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ES2261545T3 - Procedimiento para la purificacion de (s)-4-((3-(dimetilamino)etil)-1h-indol-5-il)metil)-2-oxazolidinona. - Google Patents

Procedimiento para la purificacion de (s)-4-((3-(dimetilamino)etil)-1h-indol-5-il)metil)-2-oxazolidinona.

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Publication number
ES2261545T3
ES2261545T3 ES02008427T ES02008427T ES2261545T3 ES 2261545 T3 ES2261545 T3 ES 2261545T3 ES 02008427 T ES02008427 T ES 02008427T ES 02008427 T ES02008427 T ES 02008427T ES 2261545 T3 ES2261545 T3 ES 2261545T3
Authority
ES
Spain
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temperature
solution
ethyl acetate
methyl
ethyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02008427T
Other languages
English (en)
Inventor
Rajnkart Patel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un procedimiento para la purificación de (S)-4- {[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2- oxazolidinona, procedimiento el cual comprende las etapas de: a) disolver (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5- il]metil}-2-oxazolidinona bruta en una mezcla calentada a reflujo de etanol en acetato de etilo, y filtrar la disolución caliente; b) enfriar lentamente la disolución filtrada hasta una temperatura de aproximadamente 5°C; c) centrifugar el producto procedente de la etapa b), lavar con acetato de etilo y a continuación secar; y d) tratar con acetona para eliminar el acetato de etilo solvatado.

Description

Procedimiento para la purificación de (S)-4-((3-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)metil)-2-oxazolidinona.
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de derivados de indol sustituido que son útiles para el tratamiento y la profilaxis de la migraña. Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación del agonista de receptores de tipo 5HT_{1}, (S)-4-{[3-[2'-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona, que se sabe que es eficaz para el tratamiento de la migraña.
Se sabe que los agonistas selectivos de receptores de tipo 5-HT_{1} son útiles como agentes terapéuticos. El receptor de tipo 5-HT_{1} media en la vasoconstricción y, de este modo, modifica el flujo de sangre en el lecho vascular de las carótidas. La memoria descriptiva de la Patente Europea nº 0313397 describe una clase de agonistas de receptores de tipo S-HT_{1} que son beneficiosos en el tratamiento o la profilaxis de afecciones en las que está indicada una vasoconstricción en el lecho vascular de las carótidas, por ejemplo, la migraña, una afección asociada con la dilatación excesiva de la vasculatura de las carótidas.
La memoria descriptiva de la Patente Internacional nº WO91/18897 describe una clase adicional de compuestos que presentan un agonismo excepcional de receptores "de tipo 5-HT_{1}", y una excelente absorción después de la dosificación oral. Estas propiedades hacen a los compuestos descritos en el documento WO91/18897 particularmente útiles para ciertas aplicaciones médicas, especialmente para la profilaxis y el tratamiento de la migraña, la cefalea en racimo y la cefalea asociada con trastornos vasculares, denominadas en lo sucesivo colectivamente "migraña". Un compuesto particularmente preferido que se describe en el documento WO91/18897 es la (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina, que también se conoce como (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona, y puede representarse por la fórmula (I)
1
El compuesto de fórmula (I) puede existir en forma de sus enantiómeros (S) ó (R), y se ejemplifica específicamente en el documento WO91/18897. En el documento WO91/18897 se sugiere cierto número de posibles vías para la preparación del compuesto de fórmula (I).
Se ha descubierto ahora un nuevo procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I). Dicho procedimiento es ventajoso con respecto a los procedimientos dados a conocer en el documento WO91/18897 en el sentido de que permite que se prepare el producto final con un alto rendimiento a gran escala y en forma pura mediante la utilización de un procedimiento en un solo recipiente, evitando así la necesidad del aislamiento prolongado y costoso de compuestos intermedios. El nuevo procedimiento evita asimismo la necesidad de reactivos peligrosos, tales como el fosgeno, o de reactivos peligrosos desde el punto de vista medioambiental, tales como el cloruro de estaño.
Se proporciona un procedimiento para la preparación de una (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona, procedimiento el cual comprende las etapas de
a)
formar un carbamato a partir de hidrocloruro de 4-nitro-(L)-fenilalaninato de metilo, representado por la fórmula (II)
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2
añadiendo carbonato de sodio o hidrógenocarbonato de sodio y cloroformiato de n-butilo, y haciéndolos reaccionar para proporcionar (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninato de metilo, representado por la fórmula (III)
3
b)
reducir el compuesto de fórmula (III) para proporcionar (S)-N-butoxicarbonil-4-amino-fenilalaninato de metilo, representado por la fórmula (IV)
4
c)
reducir el grupo de éster metílico –CO_{2}CH_{3}, en el compuesto de fórmula (IV), para proporcionar (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol, representado por la fórmula (V)
5
d)
cerrar el anillo del compuesto de fórmula (V) para proporcionar (5)-4-(4-aminobencil)-2-oxazolidinona, representada por la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
e)
preparar la sal de diazonio del compuesto de fórmula (VI), seguido de una reducción, para proporcionar la hidrazina, hidrocloruro de (S)-4-(4-hidrazinobencil)-2-oxazolidinona, representada por la fórmula (VII)
7
f)
hacer reaccionar, mediante reacción de Fischer, el compuesto de fórmula (VII) para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
De forma adecuada, una o más de las etapas a) a f) se llevan a cabo mediante un procedimiento en un solo recipiente. Preferiblemente, las etapas a) a d) se llevan a cabo mediante un procedimiento en un solo recipiente, seguido del aislamiento del compuesto de fórmula (VI), y a continuación un segundo procedimiento en un solo recipiente para las etapas e) y f).
La etapa a) se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente, p.ej. acetato de etilo acuoso o dioxano. Se prefiere el acetato de etilo acuoso. Se utiliza carbonato de sodio con preferencia al hidrógeno-carbonato de sodio, y se añade con preferencia antes del cloroformiato de n-butilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura no extrema, adecuadamente en el intervalo de 5 a 60°C. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 15 a 35°C. En una realización particularmente preferida, la adición del carbonato de sodio tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 20°C, y la adición del cloroformiato de N-butilo tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 30°C.
La etapa de reducción b) se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico, p. ej. acetato de etilo o etanol. Con preferencia, la etapa b) se lleva a cabo mediante un procedimiento en un solo recipiente utilizando la disolución en acetato de etilo del compuesto de fórmula (III) que resulta de la etapa a). Adecuadamente, la etapa b) se lleva a cabo mediante hidrogenación, con preferencia en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón vegetal. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera de nitrógeno utilizando hidrógeno a presión atmosférica normal, a temperatura ambiente. La hidrogenación se lleva a cabo con preferencia a una presión de aproximadamente 20 psi de hidrógeno a una temperatura elevada, p. ej. de 30°C a 50°C. La disolución en acetato de etilo resultante del compuesto de fórmula (IV) se convierte con preferencia en una disolución en butanol que se puede utilizar directamente, como parte de un procedimiento en un solo recipiente, en la etapa c). Dicha conversión se puede llevar a cabo convenientemente mediante una destilación parcial de la disolución de acetato de etilo seguido de la adición de butanol y del fraccionamiento para eliminar el acetato de etilo.
La reducción del éster metílico de la etapa c) se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente, p. ej. SVM o n-butanol. Con preferencia, la etapa c) se lleva a cabo como parte de un procedimiento en un solo recipiente mediante la preparación de una disolución en n-butanol a partir de la disolución en acetato de etilo del compuesto de fórmula (IV), y a continuación se reduce directamente la disolución en n-butanol. La reducción se efectúa con preferencia utilizando borohidruro de sodio y se lleva a cabo convenientemente a una temperatura no extrema, adecuadamente de 20 a 40°C. Con preferencia, la reducción se lleva a cabo en dos fases: llevándose a cabo la primera fase bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 25°C; y llevándose a cabo la segunda fase a una temperatura de aproximadamente 30°C. La disolución en n-butanol resultante del compuesto de fórmula (V) se puede secar a continuación utilizando ácido clorhídrico y amoniaco. La disolución en n-butanol seca se puede utilizar directamente en la etapa d) como parte de un procedimiento en un solo recipiente.
La etapa d) se lleva a cabo con preferencia sobre una disolución seca, p. ej. una disolución en butanol seca, del compuesto de fórmula (V). Dicha disolución en butanol seca se prepara ventajosamente secando la disolución en n-butanol que se produce mediante la etapa c). La disolución en n-butanol seca se decolora con preferencia utilizando carbón vegetal antes de llevar a cabo la reacción de cierre del anillo. El cierre del anillo se puede efectuar convenientemente utilizando metóxido de sodio, adecuadamente en un disolvente alcohólico, p. ej. metanol. Con la mayor preferencia, el cierre del anillo se lleva a cabo utilizando una disolución al 30% de metóxido de sodio en metanol. La reacción se lleva a cabo con preferencia a una temperatura elevada que se encuentra adecuadamente en el intervalo de 50 a 120°C. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 85°C. El compuesto resultante de fórmula (VI) se puede aislar a continuación. Dicho aislamiento se puede llevar a cabo mediante procedimientos de centrifugación, filtración y secado estándares.
La etapa e) se lleva a cabo con preferencia sobre el compuesto aislado de fórmula (VI). El aislamiento se puede conseguir, por ejemplo, utilizando técnicas de centrifugación, filtración y secado bien conocidas. La formación de la sal de diazonio se puede llevar a cabo utilizando una disolución acuosa de nitrito de sodio, con preferencia en presencia de ácido clorhídrico concentrado, a una temperatura reducida. Con preferencia, la formación de la sal se lleva a cabo a una temperatura reducida, p. ej. de 0 a 5°C. Se lleva a cabo a continuación la formación de hidrazina sobre la disolución de la sal de diazonio, utilizando sulfito de sodio como agente reductor. El sulfito de sodio se encuentra adecuadamente en forma de una disolución acuosa. La reducción se lleva a cabo ventajosamente en dos fases: siendo la primera la adición de sulfito de sodio; siendo la segunda la adición de ácido clorhídrico. Con preferencia, la primera fase se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 10°C. La segunda fase se lleva a cabo con preferencia a una temperatura elevada, p. ej. de 55 a 60°C.
La disolución del compuesto de fórmula (VII) que resulta de la etapa e) se utiliza con preferencia directamente en la etapa f) en forma de un procedimiento en un solo recipiente. La etapa f) es una reacción de Fischer. Se ha encontrado que resulta ventajoso llevar a cabo esta reacción a una dilución relativamente alta, con el fin de maximizar la pureza del producto final. De acuerdo con ello, la disolución que resulta de la etapa e) se diluye con preferencia con agua. La reacción de Fischer se lleva a cabo a continuación añadiendo 4,4-dietoxi-N,N-dimetil-butilamina, adecuadamente en una atmósfera de nitrógeno. Con preferencia, cuando se añade la 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina, la disolución diluida se encuentra a una temperatura elevada. Una temperatura adecuada está comprendida en el intervalo de 75 a 105°C, y es con preferencia de aproximadamente 90°C. La reacción se desarrolla con preferencia a reflujo.
Cuando la reacción está completa, el compuesto de fórmula (I) se puede extraer utilizando técnicas estándares. Adecuadamente, el producto de reacción sometido a reflujo se enfría y se ajusta a aproximadamente pH 7, p. ej. utilizando hidróxido de sodio. El producto con pH ajustado se puede extraer a continuación con acetato de etilo, y la capa acuosa se ajusta a aproximadamente pH 10 con hidróxido de sodio. El producto se puede extraer a continuación a una temperatura de aproximadamente 50°C, seguido de técnicas estándares de decoloración, filtración, destilación, centrifugación y secado.
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Un esquema de reacción particularmente preferido para la preparación del compuesto de fórmula (I) es
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8 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr
\cr}
9 
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Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la purificación de (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona, procedimiento el cual comprende las etapas de:
a)
disolver (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona bruta en una mezcla calentada a reflujo de etanol en acetato de etilo, y filtrar la disolución caliente;
b)
enfriar lentamente la disolución filtrada hasta una temperatura de aproximadamente 5°C;
c)
centrifugar el producto procedente de la etapa b), lavar con acetato de etilo y a continuación secar; y
d)
tratar con acetona para eliminar el acetato de etilo solvatado.
Con preferencia, la mezcla calentada a reflujo consiste en etanol al 10% en acetato de etilo. La disolución caliente se decolora adecuadamente utilizando carbón vegetal decolorante antes de la filtración utilizando un coadyuvante de filtro.
La disolución filtrada enfriada de la etapa b) se agita adecuadamente durante un periodo de tiempo prolongado, que es con preferencia de aproximadamente 18 horas, antes de la centrifugación.
La operación de secado de la etapa c) se lleva a cabo con preferencia a vacío. Adecuadamente, el producto se seca a una temperatura elevada no extrema, por ejemplo de 40 a 60°C, que es con preferencia de aproximadamente 50°C.
El producto sólido seco de la etapa c) se trata convenientemente con una mezcla de acetona al 20% en agua, a una temperatura no extrema, con preferencia de 15 a 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfría a continuación hasta una temperatura reducida no extrema, con preferencia aproximadamente a 5°C, y se agita. El producto se centrifuga a continuación, se lava con acetato de etilo y se seca, con preferencia a vacío a una temperatura de aproximadamente 45°C.
El producto resultante es un sólido no solvatado de alta pureza. La presente invención también proporciona (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona no solvatada. La invención proporciona también compuestos de fórmulas (III), (IV), (V), y (VI) tal como se han definido anteriormente en la presente memoria.
La invención también proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), según lo siguiente:
Compuesto (III): etapa a) del procedimiento, y con preferencia tal como se describe anteriormente;
Compuesto (IV): etapa b) del procedimiento, y con preferencia tal como se describe en un párrafo aquí anteriormente;
Compuesto (V): etapa c) del procedimiento, y con preferencia tal como se describe anteriormente; y
Compuesto (VI): etapa d) del procedimiento, y con preferencia tal como se describe anteriormente.
La invención se describirá a continuación adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Un procedimiento para la preparación de (S)-4-{2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona en masa
Etapa 1
La preparación de hidrocloruro de 4-nitro-(L)-fenilalaninato de metilo Reacción
10 
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Materiales Cantidad Moles
4-Nitro-(L)-fenilalanina 100,0 kg 475,8
Metanol 599,0 litros
Cloruro de hidrógeno 45,3 kg 1241,6
Metanol (lavado) 66,8 litros
Procedimiento
Se prepara una disolución metanólica de cloruro de hidrógeno haciendo pasar cloruro de hidrógeno gas en un reactor que contiene metanol, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C. Se carga al reactor la 4-nitro-(L)-fenilalanina, y se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Se enfría a una temperatura de aproximadamente 0°C, y se centrifuga el producto (hidrocloruro de 4-nitro(L)-fenilalaninato de metilo). Se lava el producto con metanol y se seca a vacío a una temperatura de 50°C.
Etapa 2
La preparación de (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninato de metilo Reacción 
\vskip1.000000\baselineskip
11
Materiales Cantidad Moles
Hidrocloruro de 4-Nitro-(L)-fenilalaninato de metilo 45,0 kg 172,7
Carbonato de sodio 20,1 kg 189,6
Cloroformiato de n-butilo 24,0 kg 175,8
Acetato de etilo 248,0 kg
Agua (desmineralizada) 100,0 kg
Agua (lavado) 50,0 kg
Procedimiento
Se cargan al reactor agua desmineralizada, hidrocloruro de 4-nitro-(L)-fenilalaninato de metilo, carbonato de sodio y acetato de etilo, y se enfría el contenido hasta una temperatura de aproximadamente 20°C con agitación. Se añade el cloroformiato de n-butilo a la mezcla de reacción mientras que se mantiene la temperatura a aproximadamente 30°C, y se agita durante aproximadamente 30 minutos. Se separa la capa acuosa y se lava la disolución en acetato de etilo con agua. La disolución en acetato de etilo de (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninato de metilo se utiliza directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa 3
La preparación de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninato de metilo Reacción 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales Cantidad Moles
(S)-N-Butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninato de metilo 56,0 kg 172,7
Acetato de etilo 252,0 kg
5% de paladio sobre carbón vegetal 5,0 kg
(55% de humedad de agua)
Acetato de etilo (lavado filtro) 18,0 kg
Carbonato de sodio 12,5 kg
Agua (desmineralizada) 100,0 kg
Coadyuvante de filtro 3,5 kg
Hidrógeno el que se requiera
Butanol 247,1 kg 
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Procedimiento
Se cargan al reactor el catalizador de 5% de paladio sobre carbón vegetal, la disolución en acetato de etilo de (S)-(N)-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninato de metilo, y se hidrogena a una presión de aproximadamente 20 psi de hidrógeno, manteniendo una temperatura comprendida entre 30°C y 50°C. A la terminación, el catalizador se separa por filtración a través del coadyuvante de filtro, y se lava con acetato de etilo. Se lava la disolución en acetato de etilo con una disolución acuosa de carbonato de sodio. La disolución en acetato de etilo de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninato de metilo se destila parcialmente, se añade butanol, y la mezcla se fracciona para eliminar el acetato de etilo. La disolución en butanol se utiliza directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa 4
La preparación de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol Reacción 
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13 
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Materiales Cantidad Moles
(S)-N-Butoxicarbonil-4-aminofenilaminato de metilo 50,8 kg 172,8
n-Butanol 305 litros
Borohidruro de sodio (total) 6,5 kg 172,8
Ácido clorhídrico concentrado 20,2 litros 300
Agua (desmineralizada - para dilución del ácido) 20,2 kg
Agua (desmineralizada) 150,0 kg
Disolución de amoniaco concentrada (d=0,88) 14,6 litros 
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Procedimiento
Se carga al reactor la disolución en butanol de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninato de metilo procedente de la Etapa 3, y se diluye con n-butanol hasta el volumen requerido. Se enfría el contenido del reactor hasta una temperatura de aproximadamente 25°C. En una atmósfera de nitrógeno, se añade una mitad de la cantidad de borohidruro de sodio mientras que se mantiene la temperatura de reacción a aproximadamente 25°C. Se agita durante 3 horas y a continuación se añade la segunda mitad del borohidruro de sodio. Se agita adicionalmente la mezcla durante 5 horas y se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 35°C. Después de dicho periodo de tiempo, la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 12 horas, y a continuación se añade lentamente ácido clorhídrico acuoso, manteniendo la temperatura a aproximadamente 30°C, para descomponer cualquier exceso de borohidruro de sodio. Se añade agua, se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 35°C y se añade una disolución de amoniaco para ajustar la mezcla hasta aproximadamente pH 10. Se separa la capa acuosa y, mientras que se mantiene una temperatura de aproximadamente 35°C, la capa orgánica se lava con agua. Se destila algo del butanol, mientras que simultáneamente se seca la disolución azeotrópicamente. La disolución en butanol seca se utiliza directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa 5
La preparación de (S)-4-(4-aminobencil)-2-oxazolidinona Reacción 
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14 
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Materiales Cantidad Moles
(S)-N-Butoxicarbonil-4-aminofenil-alaninol 91,9 kg 345,0
n-Butanol 260,0 litros
Metóxido de sodio (30% en peso en una disolución en metanol) 7,5 kg 4,7
Carbón vegetal 2,0 kg
n-Butanol (lavado del filtro) 20,0 kg
n-Butanol (lavado del producto) 30,0 kg
Coadyuvante de filtro 2,0 kg 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Se carga al reactor la disolución seca de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol en n-butanol procedente de la Etapa 4, y se añade carbón vegetal decolorante. La disolución seca se trata a una temperatura de aproximadamente 85°C con la adición lenta de metóxido de sodio en metanol. Se calienta la mezcla de reacción a una temperatura de 85°C con la adición lenta de metóxido de sodio en metanol. Se calienta la mezcla de reacción a una temperatura de 85°C durante 30 minutos adicionales, y a continuación se filtra en caliente a través del coadyuvante de filtro. Después de enfriar la disolución a una temperatura de 5 a 10°C durante por lo menos 8 horas, se centrifuga la mezcla, se lava el producto filtrado con n-butanol y se seca a una temperatura de aproximadamente 50°C a vacío.
\newpage
Etapa 6A
La preparación de (S)-4-{3-[2-(dimetil-amino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona Reacción
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales Cantidad Moles
(S)-4-(4-Aminobencil)-2-oxazolidinona 19,2 kg 100,0
Nitrito de sodio 6,9 kg 100,0
Sulfito de sodio 37,8 kg 300,0
Ácido clorhídrico concentrado 66,6 kg
4,4-Dietoxi-N-N-dimetilbutilamina 19,0 kg 100,0
Disolución de hidróxido de sodio al 32% (peso/peso) 60,0 kg
Acetato de etilo (extractos totales) 303,0 litros
Carbón vegetal 2,9 kg
Agua (desmineralizada) 412,8 kg
Acetato de etilo (lavado) 10,0 litros
Coadyuvante de filtro 2,0 kg
(total usado)
Procedimiento
Se carga al reactor ácido clorhídrico concentrado, agua desmineralizada y (S)-4-(4-aminobencil)-2-oxazolidi-nona. El contenido del reactor se enfría hasta una temperatura comprendida entre 0 y 5°C, y se añade la disolución acuosa de nitrito de sodio, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, se añade la disolución de sal de diazonio a una disolución acuosa enfriada de sulfito de sodio, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de agitar durante 15 minutos, se calienta lentamente la mezcla resultante hasta una temperatura de aproximadamente 55 a 60°C, y a continuación se añade lentamente ácido clorhídrico. La disolución se mantiene a una temperatura de aproximadamente 60°C durante aproximadamente 18 horas.
La mezcla de reacción se diluye con agua y se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 90°C. En una atmósfera de nitrógeno, se añade lentamente 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina y se calienta a reflujo durante aproximadamente 3 horas. Se enfría y se ajusta la mezcla hasta aproximadamente pH 7 utilizando una disolución de hidróxido de sodio. Se extrae con acetato de etilo y a continuación se ajusta la capa acuosa hasta aproximadamente pH 10, utilizando de nuevo una disolución de hidróxido de sodio. Se extrae el producto a una temperatura de aproximadamente 50°C utilizando acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo (que contienen el producto) se tratan con carbón vegetal decolorante, y se filtran a través del coadyuvante de filtro. Se elimina por destilación la mayor parte del disolvente, y la suspensión se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 5°C. El producto bruto se centrifuga, se lava con acetato de etilo y se seca a vacío hasta una temperatura de 50°C.
Etapa 6B
Purificación de la (S)-4-{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona
Materiales Cantidad
Acetato de etilo 109,4 litros
Etanol 12,3 litros
Carbón vegetal 2,4 kg
Acetato de etilo (lavado del producto) 5,0 litros
Acetona 11,8 litros
Agua (desmineralizada) 47,3 kg
Agua desmineralizada (lavado del producto) 10,0 kg
Coadyuvante de filtro 2,0 kg
El producto bruto de la Etapa 6A se disolvió en una mezcla sometida a reflujo de etanol al 10% en acetato de etilo, se trató con carbón vegetal decolorante y se filtró en caliente a través del coadyuvante de filtro. La disolución se enfrió lentamente hasta una temperatura por encima de 5°C, y se agitó durante 18 horas. El producto purificado se centrifugó a continuación, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío a una temperatura de 50°C. Con el fin de eliminar acetato de etilo solvatado, el sólido seco se añadió a una mezcla de acetona al 20% en agua a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La suspensión se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 5°C durante aproximadamente 1 hora antes de centrifugar el producto, lavar con acetato de etilo y secar a vacío a una temperatura de aproximadamente 45°C.
Ejemplo 2 Preparación alternativa de (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninato de metilo (Compuesto de fórmula (III))
Una mezcla de hidrocloruro de 4-nitro-(L)-fenil-alaninato de metilo (40,00 g, 0,153 moles) e hidrógeno-carbonato de sodio (73 g, 0,870 moles) en 1,4-dioxano (1.000 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 10°C en condiciones anhidras. Se añadió una disolución de cloroformiato de butilo (23,12 g, 21,52 ml, 0,169 moles) en 1,4-dioxano (200 ml) durante un periodo de tiempo de diez minutos (temperatura de reacción de aproximadamente 13°C). Se dejó que la suspensión resultante se calentase hasta temperatura ambiente, y se agitó durante tres horas. La reacción se paralizó lentamente en agua (1.600 ml), y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 650 ml). Los extractos en acetato etilo combinados se lavaron con salmuera (1.000 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite. El disolvente residual se eliminó utilizando una bomba de aceite hasta una temperatura de 50°C para proporcionar un jarabe (51,34 g, rendimiento del 103%) que solidificó gradualmente al permanecer en reposo.
La TLC [SiO_{2}, EtOAc] fue homogénea (R_{f} = 0,59).
La RMN ^{1}H (60 MHz, CDCl_{3}) fue coherente con la estructura de carbamato.
Ejemplo 3 Preparación alternativa de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninato de metilo (Compuesto de fórmula (IV))
Una disolución del compuesto preparado según el Ejemplo 2 [45,00 g, 0,139 moles] en etanol (845 ml) se añadió a 10% de paladio sobre carbón húmedo (Tipo 87L, 61,1% de H_{2}O) [\sim 4,5 g] en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dispuso para una hidrogenación a temperatura ambiente a presión atmosférica normal. Hubo una absorción uniforme de hidrógeno (\sim 9.700 ml) durante nueve horas. El catalizador se separó por filtración sobre "hyflo", y se lavó con etanol (100 ml). El filtrado se concentró a vacío (temperatura del baño de agua < 40°C), y las últimas trazas de disolvente se eliminaron utilizando una bomba de aceite para proporcionar una goma de color marrón (41,70 g, 101%).
La TLC [SiO_{2}, EtOAc] mostró el producto requerido (R_{f} = 0,49) con trazas de una impureza que se trasladaba más rápidamente.
La RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) fue coherente con la estructura del producto y el etanol residual.
Ejemplo 4 Preparación alternativa de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol (Compuesto de fórmula (V))
A una suspensión sometida a agitación de borohidruro de sodio (14,80 g, 0,390 moles) en SVM (150 ml) se añadió gota a gota una disolución del compuesto preparado según el Ejemplo 3 (76,40 g, 0,260 moles) en SVM (460 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche (\sim 18 horas), después de lo cual la TLC (SiO_{2}, EtOAc) indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se acidificó hasta \sim pH 4 con ácido clorhídrico acuoso 2 M con enfriamiento con hielo hasta una temperatura de aproximadamente 10°C. La mezcla resultante se concentró hasta obtener un residuo sólido, y se añadió lentamente hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado (2.000 ml). La mezcla acuosa (pH \sim 8) se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido ceroso de color rosa pálido (64,56 g, rendimiento del 93%).
La TLC [SiO_{2}, EtOAc] indicó el producto requerido (R_{f} = 0,33) con trazas de impurezas.
La RMN ^{1}H (60 MHz, CDCl_{3}) fue coherente con la estructura de alaninol.

Claims (1)

1. Un procedimiento para la purificación de (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona, procedimiento el cual comprende las etapas de:
a)
disolver (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona bruta en una mezcla calentada a reflujo de etanol en acetato de etilo, y filtrar la disolución caliente;
b)
enfriar lentamente la disolución filtrada hasta una temperatura de aproximadamente 5°C;
c)
centrifugar el producto procedente de la etapa b), lavar con acetato de etilo y a continuación secar; y
d)
tratar con acetona para eliminar el acetato de etilo solvatado.
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