RU2034845C1 - 5- ИЛИ 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ β -КАРБОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТРОПНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - Google Patents
5- ИЛИ 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ β -КАРБОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТРОПНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2034845C1 RU2034845C1 SU915001115A SU5001115A RU2034845C1 RU 2034845 C1 RU2034845 C1 RU 2034845C1 SU 915001115 A SU915001115 A SU 915001115A SU 5001115 A SU5001115 A SU 5001115A RU 2034845 C1 RU2034845 C1 RU 2034845C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- psychotropic
- treatment
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 7
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- WGRVAGIQTHEEQW-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid propyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCCC)=C2 WGRVAGIQTHEEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 2-Chlorobenzyloxy Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBNBOFMDLSZRX-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WPBNBOFMDLSZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N abecarnil Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- WFPXOWCKXUEKCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WFPXOWCKXUEKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010935 mono and diglycerides of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- PZWQHZUYLSEBGX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-5-[(3-methylphenyl)methoxy]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(C)=C1 PZWQHZUYLSEBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZLUWFXCBWVBNH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NZLUWFXCBWVBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COURFFXUPQVXJF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-[(2-methylphenyl)methoxy]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C COURFFXUPQVXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXTZIUSSVEVHN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-[(3-methoxyphenyl)methoxy]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC(OC)=C1 JVXTZIUSSVEVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPSTJUEAWAFDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(2-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1Cl NCPSTJUEAWAFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDNWEOSDCAIBD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(2-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1F PKDNWEOSDCAIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDJBZCWHONSET-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 LDDJBZCWHONSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTIPAIGGZYMOS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UTTIPAIGGZYMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWENJHRYFXRMJZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 PWENJHRYFXRMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTTYLDSGOQABN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(4-cyanophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 WOTTYLDSGOQABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAILMVQZFBVNU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 NPAILMVQZFBVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
Abstract
Использование: в качестве веществ, обладающих психотропным действием. Сущность изобретения: продукт: 5-или 6-замещенные сложные эфиры b карболин - 3 -карбоновой кислоты общей формулы I (см. чертеж), где R1 водород, галоген, метил или метокси, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэитерального введения. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным β-карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы
CH2-O
где R1 водород, галоген, метил или метокси, а также к фармацевтическому препарату на их основе для лечения психотропных заболеваний.
Целью изобретения является создание новых соединений, обладающих ценным и более эффективным по сравнению с известными сложными эфирами β-карболин-3-карбоновой кислоты фармакологическим действием.
П р и м е р 1. 1,4 г (3,6 ммоль) сложного этилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбоновой кислоты кипятят в 100 мл изопропанола с 0,7 мл (2,2 ммоль) титантетраизопропоксида 2 ч при флегме. После сгущения поглощают в 50 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с 250 мл уксусного эфира. Фазу уксусного эфира промывают небольшим количеством воды, сушат, фильтруют и сгущают. После хроматографии над силикагелем с хлористым метиленом:ацетоном 4:1 в качестве растворителя получают с выходом 80% сложный изопропиловый эфир 6-бензилокси-4-метоксиметил-β-карболин-3- карбоновой кислоты с т.пл. 150-151оС.
В принципе аналогичным образом, только с применением соответствующего спирта получали:
Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)4-метоксиметил-β-карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 160-163оС.
Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)4-метоксиметил-β-карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 160-163оС.
Сложный изопропиловый эфир 6-(4-цианобензилокси)-4-метоксиметил-β-карбо- лин-3-карбоновой кислоты. т.пл. 218-222оС.
Сложный изопропиловый эфир 6-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-β-карбо- лин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 135-141оС.
Сложный изопропиловый эфир 6-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил-β-карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 160-163оС.
Сложный изопропиловый эфир 6-(2-метилбензилокси)-4-метоксиметил-β-карбо- лин-3-карбоновой кислоты.
П р и м е р 2. 78,1 г сложного этилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбоновой кислоты суспендируют в атмосфере аргона в 1 л изопропанола, смешивают с 38 мл титантетраизопропоксида и нагревают 4 ч при флегме. После охлаждения, выпаривания и хроматографии на силикагеле с гексаном: ацетоном 1:2 в качестве растворителя отделяют примеси. При переходе на гексан: ацетон 1:3 и гексан:изо-пропанол 3,5:1 выделяют 56,1 сложного изопропилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты с т.пл. 208-209оС.
Аналогично получают.
Изопропиловый эфир 5-(3-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 173-174оС.
Изопропиловый эфир 5-(3-фторбензолокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл.181-182оС.
Изопропиловый эфир 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 145-146оС.
Изопропиловый эфир 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 212-213оС.
Изопропиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 198-199оС.
Изопропиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты.
Изопропиловый эфир 5-(3-метилбензилокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбо- новой кислоты.
Активность соединений общей формулы I на центральную нервную систему определялась исследованием проникающей способности бензодиазепина, радиоактивно меченного флунитразепамом.
Как видно из табл.1 на примере изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбоновой кислоты (В) по сравнению с известным этиловым эфиром 6-бензилокси-4-метоксиметил-β-карболин- 3-карбоновой кислоты (А), предложенные соединения проявляют более высокую активность в in vivo тесте связывания.
Значение ЕД50 представляет дозу используемого вещества, которая вызывает снижение специфического связывания флунитразепама бензодиазепиновым рецептором в мозгу до 50% контрольного значения.
Испытание in vivo проводится следующим образом.
Группам мышей инъецируют испытуемое вещество в различных дозировках и как правило интраперитонально. Через 15 минут интравенозно дают 3Н-флунитразепам. Через 20 минут мышей умерщвляют, удаляют переднюю часть мозга и измеряют подсчетом сцинцилляцией связанную на мембране мозга специфическую радиоактив- ность. ЕД50 значение определялось по кривой доза-активность. Камин-тест проводился по методу Poissier yr. et al. Med. exp. 3, 1960, стр.81-84.
Группам из восьми молодых самок мышей вида NMRY (25-30 см) на дозу вводили i.p. за 30 мин. перед испытанием. Во время теста всякий раз одну мышь помещали в снабженную желобками (пазами) плексигласовую трубку диаметром 3 см и длиной 30 см и осторожно подталкивали ее сзади палочкой, обернутой ватой, причем трубку в это время поворачивали вертикально к плоскости стола. Таким образом мышь оказывалась головой вниз на дне трубки. Если мышь не добирается до верха трубки за 60 сек, ее считают атоксичной. Вводили около шести доз с дозами и выше, и ниже значения ЕД50.
Значение ЕД50 соответствует дозе, вызывающей атаксию у 50% мышей, рассчитанной по аналитической программе ЕДV FP ⌀ 189 фирмы Шеринг АГ.
Известные изопропиловые эфиры β-карболин-3-карбоновой кислоты по сравнению с соединениями с соединенными в соответствии с изобретением обладают значительно худшей способностью связывания с бензодиазепиновым рецептором.
Данные приведены в табл.2.
Тест распространения in vitro проводился следующим образом. 0,5 мл суспензии необработанных передних долей мозга крыс инкубируют в 25 мл КН2РО4, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) при 0оС с 3Н-флунитразепамом (уд. активность 87 Ci/ммоль, 1 нМ).
После инкубации фильтруют суспензию через стеклянный фильтр, остаток дважды промывают холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность сцинцилятором.
Опыт затем повторяют, однако таким образом, что перед добавлением радиоактивномеченого бензодиазепина добавляют определенное количество или избыточное количество соединения, проникающую способность которого определяют. На основе полученных значений рассчитывают значение УС50.
Далее целевые продукты устойчивы по отношению к эстеразе.
Увеличенную длительность измеряли следующим образом.
Испытуемое вещество (1 мг/50 мл этанола) доводилось до рН 7,3 с помощью фосфатного буфера Krebs-Henseleit-Ringer и соединялось с 750 мл печеночного гомогената при комнатной температуре и перемешивалось. 250 мл этой смеси отбирали для определения нулевого значения и смесь инкубировали при 37оС при длительном перемешивании на водяной бане.
Аликвотные части к 250 мл отбиралиcь через 30, 60, 90 и 120 мин, экстрагировались 3 мл диэтилового эфира после пятиминутного встряхивания, затем центрифугировали 10 мин при охлаждении, замораживали, декантировали эфир и сушили в токе сухого азота. Остаток растворяли в 200 мл эфира и раствор анализировали хроматографически.
Применяемая печень была получена препарацией Halmangioma, которая сразу охлаждалась до -90оС. Части замороженных печеночных тканей оттаивали и гомогенизировали в 4 частях 0,25 молярного раствора сахарозы в смесителе Petter-Elvehjem. Гомогенизат фильтровали через ткань и разбавляли таким же раствором сахарозы 1:10 (мас.об.). Аликвотные части раствора хранились при -18оС.
Результаты испытания приведены в таблице, причем количестве испытуемого вещества указано в нулевого значения, которое (количество) не разрушено расщепляющим энзимом печени.
Данные приведены в табл.3.
Соединения по изобретению можно применять для составления фармацевтических препаратов, например, для орального и парентерального применения, известными методами получения галеновых препаратов.
П р и м е р 1. 50 мг изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метокси-метил-β-карболин-3-карбоновой кислоты перемешивают гомогенно с 150 мг лактозы и заполняют твердые желатиновые капсулы (6х16).
П р и м е р 2. 2,5 г изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил-β-карболин- 3- карбоновой кислоты растворяют в 200 г полиоксиэтиленсорбитмоноолеата при 60оС, дополняют до 1 л 0,25%-ным раствором NaCl в воде, фильтруют и в стерильных условиях заполняют в ампулы.
В качестве вспомогательных веществ для составления фармацевтических препаратов пригодны также физиологические совместимые органические и неорганические вещества носители для кишечного и парентерального применения, которые инертны относительно соединений по изобре- тению.
В качестве веществ носителей следует, например, назвать воду, солевые раст- воры, спирты, полиэтиленгликоли, полиоксиэтоксилированное касторовое масло, желатину, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремневую кислоту, моно- и диглицериды жирных кислот, сложный эфир пентаэритритжирной кислоты, гидроксиметил- целлюлозу и поливинилпирролидон.
Фармацевтические препараты можно стерилизовать и/или смешивать со вспомогательными веществами, как смазочные средства, консервирующие средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, буферные средства и красители.
Для парентерального применения особенно пригодны инъекционные растворы или суспензии, особенно водные растворы активных соединений в полиоксиэтоксилированном кастором масле. Но в качестве систем-носителей можно применять также физиологические совместимые поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли желчных кислот или животные и растительные фосфолипиды, но также их смеси, а также липосомы или их компоненты.
Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или углеводородным связующим, как например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение может осуществляться также в жидкой форме, как например, сок, к которому в случае необходимости добавляют сладкое вещество.
Соединения по изобретению вводят в дозиметрической единице 0,05-100 мг активного вещества в физиологически совместимом носителе.
Соединения по изобретению применяют в дозе 0,1-300 мг/день, предпочтительно от 1 до 30 мг/день.
Claims (2)
1. 5- или 6-Замещенные сложные эфиры b -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы
где R1 водород, галоген, метил или метокси,
обладающие психотропной активностью.
где R1 водород, галоген, метил или метокси,
обладающие психотропной активностью.
2. Фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэнтерального введения, содержащий сложный эфир β -карболин-3-карбоновой кислоты и фармацевтический приемлемый носитель, отличающийся тем, что он содержит в качестве сложного эфира соединение общей формулы
где R1 водород, галоген, метил или метокси,
в количестве 0,05 100 мг на дозу.
где R1 водород, галоген, метил или метокси,
в количестве 0,05 100 мг на дозу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609699 DE3609699A1 (de) | 1986-03-20 | 1986-03-20 | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DEP3609699.7 | 1986-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2034845C1 true RU2034845C1 (ru) | 1995-05-10 |
Family
ID=6297016
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874028879A RU1771475C (ru) | 1986-03-20 | 1987-01-30 | Способ получени 6-бензилоксизамещенных изопропиловых эфиров @ -карболин-3-карбоновой кислоты |
| SU915001115A RU2034845C1 (ru) | 1986-03-20 | 1991-07-30 | 5- ИЛИ 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ β -КАРБОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТРОПНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874028879A RU1771475C (ru) | 1986-03-20 | 1987-01-30 | Способ получени 6-бензилоксизамещенных изопропиловых эфиров @ -карболин-3-карбоновой кислоты |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5414002A (ru) |
| EP (1) | EP0239667B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0670053B2 (ru) |
| AT (1) | ATE63119T1 (ru) |
| AU (1) | AU596385B2 (ru) |
| CA (1) | CA1332837C (ru) |
| CS (2) | CS277411B6 (ru) |
| DD (1) | DD260068A5 (ru) |
| DE (2) | DE3609699A1 (ru) |
| DK (1) | DK168953B1 (ru) |
| ES (1) | ES2039346T3 (ru) |
| FI (2) | FI864498A0 (ru) |
| GR (1) | GR3002085T3 (ru) |
| HU (1) | HU195218B (ru) |
| IE (1) | IE59344B1 (ru) |
| IL (1) | IL80667A (ru) |
| MX (1) | MX9203701A (ru) |
| NO (2) | NO864362D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ218482A (ru) |
| PH (1) | PH25100A (ru) |
| PT (1) | PT83763B (ru) |
| RU (2) | RU1771475C (ru) |
| UA (2) | UA13475A (ru) |
| ZA (1) | ZA872072B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
| DE10136842A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-13 | Schering Ag | GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-20 DE DE19863609699 patent/DE3609699A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-29 AT AT86115006T patent/ATE63119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-29 ES ES198686115006T patent/ES2039346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 DE DE8686115006T patent/DE3679059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 EP EP86115006A patent/EP0239667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-31 NO NO864362A patent/NO864362D0/no unknown
- 1986-11-05 FI FI864498A patent/FI864498A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-10 DK DK536386A patent/DK168953B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 AU AU65168/86A patent/AU596385B2/en not_active Expired
- 1986-11-17 IL IL80667A patent/IL80667A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-17 HU HU864740A patent/HU195218B/hu unknown
- 1986-11-18 PT PT83763A patent/PT83763B/pt unknown
- 1986-11-25 IE IE309486A patent/IE59344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 NZ NZ218482A patent/NZ218482A/en unknown
- 1986-12-11 FI FI865058A patent/FI83321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS869386A patent/CS277411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS903634A patent/CS277498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 NO NO865121A patent/NO163737C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34618A patent/PH25100A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308969A patent/JPH0670053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 DD DD86298773A patent/DD260068A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 CA CA000526775A patent/CA1332837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 UA UA4028879A patent/UA13475A/uk unknown
- 1987-01-30 RU SU874028879A patent/RU1771475C/ru active
- 1987-03-20 ZA ZA872072A patent/ZA872072B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-03 US US07/416,629 patent/US5414002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-07 GR GR91400757T patent/GR3002085T3/el unknown
- 1991-07-30 UA UA5001115A patent/UA26390A/uk unknown
- 1991-07-30 RU SU915001115A patent/RU2034845C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203701A patent/MX9203701A/es unknown
-
1994
- 1994-05-18 US US08/245,278 patent/US5700808A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Psychopharmacology Bull, т.27, 2, 1991, s.171-179. * |
| Патент DE N 3322895, кл. C 07D487/04, 1984. * |
| Патент США N 4435403, кл. C 07D487/14, 1984. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3157842B2 (ja) | Ｎ６ヘテロ環式置換アデノシン誘導体 | |
| Baeschlin et al. | Rapid assembly of oligosaccharides: total synthesis of a glycosylphosphatidylinositol anchor of Trypanosoma brucei | |
| Wawzonek et al. | Epiphyseal plate lesions, degenerative arthritis, and dissecting aneurysm of the aorta produced by aminonitriles | |
| Burton | The relation between the synthesis of deoxyribonucleic acid and the synthesis of protein in the multiplication of bacteriophage T2 | |
| US4256751A (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| US5352707A (en) | Method for treating airway congestion | |
| PT94778B (pt) | Processo para a preparacao de acido {r-(r*r*)}-2-(4-fluorfenil)-beta,delta-di- hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-{(fenilamino)-carbonil}-1h-pirrol-heptanoico, da sua lactona e sais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS60224697A (ja) | チゴゲニンセロビオシドおよび医薬 | |
| US4855405A (en) | Glutamate receptor inhibitor | |
| CA1264747A (en) | Substituted pyrimidine amides of oleic or linoleic acid as inhibitors of acyl-coa cholesterol acyltransferase | |
| RU2034845C1 (ru) | 5- ИЛИ 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ β -КАРБОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТРОПНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | |
| NL8802635A (nl) | Nieuwe alkoxyderivaten van ginkgoliden, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
| DE69420345T2 (de) | Benzothiazolsulfonamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendungen | |
| US4383990A (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
| JPH0150714B2 (ru) | ||
| BE898151A (fr) | Nouveaux dérivés de la quinazoline, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. | |
| SU1612997A3 (ru) | Способ получени производных пиррола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| BIöRCK et al. | Excretion of rose bengal in bile | |
| US4895872A (en) | Immunosupressive analogues and derivatives of succinylacetone | |
| US4407825A (en) | Novel bis- and poly-disulfides having immunostimulant activity | |
| Braquet et al. | Effect of platelet-activating factor on platelets and vascular endothelium | |
| KR20000035869A (ko) | 근조직 변성의 예방 또는 치료제 | |
| Liu et al. | Studies on the Chemotherapy of Viral Infections: I. The Activity of Caprochlorone on Influenza Viral Infection in the De-Embryonated Egg | |
| RU2151152C1 (ru) | Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина | |
| GB2249027A (en) | Use of macrolide compounds for hepatic failure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080731 |
|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20080731 |