PL183118B1 - Sposób wytwarzania czystych enancjomerów estrów kwasu tropowego - Google Patents
Sposób wytwarzania czystych enancjomerów estrów kwasu tropowegoInfo
- Publication number
- PL183118B1 PL183118B1 PL96323038A PL32303896A PL183118B1 PL 183118 B1 PL183118 B1 PL 183118B1 PL 96323038 A PL96323038 A PL 96323038A PL 32303896 A PL32303896 A PL 32303896A PL 183118 B1 PL183118 B1 PL 183118B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- optically active
- esters
- tropic
- tropic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N (S)-tropic acid Chemical class OC[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- -1 amino alcohol methanesulfonate Chemical class 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N 0.000 claims 2
- VORSMCHHJRVORT-UHFFFAOYSA-N (8-propan-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)N1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 VORSMCHHJRVORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N tropic acid Chemical class OCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Proces ten jest problematyczny, ponieważ łatwo wystąpić mogą reakcje uboczne. Jest to związane z zasadowymi warunkami, przy których istnieje niebezpieczeństwo wyeliminowania wody, z drugiej zaś strony stosowanie soli aminoalkoholi, które są zazwyczaj słabo rozpuszczalne, wymaga podwyższonych temperatur, które prowadzą do wytworzenia wysoce szkodliwych produktów ubocznych; szczególnie należy wymienić związki odwodnione (apozwiązki) i produkty dimeryzacji.
Stwierdzono obecnie, że zasadniczo czyste enacjomery estrów kwasu (+)- i (-)-tropowego z aminoalkoholi o wzorze
(I) w którym
CH-CH
Q oznacza CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CIUCH lub \ /
O
R oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C, ^-alkilową, można nieoczekiwanie wytworzyć przez (a) acetylowanie odpowiedniego optycznie czynnego kwasu tropowego, (b) przeprowadzenie wytworzonego kwasu O-acetylotropowego, przy użyciu chlorku tionylu, w chlorek kwasowy, (c) reakcję chlorku kwasowego w temperaturze otoczenia i w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem nadmiaru tlenku glinu, z metanosulfonianem aminoalkoholu o wzorze I, (d) deacetylowanie wytworzonego związku przez działanie mocnym kwasem, oraz (e) oddzielenie wytworzonego optycznie czynnego estru kwasu tropowego.
Kwas (+)- i (-)-tropowy potrzebny jako materiał wyjściowy wytworzyć można z kwasu D,L-tropowego, najpierw wytwarzając sól z optycznie czynną zasadąznanym w technice sposobem i rekrystalizując tę sól kilka razy. Odpowiednią zasadą może być, na przykład (-)-chinina, a rozpuszczalnikiem do rekrystalizacji może być etanol. Tak wytworzony kwas (+)-tropowy ma czystość 99,8% ([α]ο 20 = + 73,1; c = 1 w etanolu).
Reakcję w etapie (a) korzystnie prowadzi się w temperaturze otoczenia, a prowadzona natychmiast po niej reakcja w etapie (b) korzystnie przebiega w temperaturze otoczenia lub nieznacznie podwyższonej, bez pośredniego oddzielania acetylowanego kwasu.
Etap (c) prowadzi się w ciągu kilku dni, a metanosulfonian związku o wzorze (I) poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturach pomiędzy 0°C i około 30°C, a korzystnie w temperaturze otoczenia i podczas mieszania, przy czym do związania kwasu można używać nadmiaru tlenku glinu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość bezpośrednio poddaje się dalszym reakcjom.
W etapie (d) korzystne rezultaty uzyskuje się, gdy deacetylowanie prowadzone jest w rozcieńczonym wodnym roztworze nieorganicznego kwasu, takim jak 2-20% kwas solny, korzystnie 3-10% kwas solny, w temperaturze otoczenia. Tak więc, przykładowo, reakcja przebiega w sposób całkowity przy użyciu 5% kwasu solnego w ciągu około 2 dni.
Produkt reakcji oddzielić można w postaci zasady (etap (e)) przez mieszanie kwasowego roztworu reakcyjnego w nadmiarze rozcieńczonego (np. 20%) roztworu wodorotlenku sodu lub w wodnym roztworze węglanu metalu alkalicznego i odsączenie wytrąconego krystalicznego produktu. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy -15 i +50°C. Korzystnejest stosowanie roztworu węglanu sodu w temperaturze około 20°C. Sole, np. odpowiedni chlorowodorek,
Β8Σ5118 można łatwo wytworzyć z zasady przez dodanie do roztworu zasady, np. w chlorku metylenu, stechiometrycznej ilości eterowego roztworu kwasu solnego.
Wytworzone w ten sposób estry zawierają więcej niż 99% czystego optycznie czynnego związku, zakładając, że wyjściowy kwas jest odpowiednio czysty.
Optycznie czynne estry, które można wytworzyć sposobem według wynalazku, są cennymi produktami pośrednimi (przejściowymi) do wytwarzania odpowiednich przeciwcholinergicznych związków czwartorzędowych, takich jak odpowiednie metobromki lub metometanosulfoniany, które można stosować, przykładowo, jako środki do leczenia chorób astmatycznych lub chorób związanych z niedrożnością dróg oddechowych.
Związki czwartorzędowe można wytworzyć konwencjonalnymi metodami bezracemizacji.
Sposób według wynalazku wyjaśniono bardziej szczegółowo w następujących przykładach, ale warunki reakcji według wynalazku nie są ograniczone do konkretnie podanych.
Przykład 1. Chlorowodorek estru N-izopropylonortropinowego kwasu (-)-tropowego.
(a) Do 31,4 g chlorku acetylu podczas mieszania w temperaturze otoczenia dodano 13,3 g kwasu (-)-tropowego i w ciągu 1 godziny wytworzył się klarowny roztwór. Po upływie następnej godziny reakcja, według cienkowarstwowej chromatografii (TLC) faktycznie uległa zakończeniu. Do roztworu kwasu (-)-O-acetylotropowego w ciągu 30 minut wkroplono 47,5 g chlorku tionylu. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Po odparowaniu w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 18,9 g brązowawej cieczy [α]ο 20 = - 87,8 (c = 0,5 w chloroformie). Obecność żądanego związku potwierdzono metodą spektroskopii.
(b) 7,26 g (0,0275 mola) metanosulfonianuN-izopropylonortropiny i 6,20 g (0,02 75 mola) produktu wytworzonego w etapie (a) mieszano w 45 ml chlorku metylenu w temperaturze otoczenia. Po siedmiu dmuch roztwór reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Pozostałość (16,9 g) stosowano w następnym etapie bez dalszej obróbki.
(c) 11,1 g produktu z etapu (b) rozpuszczono w 60 ml 5% kwasu solnego i mieszano przez 2 dni w temperaturze otoczenia. TLC wykazała ilościowe deacetylowanie. Roztwór reakcyjny ekstrahowano dwa razy małą ilością eteru dietylowego, a następnie resztkowy eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie w roztworze mieszano nadmiar 20% wodnego roztworu węglanu sodu i wytrącił się krystaliczny produkt. Produkt ten odsączono i przemyto zimnawodą, aż przesącz wykazał nieznacznie alkaliczny odczyn, po czym rozpuszczono w chlorku metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano białe kryształy, temperatura topnienia 131°C, [a]D 20 = - 19,1 (c = 1 w etanolu). W celu wytworzenia chlorowodorku roztwór zasady w chlorku metylenu połączono ze stechiometryczną ilością eterowego roztworu kwasu solnego. Po rekrystalizowaniu produktu z etanolu i acetonitrylu otrzymano chlorowodorek estru N-izopropylonortropinowego kwasu (-)-tropowego w postaci białych kryształów, temperatura topnienia 214-8°C. [aD = - 27,8 (c = 1 w wodzie); czystość optyczna 99,8%. Obecność związku potwierdzono metodą analizy elementarnej i spektroskopii.
W celu uzyskania metobromku prowadzono czwartorzędowanie, przykładowo przez reakcj ę z bromkiem metylu w mieszaninie chlorek metylenu/acetonitryl i w temperaturze otoczenia. Otrzymano białe kryształy (wydajność: 75,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia 238-42°C z rozkładem). [a^0 = - 24,5 (c = 1 w wodzie); czystość optyczna 99,5%. Obecność związku potwierdzono metodą analizy elementarnej i spektroskopii.
Przykład2. Chlorowodorek estru N-izopropylonortropinowego kwasu (+)-tropowego.
Wychodząc z kwasu (+)-tropowego, który wytworzyć można przez oddzielenie racematu z kwasu D,L-tropowego przez działanie (-^chininą, [a^0= + 73,1 (c =lw etanolu, czystość optyczna 99,8%), analogicznie do przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów, temperatura topnienia 214-7°C, z rozkładem, [aD = + 27,8 (c = 1 w wodzie). 55,7% wydajności teoretycznej. Obecność związku potwierdzono znowu metodą analizy elementarnej i spektroskopii.
Jak opisano w przykładzie 1, otrzymany związek poddaje się reakcji z wytworzeniem metobromku; temperatura topnienia 238-41°C (rozkład), [α]ο 20 - + 25,3 (c = 1 w wodzie).
W reakcji chlorków kwasu O-acetylotropowego ze związkami (I) wydajności wynosząpomiędzy 60 i 70%, gdy reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej przez kilka dni, a podobne rezultaty jak dla chlorku metylenu uzyskać można stosując jako ośrodek reakcyjny dimetyloformamid lub acetonitryl.
Claims (4)
1. Sposób woSwarzatńaczysta chenaacj omerówestrów kwasu (+)-i(-)-tropoweoPz aminoalkoholi o wzorze (I) w którym
CH-CH
Q oznacza CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH=CH lub \ /
O
R oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę Cj-ralkilową, znamienna tym, że (a) aóetaluje się odpowiedni optycznie czynny kwas tropowy, (b) wytworzony kwas Oracetylotropowy przeprowadza się w chlorek kwasowy przy użyciu chlorku tionylu, (c) chlorek kwasowy poddaje się reakcji w temperaturze otoczenia w obojętnym rozpuszczalniku z metanosulfonianem aminoalkoholu o wzorze (I), (d) wytworzony związek deaóetaluje się przez działanie mocnym kwasem, oraz (o) oddziela się wytworzony optycznie czynny ester kwasu tropowego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję w etapie (c) prowadzi się w obecności nadmiaru tlenku glinu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (e) optycznie czynny ester kwasu tropowego wytrąca się z roztworu kwasu stosując wodny roztwór węglanu sodu.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako związek o wzorze (I) stosuje się metanosulfonian Nrizopropylonortropiny.
Wynalazek dotyczy sposobu, którym można wytworzyć estry kwasu (+)- i (-)-tcopowsgo o wysokim stopniu czystości i z dobrą, wydajnością.
Problemu syntetycznego wytwarzania snancjomececznie czystych estrów kwasu (+)i (r)rtropowego nie rozwiązano dotychczas w zadowalający sposób. Rozdzielanie snancjomerów racemicznych estrów kwasu tropowego również często stwarza nieoczekiwane problemy eksperymentalne i zasadniczo nie może być przeprowadzone. Dotyczy to zwłaszcza wynocs podstawionych homologów i analogów atropiny, takich jak N-izopropylonoratropina, prekursor dostępnego w handlu bromku ipratropium.
Konwencjonalna synteza estrów kwasu tropowego, zgodnie z I. Mamlock i R. Wolffenstein (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 41,731 (1908), w której chlorek kwasu O-acetylotropowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem tropiny, nie przynosi zadowalających rezultatów, prawdopodobnie ze względu na złąrozpuszczalność chlorowodorku tropiny. Sposobu tego nie stosowano dla optycznie czynnego kwasu tropowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515625A DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| PCT/EP1996/001779 WO1996033996A1 (de) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen tropasäureestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323038A1 PL323038A1 (en) | 1998-03-02 |
| PL183118B1 true PL183118B1 (pl) | 2002-05-31 |
Family
ID=7760581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323038A PL183118B1 (pl) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Sposób wytwarzania czystych enancjomerów estrów kwasu tropowego |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952505A (pl) |
| EP (1) | EP0822935B1 (pl) |
| JP (1) | JP3988056B2 (pl) |
| KR (1) | KR100386383B1 (pl) |
| CN (1) | CN1050357C (pl) |
| AT (1) | ATE208389T1 (pl) |
| AU (1) | AU702141B2 (pl) |
| BG (1) | BG62209B1 (pl) |
| BR (1) | BR9608288A (pl) |
| CZ (1) | CZ292579B6 (pl) |
| DE (2) | DE19515625C2 (pl) |
| DK (1) | DK0822935T3 (pl) |
| EE (1) | EE03398B1 (pl) |
| ES (1) | ES2167573T3 (pl) |
| HU (1) | HU228037B1 (pl) |
| MX (1) | MX9708211A (pl) |
| NO (1) | NO316175B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ308462A (pl) |
| PL (1) | PL183118B1 (pl) |
| PT (1) | PT822935E (pl) |
| RO (1) | RO118871B1 (pl) |
| RU (1) | RU2162850C2 (pl) |
| SK (1) | SK283793B6 (pl) |
| TR (1) | TR199701266T1 (pl) |
| TW (1) | TW413680B (pl) |
| WO (1) | WO1996033996A1 (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1005551A2 (en) | 1997-01-31 | 2000-06-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Tissue factor pathway inhibitor-3 |
| PL362868A1 (pl) * | 2000-04-27 | 2004-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Nowe substancje betamimetyczne o długotrwałym działaniu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako środki lecznicze |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| BR0107304A (pt) * | 2000-10-12 | 2002-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pó para inalação contendo tiotrópio |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| AU2003221531B2 (en) * | 2002-04-04 | 2008-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| KR20120023053A (ko) * | 2010-02-12 | 2012-03-12 | 파나소닉 주식회사 | 플라즈마 디스플레이 패널의 제조 방법 |
| US8783542B2 (en) | 2010-09-30 | 2014-07-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fasteners supported by a fastener cartridge support |
| CN103387534B (zh) * | 2012-05-09 | 2015-02-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法 |
| CN104628718A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-05-20 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 一种合成东莨菪碱及其盐的方法 |
| CN114080473B (zh) | 2019-08-08 | 2025-09-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 用于抑制钨蚀刻的组合物 |
| CN115572290B (zh) * | 2022-09-06 | 2024-11-26 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1289429A (fr) * | 1960-03-10 | 1962-04-06 | Lepetit Spa | Procédé de préparation des nouveaux esters de la tropine |
| US3505337A (en) * | 1967-12-22 | 1970-04-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof |
-
1995
- 1995-04-28 DE DE19515625A patent/DE19515625C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 US US08/945,142 patent/US5952505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 PL PL96323038A patent/PL183118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 MX MX9708211A patent/MX9708211A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 DE DE59608148T patent/DE59608148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 JP JP53218696A patent/JP3988056B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 HU HU9802210A patent/HU228037B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 RO RO97-01947A patent/RO118871B1/ro unknown
- 1996-04-29 BR BR9608288A patent/BR9608288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 RU RU97119928/04A patent/RU2162850C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 AU AU58120/96A patent/AU702141B2/en not_active Ceased
- 1996-04-29 TR TR97/01266T patent/TR199701266T1/xx unknown
- 1996-04-29 CN CN96193534A patent/CN1050357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 SK SK1444-97A patent/SK283793B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 KR KR1019970707596A patent/KR100386383B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 EP EP96919644A patent/EP0822935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 AT AT96919644T patent/ATE208389T1/de active
- 1996-04-29 ES ES96919644T patent/ES2167573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 NZ NZ308462A patent/NZ308462A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 CZ CZ19973405A patent/CZ292579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EE EE9700262A patent/EE03398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 PT PT96919644T patent/PT822935E/pt unknown
- 1996-04-29 DK DK96919644T patent/DK0822935T3/da active
- 1996-04-29 WO PCT/EP1996/001779 patent/WO1996033996A1/de not_active Ceased
- 1996-07-01 TW TW085107940A patent/TW413680B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 BG BG101948A patent/BG62209B1/bg unknown
- 1997-10-27 NO NO19974967A patent/NO316175B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183118B1 (pl) | Sposób wytwarzania czystych enancjomerów estrów kwasu tropowego | |
| JPH0723359B2 (ja) | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 | |
| EP0452143B1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| PL187625B1 (pl) | Sposób rozdzielania racemicznej ketaminy | |
| HU195764B (en) | Process for production of optically active carnitinenitril-chloride | |
| JPH03145468A (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| CA2219533C (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| US6417382B2 (en) | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters | |
| EP0815109B1 (en) | Method for the preparation of esters of anhydroecgonine | |
| IL118660A (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| JPS61140554A (ja) | アルキルｎ‐マレイルフエニルアラネートの用途およびその製造方法 | |
| CZ216495A3 (en) | Process for preparing (-)-n-methyl-n-/4-(4-phenyl-4-acetylamino-piperidin-1-yl) -2-(3,4-dichlorophenyl)butyl/benzamide and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CA1120493A (en) | Process for producing 4'-(2-carboxy-ethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate or the acid-addition salts thereof and intermediates for producing the same | |
| JPH05339267A (ja) | 新規なピリジン誘導体、その製造方法及びその中間体 | |
| IL150621A (en) | Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters | |
| JPS58203974A (ja) | 光学活性なイミダゾリルプロパンジオ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPS63190872A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0572381B2 (pl) | ||
| JPH05286906A (ja) | 炭酸エステル誘導体およびその製造法 | |
| JPH0931058A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120429 |