RU2162850C2 - Способ получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты с аминоспиртами - Google Patents
Способ получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты с аминоспиртами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2162850C2 RU2162850C2 RU97119928/04A RU97119928A RU2162850C2 RU 2162850 C2 RU2162850 C2 RU 2162850C2 RU 97119928/04 A RU97119928/04 A RU 97119928/04A RU 97119928 A RU97119928 A RU 97119928A RU 2162850 C2 RU2162850 C2 RU 2162850C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- tropic acid
- optically active
- tropic
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical class C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 tropic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N (S)-tropic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- IHARMCPTDKGVTI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)OC(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O IHARMCPTDKGVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJAJTZPIESJLIR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)[ClH]C(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)[ClH]C(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O IJAJTZPIESJLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QEIDSSLUKKFBCE-UHFFFAOYSA-N methane;methanesulfonic acid Chemical class C.CS(O)(=O)=O QEIDSSLUKKFBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Описывается способ получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) и (-)-троповой кислоты с аминоспиртами формулы 1
в которой Q означает группу СН2-СН2 или СН2-СН2-СН2, R - разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, который заключается в том, что (а) соответствующую оптически активную троповую кислоту подвергают ацетилированию, (б) полученную О-ацетилтроповую кислоту переводят в ее хлорангидрид с использованием тионилхлорида, (в) полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с метансульфонатом аминоспирта общей формулы (1) при комнатной температуре в среде инертного растворителя, (г) полученное соединение подвергают деацетилированию путем воздействия сильной кислотой и (д) выделяют полученный оптически активный сложный эфир троповой кислоты, с чистотой 99,8% и содержанием одного из энантиомеров более чем 99%. 2 з.п.ф-лы.
в которой Q означает группу СН2-СН2 или СН2-СН2-СН2, R - разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, который заключается в том, что (а) соответствующую оптически активную троповую кислоту подвергают ацетилированию, (б) полученную О-ацетилтроповую кислоту переводят в ее хлорангидрид с использованием тионилхлорида, (в) полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с метансульфонатом аминоспирта общей формулы (1) при комнатной температуре в среде инертного растворителя, (г) полученное соединение подвергают деацетилированию путем воздействия сильной кислотой и (д) выделяют полученный оптически активный сложный эфир троповой кислоты, с чистотой 99,8% и содержанием одного из энантиомеров более чем 99%. 2 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов для получения имеющих антихолинергетическую активность веществ на основе производных троповой кислоты, более конкретно к способу получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты с аминоспиртами.
Классический синтез сложных эфиров троповой кислоты разработан И. Мамлоком и Р. Вольффенштайном (см. Ber. dtsch. Chem. Ges. 41. 731 (1908 г.)), согласно которому хлорангидрид O-ацетилтроповой кислоты подвергают взаимодействию с гидрохлоридом тропина, не дает удовлетворительных результатов, возможно из-за плохой растворимости гидрохлорида тропина.
Недостатком известного способа является возможность протекания побочных реакций. Это связано с щелочными условиями, в которых имеется опасность элиминации воды. Кроме того, при применении солей аминоспиртов, которые чаще всего являются труднорастворимыми, требуется более высокая температура, приводящая к образованию сильно мешающих побочных продуктов; в этой связи следует называть дегидратизированные соединения (апосоединения) и продукты димеризации. К тому же известный способ не позволяет синтез оптически активной троповой кислоты.
Задачей изобретения является разработка синтеза чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+)- и (-)-троповой кислоты с аминоспиртами формулы
в которой Q означает группу CH2-CH2 или CH2-CH2-CH2,
R - разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, заключающимся в том, что
(а) соответствующую оптически активную троповую кислоту подвергают ацетилированию,
(б) полученную О-ацетилтроповую кислоту переводят в ее хлорангидрид с использованием тионилхлорида,
(в) полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с метансульфонатом аминоспирта общей формулы (1) при комнатной температуре в среде инертного растворителя,
(г) полученное соединение подвергают деацетилированию путем воздействия сильной кислотой и
(д) выделяют полученный оптически активный сложный эфир троповой кислоты.
в которой Q означает группу CH2-CH2 или CH2-CH2-CH2,
R - разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, заключающимся в том, что
(а) соответствующую оптически активную троповую кислоту подвергают ацетилированию,
(б) полученную О-ацетилтроповую кислоту переводят в ее хлорангидрид с использованием тионилхлорида,
(в) полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с метансульфонатом аминоспирта общей формулы (1) при комнатной температуре в среде инертного растворителя,
(г) полученное соединение подвергают деацетилированию путем воздействия сильной кислотой и
(д) выделяют полученный оптически активный сложный эфир троповой кислоты.
Требуемую в качестве сырья (+)- и (-)-троповую кислоту можно получать из D,L-троповой кислоты путем получения известным методом соли с оптически активным основанием, которую подвергают многократной перекристаллизации. В качестве основания пригоден, например, (-)-хинин, а в качестве растворителя для перекристаллизации - этанол. Полученная таким образом (+)-троповая кислота имеет чистоту 99,8% ([α] 0= +73,1; с = 1 в этаноле).
Ацетилирование согласно стадии (а) целесообразно осуществляют при комнатной температуре, а проводимое непосредственно после этого образование хлорангидрида согласно стадии (б) осуществляют предпочтительно без промежуточного выделения ацетилированной кислоты при комнатной температуре или при слегка повышенной температуре.
Стадию (в) осуществляют в течение нескольких дней в среде метиленхлорида в качестве предпочтительного инертного растворителя, причем для улавливания кислоты можно использовать избыточную окись алюминия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток можно непосредственно использовать на стадии (г), которую предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, при этом в качестве сильной кислоты используют разбавленную водную минеральную кислоту, например 2 - 20%-ную соляную кислоту, предпочтительно 3 - 10%-ную соляную кислоту. Таким образом, например, при использовании 5%-ной соляной кислоты достигают полного деацетилирования в течение примерно двух дней.
Продукт реакции можно выделять в виде основания (стадия (д)) путем добавления кислого реакционного раствора при перемешивании к избыточному разбавленному (например, 20%-ному) натровому щелоку или к водному раствору карбоната щелочного металла, с последующим выделением получаемого кристаллического продукта путем фильтрации. При этом температура может составлять от -15oC до +50oC. Предпочтительным является использование раствора карбоната натрия при температуре примерно 20oC. Из соответствующего основания можно легко получать соли, например соответствующий гидрохлорид, а именно, путем добавления стехиометрического количества эфирной соляной кислоты к раствору основания, например, в метиленхлориде. Полученные таким образом сложные эфиры более чем на 99% состоят из чистого оптически активного соединения, при условии соответствующей чистоты исходной кислоты.
Получаемые согласно изобретению оптически активные сложные эфиры представляют собой ценные промежуточные продукты для получения соответствующих четвертичных соединений, обладающих антихолинергетической активностью, например, соответствующих метобромидов или метометансульфонатов, которые можно применять, например, в качестве лекарственного средства при астматических заболеваниях или обтурационных заболеваниях дыхательных путей.
Получение четвертичных соединений путем известных методов возможно без рацемизации.
Предлагаемый способ поясняется следующими примерами.
Пример 1
Сложный N-изопропилнортропиновый эфир (-)-троповой кислоты в виде гидрохлорида
(а) 13,3 г (-)-троповой кислоты при перемешивании при комнатной температуре добавляют к 31,4 г ацетилхлорида, после чего в течение часа образуется прозрачный раствор. По истечении дальнейшего часа согласно данным тонкослойной хроматографии достигнута практически полная конверсия. К раствору (-)-О- ацетилтроповой кислоты в течение 30 минут каплями добавляют 47,5 г тионилхлорида. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение часа при температуре 50oC. В результате упаривания при температуре 35oC при пониженном давлении получают 18,9 г коричневатой жидкости, [α] 0= -87,8 (с = 0,5 в хлороформе).
Сложный N-изопропилнортропиновый эфир (-)-троповой кислоты в виде гидрохлорида
(а) 13,3 г (-)-троповой кислоты при перемешивании при комнатной температуре добавляют к 31,4 г ацетилхлорида, после чего в течение часа образуется прозрачный раствор. По истечении дальнейшего часа согласно данным тонкослойной хроматографии достигнута практически полная конверсия. К раствору (-)-О- ацетилтроповой кислоты в течение 30 минут каплями добавляют 47,5 г тионилхлорида. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение часа при температуре 50oC. В результате упаривания при температуре 35oC при пониженном давлении получают 18,9 г коричневатой жидкости, [α]
(б) 7,26 г (0,0275 моль) метансульфоната N-изопропилнортропина и 6,20 г (0,0275 моль) полученного на стадии (а) продукта при комнатной температуре при размешивании добавляют к 45 мл метиленхлорида. По истечении семи дней реакционный раствор упаривают при температуре 30oC и при пониженном давлении. Остаток (16,9 г) используют для последующей стадии без дальнейшей переработки.
(в) 11,1 г полученного на стадии (б) продукта растворяют в 60 мл 5%-ной соляной кислоты и размешивают при комнатной температуре в течение двух дней. После этого путем тонкослойной хроматографии можно определять количественное деацетилирование.
Реакционный раствор дважды экстрагируют небольшим количеством диэтилового эфира, затем при пониженном давлении удаляют остатки простого эфира. После этого к раствору при размешивании добавляют избыточный 20%-ный водный раствор карбоната натрия, причем образуется кристаллический продукт. Последний отфильтровывают и промывают холодной водой до того, как фильтрат показывает лишь слабую щелочную реакцию, и растворяют в метиленхлориде. После сушки над сульфатом натрия растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают белые кристаллы, точка плавления 131oC, [α] 0= -19,1 (с = 1 в этаноле).
Для получения гидрохлорида к раствору основания в метиленхлориде добавляют стехиометрическое количество эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации продукта из этанола и ацетонитрила получают гидрохлорид сложного N- изопропилнортропинового эфира (-)-троповой кислоты в виде белых кристаллов, точка плавления 214 - 218oC. [α] 0= -27,8 (с = 1 в воде); оптическая чистота > 99,8%.
Кватернизацию до метобромида можно осуществлять, например, путем взаимодействия с метилбромидом в среде метиленхлорида и ацетонитрила при комнатной температуре. Получают белые кристаллы (выход 75,2% от теории, точка плавления 238 - 242oC при разложении). [α] 0= -24,5 (c = 1 в воде); оптическая чистота > 99,5%.
Пример 2
Сложный N-изопропилнортропиновый эфир (+)-троповой кислоты в виде гидрохлорида
Исходя из (+)-троповой кислоты, полученной путем расщепления рацемата из D, L-троповой кислоты с применением (-)-хинина, [а]= +73,1 (с = 1 в этаноле; оптическая чистота 99,8%), аналогично примеру 1 получают целевое соединение в виде белых кристаллов, точка плавления 214 - 217oC при разложении, [α] 0= +27,8 (с = 1 в воде). Выход: 55,7% от теории.
Сложный N-изопропилнортропиновый эфир (+)-троповой кислоты в виде гидрохлорида
Исходя из (+)-троповой кислоты, полученной путем расщепления рацемата из D, L-троповой кислоты с применением (-)-хинина, [а]= +73,1 (с = 1 в этаноле; оптическая чистота 99,8%), аналогично примеру 1 получают целевое соединение в виде белых кристаллов, точка плавления 214 - 217oC при разложении, [α]
Описанным в примере 1 путем полученное соединение переводят в метобромид, точка плавления 238 - 241oC (разложение), [α] 0= +25,3 (с = 1 в воде).
При взаимодействии хлорангидридов O-ацетилтроповой кислоты с соединениями формулы (I) достигают выхода примерно 60 - 70%, если взаимодействие осуществляется при комнатной температуре в течение нескольких дней, причем кроме метиленхлорида в качестве среды реакции подобных результатов достигают также с применением, например, диметилформамида или ацетонитрила.
Claims (3)
1. Способ получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) - троповой кислоты с аминоспиртами формулы
в которой Q означает группу СН2 - СН2 или СН2 - СН2 - СН2,
R - разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
отличающийся тем, что (а) соответствующую оптически активную троповую кислоту подвергают ацетилированию, (б) полученную О-ацетилтроповую кислоту переводят в ее хлорангидрид с использованием тионилхлорида, (в) полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с метансульфонатом аминоспирта общей формулы (1) при комнатной температуре в среде инертного растворителя, (г) полученное соединение подвергают деацетилированию путем воздействия сильной кислотой и (д) выделяют полученный оптически активный сложный эфир троповой кислоты.
в которой Q означает группу СН2 - СН2 или СН2 - СН2 - СН2,
R - разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
отличающийся тем, что (а) соответствующую оптически активную троповую кислоту подвергают ацетилированию, (б) полученную О-ацетилтроповую кислоту переводят в ее хлорангидрид с использованием тионилхлорида, (в) полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с метансульфонатом аминоспирта общей формулы (1) при комнатной температуре в среде инертного растворителя, (г) полученное соединение подвергают деацетилированию путем воздействия сильной кислотой и (д) выделяют полученный оптически активный сложный эфир троповой кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение оптически активного сложного эфира троповой кислоты осуществляют путем осаждения водным раствором карбоната натрия.
3. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (1) используют N-изопропилнортропин в виде метансульфоната.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515625A DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| DE19515625.0 | 1995-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97119928A RU97119928A (ru) | 1999-08-10 |
| RU2162850C2 true RU2162850C2 (ru) | 2001-02-10 |
Family
ID=7760581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97119928/04A RU2162850C2 (ru) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Способ получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты с аминоспиртами |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952505A (ru) |
| EP (1) | EP0822935B1 (ru) |
| JP (1) | JP3988056B2 (ru) |
| KR (1) | KR100386383B1 (ru) |
| CN (1) | CN1050357C (ru) |
| AT (1) | ATE208389T1 (ru) |
| AU (1) | AU702141B2 (ru) |
| BG (1) | BG62209B1 (ru) |
| BR (1) | BR9608288A (ru) |
| CZ (1) | CZ292579B6 (ru) |
| DE (2) | DE19515625C2 (ru) |
| DK (1) | DK0822935T3 (ru) |
| EE (1) | EE03398B1 (ru) |
| ES (1) | ES2167573T3 (ru) |
| HU (1) | HU228037B1 (ru) |
| MX (1) | MX9708211A (ru) |
| NO (1) | NO316175B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ308462A (ru) |
| PL (1) | PL183118B1 (ru) |
| PT (1) | PT822935E (ru) |
| RO (1) | RO118871B1 (ru) |
| RU (1) | RU2162850C2 (ru) |
| SK (1) | SK283793B6 (ru) |
| TR (1) | TR199701266T1 (ru) |
| TW (1) | TW413680B (ru) |
| WO (1) | WO1996033996A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009808B1 (ru) * | 2001-06-28 | 2008-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Производные тропенола - исходный материал для получения терапевтически эффективных соединений |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262233B1 (en) | 1997-01-31 | 2001-07-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Tissue factor pathway inhibitor-3 |
| NZ522677A (en) * | 2000-04-27 | 2004-10-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments |
| BR0107304A (pt) * | 2000-10-12 | 2002-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pó para inalação contendo tiotrópio |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US6852728B2 (en) | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| BR0308984A (pt) * | 2002-04-04 | 2005-02-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulações em pó adequadas para inalação |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| KR101218883B1 (ko) * | 2010-02-12 | 2013-03-19 | 파나소닉 주식회사 | 플라즈마 디스플레이 패널 |
| US8757465B2 (en) | 2010-09-30 | 2014-06-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fastener system comprising a retention matrix and an alignment matrix |
| CN103387534B (zh) * | 2012-05-09 | 2015-02-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法 |
| CN104628718A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-05-20 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 一种合成东莨菪碱及其盐的方法 |
| CN114080473B (zh) | 2019-08-08 | 2025-09-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 用于抑制钨蚀刻的组合物 |
| CN115572290B (zh) * | 2022-09-06 | 2024-11-26 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1289429A (fr) * | 1960-03-10 | 1962-04-06 | Lepetit Spa | Procédé de préparation des nouveaux esters de la tropine |
| US3505337A (en) * | 1967-12-22 | 1970-04-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof |
-
1995
- 1995-04-28 DE DE19515625A patent/DE19515625C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 US US08/945,142 patent/US5952505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 TR TR97/01266T patent/TR199701266T1/xx unknown
- 1996-04-29 BR BR9608288A patent/BR9608288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 RU RU97119928/04A patent/RU2162850C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 WO PCT/EP1996/001779 patent/WO1996033996A1/de not_active Ceased
- 1996-04-29 SK SK1444-97A patent/SK283793B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EE EE9700262A patent/EE03398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 ES ES96919644T patent/ES2167573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 EP EP96919644A patent/EP0822935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 AT AT96919644T patent/ATE208389T1/de active
- 1996-04-29 JP JP53218696A patent/JP3988056B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 NZ NZ308462A patent/NZ308462A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 KR KR1019970707596A patent/KR100386383B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 RO RO97-01947A patent/RO118871B1/ro unknown
- 1996-04-29 MX MX9708211A patent/MX9708211A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 DE DE59608148T patent/DE59608148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 PL PL96323038A patent/PL183118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 HU HU9802210A patent/HU228037B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 PT PT96919644T patent/PT822935E/pt unknown
- 1996-04-29 CN CN96193534A patent/CN1050357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 AU AU58120/96A patent/AU702141B2/en not_active Ceased
- 1996-04-29 DK DK96919644T patent/DK0822935T3/da active
- 1996-04-29 CZ CZ19973405A patent/CZ292579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-01 TW TW085107940A patent/TW413680B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 BG BG101948A patent/BG62209B1/bg unknown
- 1997-10-27 NO NO19974967A patent/NO316175B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1289429A (fr) * | 1960-03-10 | 1962-04-06 | Lepetit Spa | Procédé de préparation des nouveaux esters de la tropine |
| US3505337A (en) * | 1967-12-22 | 1970-04-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ОРЕХОВ А.П. Химия алкалоидов. - М.:, 1938, с.93-98, Synthesis, 1976, Stuttgart, DE, p.311. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009808B1 (ru) * | 2001-06-28 | 2008-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Производные тропенола - исходный материал для получения терапевтически эффективных соединений |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2162850C2 (ru) | Способ получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты с аминоспиртами | |
| SU578887A3 (ru) | Способ получени фталидного эфира 6-( )-( -аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты или его аддитивных солей | |
| US4118417A (en) | Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids | |
| US4536601A (en) | Optically active N-substituted phenylalaninols and use thereof | |
| EP0192849A1 (en) | Process for preparing optically active 2-(4-hydroxyphenoxy)propionic acid compounds | |
| EP0035811B1 (en) | Process for resolving dl-s-benzoyl-beta-mercaptoisobutyric acid, and products obtained by applying this process | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| US4468518A (en) | Imidazole guanidine compounds and method of making same | |
| US4560764A (en) | Synthesis of an imidazolyl isothiourea | |
| US4656309A (en) | Preparation of alpha-pivaloyl-substituted acetic acid esters | |
| EP1341762A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| US4709082A (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| US3931409A (en) | Composition and method for treatment of hyperuricemia | |
| US4520201A (en) | Synthesis of cimetidine and analogs thereof | |
| SU622395A3 (ru) | Способ получени аминов или их солей | |
| CA2219533C (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| US20040122099A1 (en) | Process for preparing S-(2-aminoethyl)-2-methyl-L-cysteine | |
| KR20000009466A (ko) | 광학활성을 갖는 (s)-3,4-에폭시부티르산 염의 제조방법 | |
| IL118660A (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| CS265533B1 (cs) | Alkylestery kyseliny 3-acetyl-4[(2,3-epoxy)-propoxy]fenylkarbámovej a spósob ich výroby | |
| EP0138468A1 (en) | Method for preparing optically active dialkyl trans-epoxysuccinates | |
| JPH0244466B2 (ru) | ||
| CS218030B1 (cs) | Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120430 |