RU2167852C1 - Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты - Google Patents
Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2167852C1 RU2167852C1 RU2000117697A RU2000117697A RU2167852C1 RU 2167852 C1 RU2167852 C1 RU 2167852C1 RU 2000117697 A RU2000117697 A RU 2000117697A RU 2000117697 A RU2000117697 A RU 2000117697A RU 2167852 C1 RU2167852 C1 RU 2167852C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- malonic
- ethyl ester
- carboxyphenylamide
- organic solvent
- malonic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- ZDNKWLUUEYQPDC-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC(O)=O)=O.NC(C=C1)=CC=C1C(O)=O Chemical compound CCOC(CC(O)=O)=O.NC(C=C1)=CC=C1C(O)=O ZDNKWLUUEYQPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- -1 4-carboxyphenylamide malonic acid Chemical compound 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CIIBCTSKJNXPLW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CIIBCTSKJNXPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LHMDNVXOFUZBKC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanedioyl dichloride Chemical compound CCOC(C(Cl)=O)C(Cl)=O LHMDNVXOFUZBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты взаимодействием малонового эфира и производного аминобензола при нагревании в присутствии органического растворителя. В качестве производного аминобензола используют 4-аминобензойную кислоту, в качестве органического растворителя - избыток малонового эфира, и процесс ведут при нагревании до 135 - 140oC и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и малонового эфира, равном 1 : 2,5. Способ является доступным, технологически простым и экологически чистым и открывает новый путь получения химических соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств.
Description
Изобретение относится к области изыскания путей получения ключевых (исходных) химических соединений, используемых в органическом синтезе, а именно к новому способу получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты.
Предлагаемый нами способ селективного аминирования малонового эфира п-аминобензойной кислотой (ПАБК) открывает синтетические и технологические возможности получения целевого продукта, промежуточного для получения различных несимметричных N-алкил (арил)-N'-(4-карбоксифенил) малондиамидов, среди которых имеются объекты с выраженной физиологической активностью и которые могут быть использованы в качестве лекарственных веществ.
Известен способ получения амидов карбоновых кислот из соответствующих эфиров и аминов (см. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 454.), который не позволяет получать чистые амидоэфиры дикарбоновых кислот из-за низкой селективности процесса.
Наиболее близким аналогом предлагаемого способа получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты является способ описанный в литературе на реакции малонирования (ПАБК) этоксималонилхлоридом ( П.А.Безуглый и др. Фарм. журнал., Киев, 1990, N 4, с. 37).
Недостатком метода, основанного на этой реакции является то: а) что в данном случае применяется труднодоступный и ядовитый этоксималонилхлорид; б) при проведении этой реакции выделяется хлористый водород (едкое вещество), что определяет меру экологической безопасности технологического процесса. Указанные обстоятельства являются препятствием применения указанной реакции, как метода получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты в заводских условиях.
Задачей, стоявшей перед авторами, является разработка доступного, технологически простого, экологически чистого и экономически выгодного способа получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты.
Задача была решена селективным аминированием (амидированием) малонового эфира по схеме:
Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты изучен и проверен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье, без предварительной очистки малонового эфира и 4-аминобензойной кислоты и в заводских условиях (на Белгородском витаминном комбинате) с наработкой 26 кг целевого продукта.
Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты изучен и проверен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье, без предварительной очистки малонового эфира и 4-аминобензойной кислоты и в заводских условиях (на Белгородском витаминном комбинате) с наработкой 26 кг целевого продукта.
Пример. В круглодонную колбу емкостью 1 л загружают 206,0 г (1,5 моль) 4-аминобензойной кислоты (ТУ 6-09-08 1971-88, чистая) и 560,0 г (3,5 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты (ТУ 6-09-3932-88, чистый). Реакционную смесь при интенсивном перемешивании нагревают на масляной бане при температуре 135-140oC в течение 9 часов. При этом в начале нагревания 4-аминобензойная кислота растворяется, затем в осадок выпадает кристаллический продукт. После 9-часового нагревания реакционную смесь охлаждают и оставляют стоять в течение 8-10 часов. Выпавший твердый осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают 100 мл изопропанола, охлажденного до 15-20oC, высушивают. Сухой остаток составляет 285,0 г. Из избытка непрореагировавшего малонового эфира и изопропанола, которым промывали твердый остаток, после упаривания под вакуумом выделяют еще 27,0 г кристаллического продукта реакции. Общий выход составляет 312,0 г. Твердый остаток (осадок) промывают 0,5 л 5%-ного раствора хлористоводородной кислоты и отмывают на воронке Бюхнера холодной водой до pH 7 промывных вод. Осадок высушивают в сушильном шкафу при температуре 100-105oC в течение 2-х часов и экстрагируют в аппарате Сокслета изопропанолом при температуре 75-80oC, в камере экстракции, до полного отмывания этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты. Процесс экстракции заканчивается в течение 3-х часов интенсивного экстрагирования. Экстрагированный продукт после перекристаллизации из изопропанола с 10,0 г активированного угля составляет 245,0 г 65,0% от теоретического из расчета на 4-аминобензойную кислоту. Температура плавления 196-198oC. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хромотографированием его спиртового раствора на пластинках Silufol - 254 (ЧССР) в системе бутилацетатхлороформэтанол 10:10:5. Rf = 0,68. Идентификация полученного этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты подтверждается данными ИК спектров и элементного анализа. В спектрах соединения наблюдается контрастное интенсивное поглощение в области частот: 1750-1740 см-1 ( ν COOH); 1720 см-1 ( ν C-O сложноэфирной группы); 1665-1655 см-1 ( ν амидных карбонилов); 1615-1610 см-1 ( ν ароматического ядра); 1540 см-1 ( ν амид II); 1440 и 1415 см-1 ( δ CH2).
Ряд полос поглощения в интервале 2800-2400 см-1 относятся к ν OH карбоксильной группы. Частота 3280 и 3220 см-1 характеризует валентные колебания // H-группы.
Элементарный анализ. Брутто-формула: C12H13//O5.
Найдено %: C-57.60, 57.44; H-5.12, 5.07; //-5.42, 5.32.
Вычислено %: C-57.39; H-5.18; //- 5.57.
Таким образом нами разработан новый способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты с выходом 65% по реакции селективного аминирования малонового эфира п-аминобензойной кислотой. Преимуществами, перед известной реакцией его получения, является то, что метод основан на использовании доступного, не токсичного, промышленного сырья: малонового эфира 4-аминобензойной кислоты (ПАБК). Предлагаемый способ получения является технологичным и может использоваться в промышленности, что подтверждено его проверкой: наработкой 26 кг целевого продукта в условиях Белгородского витаминного комбината. Процесс получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты основан на экологически чистой технологии.
Claims (1)
- Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты взаимодействием малонового эфира и производного аминобензола при нагревании в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного аминобензола используют 4-аминобензойную кислоту, в качестве органического растворителя - избыток малонового эфира, процесс ведут при нагревании до 135-140°С и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и малонового эфира, равном 1:2,5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000117697A RU2167852C1 (ru) | 2000-07-04 | 2000-07-04 | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000117697A RU2167852C1 (ru) | 2000-07-04 | 2000-07-04 | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2167852C1 true RU2167852C1 (ru) | 2001-05-27 |
Family
ID=20237349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000117697A RU2167852C1 (ru) | 2000-07-04 | 2000-07-04 | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2167852C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2515245C1 (ru) * | 2013-02-07 | 2014-05-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты |
| RU2545833C1 (ru) * | 2013-12-03 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445096A1 (en) * | 1990-02-26 | 1991-09-04 | Monsanto Company | Process for preparing metal-free fatty peroxyacid precusors having amide moieties in the fatty chain |
| EP0547825A2 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-23 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing alpha-ketoamide derivative |
-
2000
- 2000-07-04 RU RU2000117697A patent/RU2167852C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445096A1 (en) * | 1990-02-26 | 1991-09-04 | Monsanto Company | Process for preparing metal-free fatty peroxyacid precusors having amide moieties in the fatty chain |
| EP0547825A2 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-23 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing alpha-ketoamide derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БЕЗУГЛЫЙ П.А. и др. Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты реакцией малонирования этоксималонилхлоридом, в Фарм. журнале. - Киев, 1990, № 4, с.37. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2515245C1 (ru) * | 2013-02-07 | 2014-05-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты |
| RU2545833C1 (ru) * | 2013-12-03 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1417799A3 (ru) | Способ получени (R)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида | |
| WO2000053576A1 (fr) | Agents de gelification ou de coagulation pour supports organiques liquides | |
| GB2198128A (en) | Dihydroxy benzene derivatives | |
| RU2167852C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты | |
| SU1321376A3 (ru) | Способ получени производных хинолинкарбоновой кислоты | |
| CN113227075B (zh) | 用于产生n,n’-双[2-(1h-咪唑-4-基)乙基]丙二酰胺的新方法 | |
| JPWO2002085858A1 (ja) | 精製されたピペリジン誘導体の製造方法 | |
| RU2308448C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n, n, n`, n`-тетрапропионовой кислоты | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| JP4519564B2 (ja) | １−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法 | |
| JP2004256448A (ja) | ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の脱色方法 | |
| JPH02243663A (ja) | 光学活性アミノ酸の合成方法 | |
| CN115448871B (zh) | 一种盐酸替罗非班的制备方法 | |
| RU2515245C1 (ru) | Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты | |
| JP7536950B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| CN109180511A (zh) | 一种盐酸丁卡因的制备方法 | |
| Sacalis et al. | SYNTHESIS AND SPECTROSCOPIC INVESTIGATIONS OF A NEW γ-L-GLUTAMYL AMIDE AS POTENTIAL LIGAND FOR TRANSITION METAL COMPLEXES | |
| RU2442770C1 (ru) | Способ ацилирования аминов | |
| PL193563B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu alfa, alfa-dimetylofenylooctowego | |
| WO2001004094A1 (en) | Processes for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate | |
| SU475849A1 (ru) | Способ получени 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина | |
| CN108863899B (zh) | 一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用 | |
| JPH06228093A (ja) | ５，６−ジアセトキシインドールの製造方法 | |
| RU2026857C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида | |
| RU2076104C1 (ru) | Способ получения производных 5,6-фталилфенотиазина |