодействию с карбонатом натрия и н-бутилхлорформиатом.
19. Способ получения метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы IV
отличающийся тем, что включает восстановление соединения формулы III
20. Способ получения (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы V
отличающийся тем, что включает восстановление соединения формулы IV
21. Способ получения (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы VI
отличающийся тем, что проводят реакцию циклизации соединения формулы V
22. Промежуточное соединение по п.14 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона, являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
отличающийся тем, что включает восстановление соединения формулы III
20. Способ получения (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы V
отличающийся тем, что включает восстановление соединения формулы IV
21. Способ получения (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы VI
отличающийся тем, что проводят реакцию циклизации соединения формулы V
22. Промежуточное соединение по п.14 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона, являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
23. Промежуточное соединение по п.15 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил]метил]-2-оксазолидинона, являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
24. Промежуточное соединение по п.16 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона, являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
25. Промежуточное соединение по п.17 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил] , являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9516145.1 | 1995-08-07 | ||
| GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) | 1995-08-07 | 1995-08-07 | Improved chemical synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98104085A RU98104085A (ru) | 1999-12-20 |
| RU2167875C2 true RU2167875C2 (ru) | 2001-05-27 |
Family
ID=10778867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98104085/04A RU2167875C2 (ru) | 1995-08-07 | 1996-08-02 | Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6084103A (ru) |
| EP (2) | EP0843672B1 (ru) |
| JP (6) | JP3729503B2 (ru) |
| KR (1) | KR100670704B1 (ru) |
| CN (3) | CN1244579C (ru) |
| AR (2) | AR006515A1 (ru) |
| AT (2) | ATE227723T1 (ru) |
| AU (1) | AU718413B2 (ru) |
| BR (1) | BR9609830A (ru) |
| CA (2) | CA2572508C (ru) |
| CZ (2) | CZ293050B6 (ru) |
| DE (2) | DE69624825T2 (ru) |
| DK (2) | DK0843672T3 (ru) |
| ES (2) | ES2261545T3 (ru) |
| GB (1) | GB9516145D0 (ru) |
| HK (1) | HK1047094B (ru) |
| HU (1) | HU229966B1 (ru) |
| IL (4) | IL156733A (ru) |
| IN (2) | IN185148B (ru) |
| MX (1) | MX9801044A (ru) |
| MY (1) | MY117571A (ru) |
| NO (2) | NO311690B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ315040A (ru) |
| PL (1) | PL188805B1 (ru) |
| PT (2) | PT843672E (ru) |
| RO (2) | RO119618B1 (ru) |
| RU (1) | RU2167875C2 (ru) |
| SI (2) | SI0843672T1 (ru) |
| SK (1) | SK285052B6 (ru) |
| TR (1) | TR199800182T1 (ru) |
| TW (1) | TW358811B (ru) |
| UA (1) | UA53625C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997006162A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA966711B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5851400A (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of aniline derivatives |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| ES2204302B2 (es) | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| WO2005075467A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US20060211751A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-09-21 | Reuven Izsak | Zolmitriptan crystal forms |
| US8143052B2 (en) | 2005-08-25 | 2012-03-27 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing optically active (S or R)-α amino acid and (R or S)-α amino acid ester in one phase organic reaction medium |
| WO2007083320A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| WO2008007390A2 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Natco Pharma Limited | An improved process for purification of zolmitriptan |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| CZ301538B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2010-04-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| WO2009044211A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof |
| CN101230047B (zh) * | 2008-02-04 | 2010-08-04 | 江苏中威药业有限公司 | 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法 |
| US8906949B2 (en) | 2010-05-21 | 2014-12-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same |
| CN101948443B (zh) * | 2010-08-17 | 2012-08-22 | 河南师范大学 | 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法 |
| US9193767B2 (en) | 2011-03-30 | 2015-11-24 | Brown University | Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto |
| US9006453B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-04-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of zolmitriptan |
| CN102964270B (zh) * | 2012-11-21 | 2015-01-07 | 合肥星宇化学有限责任公司 | 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法 |
| CN103275075B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-01-07 | 成都天台山制药有限公司 | 佐米曲普坦及其制备方法 |
| WO2016037072A2 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Brown University | Enopeptin analogas and methods of use thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1386613A (en) * | 1971-02-08 | 1975-03-12 | Guidotti C Spa Lab | Oxazolinones |
| GB1478108A (en) * | 1975-10-30 | 1977-06-29 | Nippon Chemipar Co Ltd | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| RU2110517C1 (ru) * | 1990-06-07 | 1998-05-10 | Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| ATE156823T1 (de) * | 1990-06-07 | 1997-08-15 | Zeneca Ltd | Therapeutische heterocyclische verbindungen |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO1996017842A1 (en) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists |
-
1995
- 1995-08-07 GB GBGB9516145.1A patent/GB9516145D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-08 UA UA98031096A patent/UA53625C2/ru unknown
- 1996-08-02 SK SK154-98A patent/SK285052B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 DE DE69624825T patent/DE69624825T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 TR TR1998/00182T patent/TR199800182T1/xx unknown
- 1996-08-02 ES ES02008427T patent/ES2261545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CA CA2572508A patent/CA2572508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 MX MX9801044A patent/MX9801044A/es unknown
- 1996-08-02 IL IL156733A patent/IL156733A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 SI SI9630560T patent/SI0843672T1/xx unknown
- 1996-08-02 DK DK96926465T patent/DK0843672T3/da active
- 1996-08-02 ES ES96926465T patent/ES2185790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 AT AT96926465T patent/ATE227723T1/de active
- 1996-08-02 CA CA002227039A patent/CA2227039C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 WO PCT/GB1996/001885 patent/WO1997006162A1/en not_active Ceased
- 1996-08-02 AU AU66634/96A patent/AU718413B2/en not_active Expired
- 1996-08-02 EP EP96926465A patent/EP0843672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 US US09/011,045 patent/US6084103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CN CNB011330929A patent/CN1244579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96926465T patent/PT843672E/pt unknown
- 1996-08-02 JP JP50822697A patent/JP3729503B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PL PL96324881A patent/PL188805B1/pl unknown
- 1996-08-02 EP EP02008427A patent/EP1227095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DE DE69636107T patent/DE69636107T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CZ CZ1998352A patent/CZ293050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 BR BR9609830A patent/BR9609830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 RO RO98-00214A patent/RO119618B1/ro unknown
- 1996-08-02 IL IL148030A patent/IL148030A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 IL IL12317196A patent/IL123171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 HU HU9900188A patent/HU229966B1/hu unknown
- 1996-08-02 CN CN96197237A patent/CN1092657C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 NZ NZ315040A patent/NZ315040A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 AT AT02008427T patent/ATE325121T1/de active
- 1996-08-02 DK DK02008427T patent/DK1227095T3/da active
- 1996-08-02 CZ CZ20031498A patent/CZ301603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 RU RU98104085/04A patent/RU2167875C2/ru active
- 1996-08-02 RO ROA200400914A patent/RO121816B1/ro unknown
- 1996-08-02 SI SI9630738T patent/SI1227095T1/sl unknown
- 1996-08-02 CN CNB01112010XA patent/CN1142904C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 KR KR1019980700833A patent/KR100670704B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT02008427T patent/PT1227095E/pt unknown
- 1996-08-06 MY MYPI96003220A patent/MY117571A/en unknown
- 1996-08-06 IN IN1742DE1996 patent/IN185148B/en unknown
- 1996-08-07 AR ARP960103909A patent/AR006515A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-07 ZA ZA9606711A patent/ZA966711B/xx unknown
- 1996-10-01 TW TW085111923A patent/TW358811B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-06 NO NO19980522A patent/NO311690B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-19 HK HK02108548.8A patent/HK1047094B/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 US US09/496,409 patent/US6160123A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 IN IN454DE2000 patent/IN189756B/en unknown
- 2000-10-16 NO NO20005187A patent/NO311691B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-27 JP JP2001228782A patent/JP3739678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 JP JP2001228781A patent/JP2002037786A/ja not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-06 IL IL14803002A patent/IL148030A0/xx unknown
- 2002-03-26 JP JP2002086955A patent/JP2002308858A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-02 AR ARP030101543A patent/AR046236A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-11-18 JP JP2005334990A patent/JP4634286B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-31 JP JP2006152810A patent/JP2006225406A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1386613A (en) * | 1971-02-08 | 1975-03-12 | Guidotti C Spa Lab | Oxazolinones |
| GB1478108A (en) * | 1975-10-30 | 1977-06-29 | Nippon Chemipar Co Ltd | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| RU2110517C1 (ru) * | 1990-06-07 | 1998-05-10 | Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167875C2 (ru) | Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе | |
| EP0679161B1 (fr) | Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0340064B1 (fr) | Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| US6909005B1 (en) | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives | |
| JP3729504B2 (ja) | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 | |
| EP0994857A1 (fr) | DERIVES DE (1$i(H)-IMIDAZOL-4-YL)PIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| HK1009129B (en) | One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20051004 |