RU2165412C2 - Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения - Google Patents
Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165412C2 RU2165412C2 RU96115324/04A RU96115324A RU2165412C2 RU 2165412 C2 RU2165412 C2 RU 2165412C2 RU 96115324/04 A RU96115324/04 A RU 96115324/04A RU 96115324 A RU96115324 A RU 96115324A RU 2165412 C2 RU2165412 C2 RU 2165412C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- benzoylguanidines
- treatment
- medicinal product
- prevention
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- -1 methoxy, phenoxy, phenylthio, methylthio, 2-pyridylthio group Chemical group 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JEPIQSVEMCIGKA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C(F)(F)F JEPIQSVEMCIGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOBQLJBYKKAPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methylhexane Chemical compound CCCCC(C)(C)Cl KBOBQLJBYKKAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical class CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OMSDGBDOWCJLDD-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CCCC)(C(C)C)Cl Chemical compound C(C)C(CCCC)(C(C)C)Cl OMSDGBDOWCJLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQODVVRNKLSHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(S(C)(=O)=O)=C1 LQODVVRNKLSHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(S(C)(=O)=O)=C1 QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/52—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C309/53—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
- C07C309/54—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Описываются новые производные бензоилгуанидинов формулы I, где R(1) означает R(4)-SOm, R(4)-алкил с 1-8 С-атомами, m равно 1 или 2, R(2) обозначает (СН2)u-(СF2)t-CF3, t равно 0, 1, 2, 3, и равно 0, 1, R(3) означает Н или указанное для R(l) значение, и их фармацевтически переносимые соли, которые могут представлять активное вещество в фармацевтическом составе для ингибирования Na+/H+-обмена. Описывается также способ их получения, способ ингибирования Na+/H+-обмена, фармацевтический состав на основе соединений формулы I и способ его получения. 5 с. 13 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы (I)
где R(l) обозначает R(4)-SOm,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CH2)u - (CF2)t - CF3,
t равно 0, 1, 2 или 3,
u равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также к их фармацевтически переносимым солям.
где R(l) обозначает R(4)-SOm,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CH2)u - (CF2)t - CF3,
t равно 0, 1, 2 или 3,
u равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также к их фармацевтически переносимым солям.
Предпочтительными являются бензоилгуанидины формулы I, в которой R(1) обозначает R(4)-SOm,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CF2)t - CF3,
t равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также их фармацевтически переносимые соли.
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CF2)t - CF3,
t равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также их фармацевтически переносимые соли.
Предпочтительными являются также, бензоилгуанидины формулы I, в которой R(1) обозначает R(4)-SO2,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
Наиболее предпочтительны бензоилгуанидины формулы I, в которой
R(1) обозначает R(4)-SO2,
R(4) обозначает алкил с 1-4 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.
R(1) обозначает R(4)-SO2,
R(4) обозначает алкил с 1-4 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Если один из заместителей R(1) - R(12) содержит один или несколько центров асимметрии, то они могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, диастереоизомеров, рацематов или их смесей. Указанные алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными.
Изобретение касается далее способа получения соединения формулы I, отличающегося тем, что соединение формулы II
в которой R(1) - R(3) имеют указанные значения, L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
в которой R(1) - R(3) имеют указанные значения, L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, фенокси-группу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают известным способом в основном из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формула II, L = C1), которые в свою очередь можно получать известным способом из соответствующих карбоновых кислот (формула II, L=ОН), например с помощью тионилхлорида.
Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L=C1) могут быть получены известным способом также и другие активированные кислотные производные формулы II непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), как, например, метиловые эфиры формулы II с L = OCH3 путем обработки газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилимидазолом [L = 1-имидазолил, Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367] (1962), смешанные ангидриды формулы II обработкой Cl-COOC5H5 или тионилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активировать бензойную кислоту дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом O-/(циано(этоксикарбонил)-метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилурония ("TOTU")[Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II приведен с указанием источников информации в (J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляется известным способом в протонном или апротонном полярном инертном органическом растворителе. При этом при реакции этиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = ОМе) с гуанидином метанол, изопропанол или тетрагидрофуран могут применяться в температурном интервале от 20oC до температуры кипения этих растворителей. При большинстве реакций соединений II с несодержащим соли гуанидином работали главным образом в апротонных инертных растворителях, как-то тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Но и вода может применяться при взаимодействии II с гуанидином при использовании основания, например NaOH в качестве растворителя.
Если L обозначает C1, то работают главным образом с добавлением кислотоуловителя, например в форме избыточного гуанидина, для связывания хлористоводородной кислоты.
Часть исходных производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II могут быть получены методами, описанными в литературе. Полученные бензойные кислоты превращают в соединения согласно изобретению одним из вышеописанных вариантов способа.
Бензоилгуанидины I представляют собой в общем слабые основания и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве солей присоединения кислоты могут рассматриваться соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, в частности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.
Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами. Наиболее важный представитель ацилгуанидинов - это производное пиразина амилорид, который находит применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретика. В литературе описаны многочисленные другие соединения типа амилорида, как-то диметиламилорид или этилизопропиламилорид.
Амилорид: R', R'' = H
Диметиламилорид: R', R'' = CH3
Этилизопропиламилорид: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2
Кроме того, известны исследования, указывающие на антиаритмические свойства амилорида (Arculation 79, 1257-63 (1989)). Широкому применению их в качестве антиаритмического средства препятствует то, что этот эффект выражен лишь слабо и сопровождается понижением кровяного давления и салюретическим действием, а эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.
Указания на антиаритмические свойства амилорида получены были также в экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J.9 (suppl.1): 167 (1988)/
Так, например, в экспериментах на крысиных сердцах было найдено, что искусственно вызванное мерцание желудочка сердца полностью подавлялось амилоридом. Еще более сильным, чем амилорид, было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
Так, например, в экспериментах на крысиных сердцах было найдено, что искусственно вызванное мерцание желудочка сердца полностью подавлялось амилоридом. Еще более сильным, чем амилорид, было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
В патенте США 5091394 (HOE 89/F 288) и в патенте США 5373024 (HOE 92/F 034) описываются бензоилгуанидины, которые, однако, не содержат фторированных алкильных заместителей.
В патенте США 3780027 заявляются ацилгуанидины, структурно похожие на соединения формулы I и являющиеся производными петлевых диуретиков, имеющихся в продаже, как-то буметанид, т.е. также не затрагиваются фторированные соединения. Сообщается, что эти соединения обладают сильной салидуретической активностью.
Описание к Европейской выложенной заявке EP 612723 (HOE 93/F 054) описывает уже соединения, родственные с заявляемыми согласно настоящему изобретению, но они, однако, в некотором отношении не имеют еще удовлетворительных свойств, в частности в этой заявке не описано ни одно соединение с фтор-содержащими заместителями в п-положении.
Соединения согласно изобретению не проявляются никакого нежелательного и вредного салидуретического действия, однако они имеют хорошие антиаритмические свойства, которые важны, например, для лечения болезней, вызываемых явлениями кислородной недостаточности. Соединения I вследствие их фармакологических свойств прекрасно подходят в качестве антиаритмических лекарств с кардиопротективной компонентой для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они и превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызываемых ишемией поражений, в частности при провоцировании вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических ситуаций заявляемые соединения формулы I могут применяться вследствие ингибирования клеточного Na+/H+-обменного механизма в качестве лекарств для лечения острых или хронических поражений, вызванных ишемией, или болезней, вызываемых ишемией как первичной или вторичной причиной. Это касается их применения в качестве лекарств для оперативных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты отнятых органов в доноре до и во время отнятия, для защиты отнятых органов, например при их обработке с хранением в физиологических растворах или при хранении в таких растворах, а также при пересадке их в организм реципиента. Соединения также представляют собой ценные протективно действующие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например на сердце, как и на периферийных сосудах. В соответствии с их протективным действием против вызываемых ишемией поражений соединения годятся также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения приступа апоплексии или отека мозга. Кроме того, соединения согласно изобретению формулы I также годятся для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
Кроме того, заявляемые соединения формулы I характеризуются сильным ингибирующим действием на пролиферации клеток, например пролиферацию клеток фибробласта и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Поэтому соединения формулы I могут рассматриваться как ценные терапевтические средства для болезней, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому могут применяться как антиатеро-склеротические средства, средства против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как-то фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофий и гепреплазий органов, в частности при гиперплазии или, соответственно, гипертрофии простаты.
Соединения согласно изобретению являются действенными ингибиторами клеточного натрий-протонного-антипортера (Na+/H+-обмена), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также и в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Заявляемые соединения годятся поэтому как превосходные и простые научные инструменты, например при их применении в качестве диагностических средств для определения и различения определенных форм гипертонии, но также и атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы I пригодны для превентивной терапии с целью воспрепятствования генезису высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, могут вводиться при этом орально, парентерально, внутривенно, ректально или посредством ингаляции, причем предпочтительная форма введения зависит от проявления болезни. Соединения формулы I могут применяться при этом одни или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, причем как в ветеринарии, так и в медицине. Какие вспомогательные вещества являются подходящими для желательной лекарственной формы, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток, и другими носителями активного вещества могут применяться, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, вкусокорректирующие вещества, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как-то носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями, и обычными методами переводят в подходящие лекарственные формы, как-то таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом приготовление может происходить в виде сухой или влажной грануляции. В качестве масляных носителей или растворителей могут рассматриваться, например, растительные или животные масла, как-то подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного применения активные соединения, при желании, с обычными для этого веществами, как-то агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей могут рассматриваться, например: вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как-то растворы глюкозы или маннита, или же смесь различных указанных растворителей.
В качестве фармацевтического состава для применения в форме аэрозолей или распыляемых растворов годятся, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически безупречном растворителе, в частности этаноле или воде, или смеси таких растворителей.
Композиция может содержать при необходимости также и другие фармацевтические вспомогательные вещества, как-то ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель. Такая композиция содержит активное вещество обычно в концентрации от приблизительно 0,1 до 10, в частности от приблизительно 0,3 до 3 вес.%.
Дозировка вводимого пациенту активного вещества формулы I и частота приема лекарств зависят от силы и продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и тяжести болезни, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающего, которому это лекарство вводят. В среднем ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет от не менее 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до не более 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесенного инфаркта миокарда, могут быть необходимы и более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз в день. В частности, при внутривенном применении у пациента, перенесшего инфаркт и находящегося на интенсивном лечении, могут потребоваться дозы до 200 мг в день.
Перечень сокращений:
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилфорамид
RT - комнатная температура
EE - этилацетат (EtOAc)
Smp - температура плавления
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент.
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилфорамид
RT - комнатная температура
EE - этилацетат (EtOAc)
Smp - температура плавления
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент.
Экспериментальная часть
Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в безводном тетрагидрофуране (5 мл/ммоль) и затем смешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют 5,0 эквивалентов гуанидина в реакционный раствор. После перемешивания в течение ночи тетрагидрофуран отгоняют под уменьшенным давлением в ротационном испарителе смешивают с водой, pH доводят до 6-7 с помощью 2-нормальной HCl и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула I). Полученные таким образом бензоилгуанидины могут быть переведены в соответствующие соли обработкой водной, метанольной или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически переносимыми кислотами.
Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в безводном тетрагидрофуране (5 мл/ммоль) и затем смешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют 5,0 эквивалентов гуанидина в реакционный раствор. После перемешивания в течение ночи тетрагидрофуран отгоняют под уменьшенным давлением в ротационном испарителе смешивают с водой, pH доводят до 6-7 с помощью 2-нормальной HCl и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула I). Полученные таким образом бензоилгуанидины могут быть переведены в соответствующие соли обработкой водной, метанольной или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически переносимыми кислотами.
Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант B: из алкильных эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил)
1,0 эквивалент алкильного эфира бензойной кислоты формулы II, а также 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в тетрагидрофуране и нагревают с обратным холодильником до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (время реакции составляет обычно от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, поглощают этилацетатом и трижды промывают раствором NaHCO3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на кизельгеле с помощью подходящей подвижной среды, например этилацетат/метанол 5:1.
Вариант B: из алкильных эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил)
1,0 эквивалент алкильного эфира бензойной кислоты формулы II, а также 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в тетрагидрофуране и нагревают с обратным холодильником до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (время реакции составляет обычно от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, поглощают этилацетатом и трижды промывают раствором NaHCO3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на кизельгеле с помощью подходящей подвижной среды, например этилацетат/метанол 5:1.
(солеобразование, см. вариант A).
Пример 1. Хлоргидрат 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензоилгуанидина
Бесцветные кристаллы, т.пл. 236oC
Путь синтеза:
а) Метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензойной кислоты из метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонилбензойной кислоты путем нагревания до 90oC с трифторацетатом калия в NMPx в присутствии иодида меди (I).
Бесцветные кристаллы, т.пл. 236oC
Путь синтеза:
а) Метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензойной кислоты из метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонилбензойной кислоты путем нагревания до 90oC с трифторацетатом калия в NMPx в присутствии иодида меди (I).
б) 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензоилгуанидин-гидрохлорид по общей методике, вариант В.
x NMP-2-нитро-2-метил-1-пропанолн
Claims (18)
1. Бензоилгуанидины формулы I
где R(1) обозначает R(4)-SOm;
R(4) обозначает алкил с 1 - 8 С-атомами;
m равно 1 или 2;
R(2) обозначает (СН2)u - (CF2)t - CF3;
t равно 0, 1, 2 или 3;
u равно 0 или 1;
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение,
а также их фармацевтически переносимые соли.
где R(1) обозначает R(4)-SOm;
R(4) обозначает алкил с 1 - 8 С-атомами;
m равно 1 или 2;
R(2) обозначает (СН2)u - (CF2)t - CF3;
t равно 0, 1, 2 или 3;
u равно 0 или 1;
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение,
а также их фармацевтически переносимые соли.
2. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, в которой R(2) обозначает (CF2)t - CF3, t равно 0 или 1, а также их фармацевтически переносимые соли.
3. Бензоилгуанидины формулы I по п.1 или 2, в которой R(1) обозначает R(4) - SO2, R(2) обозначает CF3, R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
4. Бензоилгуанидины формулы I по одному или нескольким пп.1 - 3, в которой R(1) обозначает R(4) - SO2, R(4) обозначает алкил с 1 - 4 С-атомами, R(2) обозначает CF3, R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
5. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения аритмий.
6. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда.
7. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии.
8. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.
9. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийной и центральной нервной системы и приступа апоплексии.
10. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийных органов и конечностей.
11. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения шоковых состояний.
12. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов.
13. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.
14. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, в качестве антиатеросклеротического средства, средства при поздних осложнениях при диабете, при раковых заболеваниях, при фибротических заболеваниях, таких, как фиброз легких, фиброз печени или почек, гиперплазии простаты.
15. Способ получения бензоилгуанидинов формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II
в которой R(1) - R(3) имеют указанное в п.1 значение,
L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином.
в которой R(1) - R(3) имеют указанное в п.1 значение,
L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином.
16. Способ ингибирования Na+/H+-обмена введением активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют эффективное количество соединения формулы I по п.1 в подходящей лекарственной форме.
17. Фармацевтический состав, обладающий свойством ингибировать Na+/H+-обмен, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве, при необходимости вместе с галеновыми вспомогательными веществами.
18. Способ получения фармацевтического состава, обладающего свойством ингибировать Na+/H+-обмен, отличающийся тем, что эффективное количество активного соединения формулы I по п.1 переводят в дозировочную форму.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19526381A DE19526381A1 (de) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19526381.2 | 1995-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96115324A RU96115324A (ru) | 1998-10-20 |
| RU2165412C2 true RU2165412C2 (ru) | 2001-04-20 |
Family
ID=7767257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96115324/04A RU2165412C2 (ru) | 1995-07-19 | 1996-07-18 | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156800A (ru) |
| EP (1) | EP0754680B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0931045A (ru) |
| KR (1) | KR970006282A (ru) |
| CN (1) | CN1072644C (ru) |
| AR (1) | AR003461A1 (ru) |
| AT (1) | ATE211463T1 (ru) |
| AU (1) | AU704649B2 (ru) |
| BR (1) | BR9603112A (ru) |
| CA (1) | CA2181515A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291240B6 (ru) |
| DE (2) | DE19526381A1 (ru) |
| DK (1) | DK0754680T3 (ru) |
| ES (1) | ES2170183T3 (ru) |
| HR (1) | HRP960343B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9601976A3 (ru) |
| IL (1) | IL118887A (ru) |
| MX (1) | MX9602841A (ru) |
| NO (1) | NO306612B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ299015A (ru) |
| PL (1) | PL183906B1 (ru) |
| PT (1) | PT754680E (ru) |
| RU (1) | RU2165412C2 (ru) |
| SI (1) | SI0754680T1 (ru) |
| SK (1) | SK281604B6 (ru) |
| TR (1) | TR199600588A2 (ru) |
| TW (1) | TW462960B (ru) |
| ZA (1) | ZA966106B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2305093C2 (ru) * | 2002-06-13 | 2007-08-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фторированные циклоалкилзамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство |
| RU2315752C2 (ru) * | 2002-05-18 | 2008-01-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Пентафторсульфанилбензоилгуанидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство |
| RU2380358C2 (ru) * | 2003-11-13 | 2010-01-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Пентафторсульфанил-бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных или диагностических средств, а также содержащие их лекарственные средства |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19951418A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| CA2337087C (en) * | 2000-03-08 | 2006-06-06 | Canon Kabushiki Kaisha | Magnetic toner, process for production thereof, and image forming method, apparatus and process cartridge using the toner |
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| US20050124666A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same |
| WO2021026402A1 (en) | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Abbott Laboratories | Chemiluminescent compounds for multiplexing |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0556672A1 (de) * | 1992-02-15 | 1993-08-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituierte Benzoylguanidine mit antiarrythmischen Eigenschaften |
| EP0603650A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0612723A1 (de) * | 1993-02-20 | 1994-08-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitioren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| EP0556674B1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1995
- 1995-07-19 DE DE19526381A patent/DE19526381A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-16 PL PL96314278A patent/PL183906B1/pl unknown
- 1996-07-15 EP EP96111359A patent/EP0754680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 PT PT96111359T patent/PT754680E/pt unknown
- 1996-07-15 ES ES96111359T patent/ES2170183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 SI SI9630424T patent/SI0754680T1/xx unknown
- 1996-07-15 AT AT96111359T patent/ATE211463T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 DE DE59608533T patent/DE59608533D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 DK DK96111359T patent/DK0754680T3/da active
- 1996-07-17 TR TR96/00588A patent/TR199600588A2/xx unknown
- 1996-07-17 BR BR9603112A patent/BR9603112A/pt active Search and Examination
- 1996-07-17 AR ARP960103619A patent/AR003461A1/es unknown
- 1996-07-17 CZ CZ19962120A patent/CZ291240B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 AU AU60563/96A patent/AU704649B2/en not_active Ceased
- 1996-07-17 CN CN96102368A patent/CN1072644C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-17 NZ NZ299015A patent/NZ299015A/xx unknown
- 1996-07-18 IL IL11888796A patent/IL118887A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 CA CA002181515A patent/CA2181515A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-18 SK SK938-96A patent/SK281604B6/sk unknown
- 1996-07-18 HR HR960343A patent/HRP960343B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 JP JP8189017A patent/JPH0931045A/ja active Pending
- 1996-07-18 RU RU96115324/04A patent/RU2165412C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 MX MX9602841A patent/MX9602841A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 ZA ZA9606106A patent/ZA966106B/xx unknown
- 1996-07-18 NO NO962999A patent/NO306612B1/no unknown
- 1996-07-19 KR KR1019960029072A patent/KR970006282A/ko not_active Ceased
- 1996-07-19 HU HU9601976A patent/HUP9601976A3/hu unknown
- 1996-08-23 TW TW085110278A patent/TW462960B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-22 US US09/108,126 patent/US6156800A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0556672A1 (de) * | 1992-02-15 | 1993-08-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituierte Benzoylguanidine mit antiarrythmischen Eigenschaften |
| EP0603650A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0612723A1 (de) * | 1993-02-20 | 1994-08-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitioren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2315752C2 (ru) * | 2002-05-18 | 2008-01-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Пентафторсульфанилбензоилгуанидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство |
| RU2305093C2 (ru) * | 2002-06-13 | 2007-08-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фторированные циклоалкилзамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство |
| RU2380358C2 (ru) * | 2003-11-13 | 2010-01-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Пентафторсульфанил-бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных или диагностических средств, а также содержащие их лекарственные средства |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2085555C1 (ru) | Аминозамещенные бензоилгуанидины и способ их получения | |
| JP3490739B2 (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| JP3875731B2 (ja) | ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH069545A (ja) | ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| JPH0827093A (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドおよびそれらの製造法 | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| JPH0776566A (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
| SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| JPH09227496A (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030719 |