RU2161963C2 - Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2161963C2 RU2161963C2 RU97108346A RU97108346A RU2161963C2 RU 2161963 C2 RU2161963 C2 RU 2161963C2 RU 97108346 A RU97108346 A RU 97108346A RU 97108346 A RU97108346 A RU 97108346A RU 2161963 C2 RU2161963 C2 RU 2161963C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- agent
- pharmaceutical composition
- fumarate
- fumarate hydrate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 39
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title abstract description 19
- ITGUHFCTYDFACM-SEPHDYHBSA-L (E)-but-2-enedioate iron(2+) hydrate Chemical compound O.[Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O ITGUHFCTYDFACM-SEPHDYHBSA-L 0.000 title abstract description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 title abstract description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 title abstract 2
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 abstract description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- IMWCPTKSESEZCL-SPSNFJOYSA-H (e)-but-2-enedioate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O IMWCPTKSESEZCL-SPSNFJOYSA-H 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 iron (III) ions Chemical class 0.000 description 8
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 4
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 2
- 230000003035 anti-peroxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/3085—Chemical treatments not covered by groups B01J20/3007 - B01J20/3078
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложен фумаратгидрат трехвалентного железа, проявляющий лечебные свойства при железодефицитной анемии, и фармацевтическая композиция на его основе. Фумаратгидрат трехвалентного железа повышает содержание гемоглобина в крови при минимальных побочных эффектах. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к лекарственным препаратам, в частности к энтеральным формам железосодержащих препаратов (ЖСП), может найти применение в производстве лекарств для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) у взрослых и детей.
При этом мы будем различать сами средства для лечения ЖДА (субстанции) и фармацевтические композиции (лекарственные формы) на их основе.
Широко известно использование в качестве средства для лечения ЖДА неорганических солей двуxвалентного железа (железа (II)), например сульфата железа FeSO4 (Лопахин В.К., Белоусов Ю.К., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. Медицина, 1988, ч. II). Сульфат железа (II) хорошо растворим в воде, в желудке находится в форме гидратированного иона Fe(H2O)6 2+ и хорошо усваивается рецепторами железа. Но при этом ионы железа (II) окисляются в желудочно-кишечном тракте (ЖKТ) кислородом воздуха до ионов железа (III), которые при значении pH выше 3 подвергаются гидролизу. Таким образом, простые соли железа (II) являются источником как ионов железа (II), так и гидроксидов железа (III) (Erm J. et al. Arzneim Forsch. Drug Res., 1984, 34 (III), N 11, p. 1555-1559).
Отмечено (Scheider W. Arzneim Forsch. Drug Res., 1987, 37 (1), N 12, p. 92-95), что препараты, содержащие простые соли железа (II), вызывают побочные эффекты и плохо переносятся пациентами. Токсичность этих препаратов объясняется их способностью хорошо абсорбироваться, что приводит к избытку железа в организме, а также окислением ферроионов, вызывающим образование радикалов ОН, способных воздействовать на мембраны клеток.
Также известно (Лопахин В.К. и др. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. Медицина, 1988, ч. II) использование в качестве средства для лечения ЖДА неорганических солей железа (III), например хлорида железа FeCl3. Однако феррoионы подвергаются гидролизу на более ранних этапах следования по ЖКТ и в кишечник попадают преимущественно в виде гидроксидов, плохо усваиваемых рецепторами железа.
Существует большое количество фармацевтических композиций (лекарственных форм) на основе простых солей железа (II), в частности сульфата, в которых различными добавками стараются уменьшить плохую переносимость лекарства. Известна фармацевтическая композиция, представляющая собой капсулы, содержащие 0,150 г сульфата железа (II) во множестве мелких гранул, покрытых слоями полимерного материала, растворяющегося в ЖКТ. Постепенное высвобождение сульфата железа позволяло избежать высоких локальных концентраций, приводящих к непереносимости (Jarry H., Rote M.D. Intern. Record Med., 1958, 171, р. 87-91).
Также известна (Largiader A. Schweiz. Rundschau Med. (praxis), 1973, 62, р. 173-175) фармацевтическая композиция тардиферон, включающая на одно драже 0,08 г железа в виде сульфата железа (II) и 0,08 г мукопротеазы, являющейся макромолекулярной фракцией слизистой оболочки кишечника овец; мукопротеаза снижает способность железа (II) к окислению.
Также известна (Israels M. C. G. , Simmons A.V. Lancef, 1967, N 1, p. 1297-1299) фармацевтическая композиция, содержащая 0,105 г сульфата железа (II) и 0,50 г аскорбиновой кислоты (ферроградумет - 500), повышающей абсорбцию железа и участвующей во внутриклеточном метаболизме железосвязывающих белков.
Также известна (патент США N 3076747, НКИ 424-147, 1963) фармацевтическая композиция, включающая от 1 до 12 эквивалентов янтарной кислоты на 1 эквивалент железа в виде сульфата железа (II). Янтарная кислота увеличивает всасывание железа. Применение янтарной кислоты так же, как и аскорбиновой, позволяет уменьшить дозу железа, применяющегося для лечения.
Тем не менее железо (II), включенное в известные лекарственные формы, вступает в окислительно-восстановительные реакции; таким образом, добавки, введенные в фармацевтические композиции, снижают плохую переносимость солей железа (II), но не устраняют ее совсем.
Наиболее близким по терапевтическому эффекту к заявляемому средству для лечения ЖДА является фумарат железа (II) (феррофумарат), которому приписывают формулу
(Гос. реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения, М. , 1994, с. 175).
(Гос. реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения, М. , 1994, с. 175).
Фумарат железа (II) плохо растворим в воде, но усваиваются организмом. Анион фумаровой кислоты обладает антигипоксантным и антиоксидантным действием. Это приводит к тому, что феррофумарат лучше переносится больными, чем неорганические соли железа (II) и фармацевтические композиции на их основе. Однако анион фумаровой кислоты не снижает способности катиона Fe2+ к окислению и не препятствует образованию перекисных радикалов, воздействующих на мембраны клеток.
Кроме того, синтез феррофумарата достаточно сложен и дорогостоящ (см. заявку ЧССР N 273239, МКИ А 61 H 31/19, 1992).
Целью предлагаемого изобретения является разработка средства для лечения ЖДА, лучше переносящегося больными, и фармацевтической композиции на его основе.
Указанная цель достигается использованием в качестве средства для лечения ЖДА фумаратгидрата трехвалентного железа формулы
или сокращенно
Fe2(C4H2O4)2(OH)2 (H2O)2(феррофумаратгидрат)
Известно, что фумаровая кислота образует комплексные соединения с ионами переходных металлов (см. , например, Hsiou Ju et al. Acta crystallogr., C, 1989, 45, вып.5, 721-724; Smith G. et al. Z.Kristallogr., 1995, 210, вып.1, 44-48; Панюшкин В.Т., Архименко H.B. Координационная химия, 1994, 20, вып. 10, с. 799 и др.). Однако продукты взаимодействия солей трехвалентного железа с фумаровой кислотой до сих пор не исследовались и в качестве фармацевтического средства не использовались.
или сокращенно
Fe2(C4H2O4)2(OH)2 (H2O)2(феррофумаратгидрат)
Известно, что фумаровая кислота образует комплексные соединения с ионами переходных металлов (см. , например, Hsiou Ju et al. Acta crystallogr., C, 1989, 45, вып.5, 721-724; Smith G. et al. Z.Kristallogr., 1995, 210, вып.1, 44-48; Панюшкин В.Т., Архименко H.B. Координационная химия, 1994, 20, вып. 10, с. 799 и др.). Однако продукты взаимодействия солей трехвалентного железа с фумаровой кислотой до сих пор не исследовались и в качестве фармацевтического средства не использовались.
Синтез феррoфумаратгидрата представлен в примере 1.
Пример 1. Получение феррифумаратгидрата.
В 3-литровую плоскодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, помещают 2500 мл дистиллированной воды, в которой растворяют 240 г гидроксида натрия. В раствор гидроксида натрия постепенно подают 348 г фумаровой кислоты. Полноту нейтрализации проверяют по значению pH, которое должно быть равно 7.
К полученному раствору фумарата натрия небольшими порциями при перемешивании добавляют 541 г шестиводного хлорного железа FeCl3(H2O)6. Осадок фумаратгидрата железа (III) фильтруют и отмывают на фильтре 10 л дистиллированной воды от хлорида натрия. Осадок высушивают в сушильном шкафу до постоянного веса.
Получено 367 г ржавокоричневого порошка, нерастворимого в воде и органических растворителях. В водных растворах кислот полученный порошок растворяется с разрушением комплексного соединения.
По данным количественного анализа полученное соединение содержит 26,5 ± 1,0% железа. Были изучены также инфракрасные (ИК) спектры осадка (таблетки с KBr) и сравнены с ИК спектрами фумаровой кислоты и фумарата натрия. На ИК спектре полученного соединения отсутствует полоса поглощения, отвечающая связи H-O группы - COOH. Расчет атомных расстояний показал, что анион фумаровой кислоты не может быть связaн обеими группами -COO- с одним ионом Fe3+ без перегруппировки в анион малеиновой кислоты. Однако малеинаты токсичны, а полученное соединение, по нашим данным, нетоксично.
Таким образом, учитывая содержание железа, данные ИК спектроскопии и отсутствие токсичности, формула полученного комплексного соединения имеет вид
Молекулярная масса 410, расчетное содержание железа в соединении 27,4%.
Молекулярная масса 410, расчетное содержание железа в соединении 27,4%.
Изучение лечебной эффективности фумаратгидрата железа (III) проводили на модели ЖДА, вызванной у животных алиментарным фактором в сочетании с кровопотерей. Эксперименты были поставлены на нелинейных белых крысах, которых начиная с 3-недельного возраста кормили пищей, бедной белками и лишенной железа. Через 3 недели содержания животных на таком рационе их подвергали двукратной кровопотере в объеме 20 мг на 1 кг массы тела один раз в неделю под контролем содержания гемоглобина (Нв) и эритроцитов (Эр). Тяжесть ЖДА у животных оценивали по снижению содержания Нв и Эр, по изменению системы антиперекисной защиты (САПЗ), выражающейся в снижении содержания витамина E и активности каталазы, а также по результатам изучения перекисного окисления липидов (ПОЛ) и коэффициента антиокислительной активности сыворотки крови. Показатели ПОЛ определялись по увеличению содержания малонового диальдегида в эритроцитах и диеновых конъюгатов в крови. Результаты представлены в табл. 1.
При снижении содержания Нв и Эр на 40% начинали лечение крыс фумаратгидратом железа (III), а также для сравнения фумаратом железа (II) (голландский препарат феррофумарат) и сульфатом железа (II). Фумараты железа в виде водных суспензий, сульфат железа в виде водного раствора вводили животным в желудок с помощью зонда в объеме 0,5 мл на 100 г массы тела. Доза ЖСП составляла 3 мг железа на 1 кг массы тела, что соответствует максимальной терапевтической дозе для человека. Курс лечения составлял 3 недели. В конце лечения определяли те же показатели крови. Результаты определения также приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, введение препаратов железа позволяет в короткие сроки повысить содержание гемоглобина в крови и пополнить истощенные при ЖДА депо железа. В этом действие фумаратгидрата железа (III) не уступает действию фумарата железа (II) и сравнимо с ним.
Изучение системы антиперекисной защиты показало, что при развитии ЖДА активность цитоплазматической каталазы резко падает. При лечении ЖСП активность каталазы во всех случаях возрастает не до исходного уровня, но при лечении фумаратгидратом железа (III) она достоверно выше, чем при лечении препаратами железа (II), даже фумаратом железа (II).
Содержание витамина E в крови животных, леченных препаратами железа, подтверждает общую картину состояния системы антиперекисной защиты, полученную при оценке показателей каталазной активности крови. Так, при лечении фумаратгидратом железа (III) содержание витамина E в крови возросло более чем в 2 раза, и превысило исходное значение. У крыс, которых лечили фумаратом железа (II), содержание витамина E оказалось достоверно ниже, чем у животных, получавших фумаратгидрат железа (III). Самые низкие показатели зарегистрированы в опытах с сульфатом железа (II).
Исследования интенсивности реакций перекисного окисления липидов показали, что при введении фумаратгидрата железа (III) содержание конечных продуктов ПОЛ (уровень малонового диальдегида, рассчитанный на 1 мг Нв) снижалось почти в 4 раза по сравнению с периодом до лечения; содержание диеновых конъюгатов (начальные продукты ПОЛ) снижалось в 3 раза и достигало значений, зафиксированных до эксперимента. Коэффициент антиокислительной активности сыворотки у животных, принимавших фумаратгидрат железа (III), также возвращался к уровню нормы.
В случае лечения фумаратом железа (II) содержание продуктов ПОЛ в эритроцитах и сыворотке крови снижалось по сравнению с величинами, зарегистрированными при анемии, но содержание их было значительно выше, чем при лечении фумаратгидратом железа (III). При лечении сульфатом железа (II) показатели еще хуже - наметилась только тенденция к снижению содержания продуктов ПОЛ.
Таким образом, результаты эксперимента показали, что заявляемое средство, не уступая фумарату железа (II) в действенности при лечении ЖДА, имеет минимальные побочные эффекты, приводящие обычно к плохой переносимости препарата.
Цель, поставленная в предлагаемом изобретении, достигается также тем, что фармацевтическая композиция, включающая средство для лечения железодефицитной анемии и фармацевтически приемлемый носитель, содержит в качестве средства для лечения ЖДА фумаратгидрат железа (III) общей формулы
в количестве 0,139-0,324 г на дозированную единицу.
в количестве 0,139-0,324 г на дозированную единицу.
Фумаратгидрат железа (III) в виде порошка, высушенного до постоянного веса, получен так, как описано в примере 1.
В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать различные вещества, такие как сахар и его заменители, например сахарозу, глюкозу, сорбит, маннит, молочный сахар, сахарин; высокомолекулярные соединения, такие как метилцеллюлоза (МЦ), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), желатин, крахмал; технологические добавки, - хлорид натрия и лимонную кислоту; опудривающие вещества, такие как тальк, стеариновая кислота, стеараты магния и кальция, и многие другие вещества, применяемые в фармацевтической промышленности, взятые в смеси или поодиночке.
Фармацевтическая композиция может выпускаться в виде таблеток весом 0,5225-0,5775, содержащих 0,139-0,324 г фумаратгидрата железа (III) и 0,226-0,411 г наполнителя; в виде гранулята, заключенного в желатиновую капсулу; в виде гранулята, расфасованного в обычную фармацевтическую тару. Получение фармацевтической композиции в различном виде представлено в примерах 2-4.
Пример 2. Получение таблеток, содержащих фумаратгидрат железа (III).
В лабораторную установку "кипящего слоя" емкостью 2 л загрузили 460 г молочного сахара и 138 г крахмала и при температуре 50oC перемешивали в течение 2 мин при давлении распыляемого воздуха 2 ати. Перемешанную смесь увлажнили 64%-ным сахарным сиропом, взятым в количестве 137,5 г. По окончании увлажнения к смеси добавляют 300 г фумаратгидрата железа (III) и опудривающие вещества: 70 г крахмала, 33 г талька и 11 г стеарата кальция. Смесь продолжают перемешивать 1-2 мин при 50oC. Полученную смесь таблетируют на лабораторном таблет-прессе РТМ-12 в таблетки диаметром 12 мм и массой около 0,550 г.
В табл. 2 представлены различные рецептуры таблеток на основе фумарагидрата железа (III), полученные описанным выше образом (позиции 1-55, табл. 2).
Пример 3. Получение гранулята, содержащего фумаратгидрат железа (III).
В лабораторный смеситель емкостью 10 л загружают 0,300 кг фумаратгидрата железа, 4,005 кг сахарной пудры, перемешивают в течение 5 мин и увлажняют комбинированным увлажнителем, состоящем из 1,0 кг 64%-ного сахарного сиропа, 5,0 г эссенции ароматической пищевой, 50,0 г кислоты лимонной в течение 10-15 мин до равномерного распределения влаги. Затем влажную смесь пропускают через гранулятор для влажной грануляции с диаметром отверстий на стенке стакана 4-5 мм. Влажный гранулят сушат в лабораторной установке "кипящего слоя" при температуре 60oC в течение 20 мин. Высушенный гранулят пропускают через универсальный гранулятор с диаметром отверстий на сетке 1,5 мм.
Полученную смесь расфасовывают в пакеты из бумаги с полимерным покрытием по 5,0 г.
В табл. 2 представлены различные рецептуры гранулята (позиции 56-61, табл. 2).
Пример 4. Получение капсул, содержащих фумаратгидрат железа (III).
В лабораторный смеситель емкостью 1,0 л загружают 300 г фумаратгидрата железа, 110 г молочного сахара, перемешивают в течение 5 мин и увлажняют 10%-ным раствором желатина в количестве 400 г в течение 10-15 мин до равномерного распределения влаги. Затем влажную смесь пропускают через гранулятор для влажной грануляции с диаметром отверстий на стенке стакана 4-5 мм. Влажный гранулят сушат при температуре 60oC в течение 30 мин. Высушенный гранулят пропускают через универсальный гранулятор с диаметром отверстий на сетке 1,5 мм.
Полученную смесь расфасовывают в твердые желатиновые капсулы массой 0,45 г.
В табл. 2 представлены различные рецептуры содержимого капсул (позиции 62-72, табл. 2).
Claims (2)
1. Фумаратгидрат трехвалентного железа формулы
2. Фумаратгидрат трехвалентного железа по п.1, обладающий лечебным эффектом при железодефицитной анемии.
2. Фумаратгидрат трехвалентного железа по п.1, обладающий лечебным эффектом при железодефицитной анемии.
3. Фармацевтическая композиция, включающая средство для лечения железодефицитной анемии и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве средства для лечения железодефицитной анемии композиция содержит фумаратгидрат трехвалентного железа формулы
в количестве 0,139 - 0,324 г на дозированную единицу.
в количестве 0,139 - 0,324 г на дозированную единицу.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97108346A RU2161963C2 (ru) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97108346A RU2161963C2 (ru) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97108346A RU97108346A (ru) | 1999-05-27 |
| RU2161963C2 true RU2161963C2 (ru) | 2001-01-20 |
Family
ID=20193186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97108346A RU2161963C2 (ru) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2161963C2 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192872C1 (ru) * | 2001-06-22 | 2002-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью Фирма "ЭЙКОСЪ" | Биологически активная добавка противоанемического действия "анти-анемин" |
| WO2005041928A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
| RU2268712C2 (ru) * | 2003-03-12 | 2006-01-27 | ООО НВФ "Гируд И.Н." | Способ получения полигидратов комплексов поливинилового спирта и хлоридов магния или кальция |
| RU2280457C1 (ru) * | 2005-03-10 | 2006-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Биометаллика" | Лекарственное средство для лечения железодефицитных анемий |
| WO2012094323A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Iron coordination polymers for adsorption of arsenate and phosphate |
-
1997
- 1997-05-19 RU RU97108346A patent/RU2161963C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Диагностика и лечение внутренних болезней / Под ред. Комарова Ф.И. и Хазанова А.И. - М.: Медицина, 1992, т.3, с.460-464. 2. Панюшкин В.Т. и др. Радиолигандные комплексные соединения РЗЭ с ацетилацетоном и фумаровой или малеиновой кислотой. Координационная химия, т.20, N 10, октябрь 1994. * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192872C1 (ru) * | 2001-06-22 | 2002-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью Фирма "ЭЙКОСЪ" | Биологически активная добавка противоанемического действия "анти-анемин" |
| RU2268712C2 (ru) * | 2003-03-12 | 2006-01-27 | ООО НВФ "Гируд И.Н." | Способ получения полигидратов комплексов поливинилового спирта и хлоридов магния или кальция |
| WO2005041928A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
| WO2005041925A3 (en) * | 2003-10-31 | 2005-09-29 | Alza Corp | Compositions and dosage forms for enhanced absorption |
| JP2007509973A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | 増強された吸収のための組成物および投与形態物 |
| RU2280457C1 (ru) * | 2005-03-10 | 2006-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Биометаллика" | Лекарственное средство для лечения железодефицитных анемий |
| WO2012094323A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Iron coordination polymers for adsorption of arsenate and phosphate |
| US9199863B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-12-01 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Iron coordination polymers for adsorption of arsenate and phosphate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2016940B1 (en) | Methods for the preparation and use of ferric pyrophosphate citrate chelate compositions | |
| US8759398B2 (en) | Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia | |
| US8178709B2 (en) | Iron preparation suitable for pharmaceutical formulation and process for the preparation thereof | |
| US9050316B2 (en) | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
| JP2907299B2 (ja) | 胃酸を結合する薬学的製剤 | |
| US6180094B1 (en) | Remedies for hyperphosphatemia | |
| EP0134936A1 (en) | Hydrothermally treated product of compound having hydrotalcite-like crystal structure, composition thereof, and use thereof | |
| CA1087624A (en) | Nutritional and therapeutic iron composition and method of making | |
| PL134410B1 (en) | Method of obtaining medicines of prolonged action | |
| JPS6357406B2 (ru) | ||
| EP1318804B1 (en) | Iron compositions | |
| US2848366A (en) | Non-hydrated ferrous fumarate and hematinic composition thereof | |
| US6447807B1 (en) | Potassium (-)-hydroxycitric acid methods for pharmaceutical preparations for stable and controlled delivery | |
| RU2161963C2 (ru) | Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе | |
| JPH10152441A (ja) | 非利尿性抗高血圧組成物 | |
| US8524768B2 (en) | Antioxidants for preventing and treating diseases caused by oxidative stress | |
| JPH10505595A (ja) | クラブラン酸または誘導体および有機酸または塩からなる医薬組成物 | |
| JP2003510363A (ja) | 医薬組成物及びその使用法 | |
| WO2007117771A2 (en) | Time-release compositions for delivery of [cr3o(carboxylate)6(h2o)3]+ | |
| RU2625739C1 (ru) | Фармакологическая композиция на основе соединений железа | |
| RU2763135C1 (ru) | Фармакологическая композиция для лечения железодефицитной анемии | |
| SU1748822A1 (ru) | Способ получени твердой лекарственной формы противовоспалительного средства | |
| WO2024263116A1 (en) | A stable capsule composition with gastro-resistant pellets for the treatment of iron deficiency anemia | |
| JPH0640936A (ja) | 高脂血症の予防及び治療剤 | |
| KR20050046657A (ko) | 변비 및 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를위한 의약 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110520 |