RU2032661C1 - Dipotassium salt of n-(3-chloro-1,4-naphthoquinoline)-2-glutamic acid, showing anti-hypoxia, reductase, antianginal and anti-ischemia activity - Google Patents
Dipotassium salt of n-(3-chloro-1,4-naphthoquinoline)-2-glutamic acid, showing anti-hypoxia, reductase, antianginal and anti-ischemia activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2032661C1 RU2032661C1 SU5048454A RU2032661C1 RU 2032661 C1 RU2032661 C1 RU 2032661C1 SU 5048454 A SU5048454 A SU 5048454A RU 2032661 C1 RU2032661 C1 RU 2032661C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reductase
- hypoxia
- glutamic acid
- antianginal
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 12
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 title description 4
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 title description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 3-chloro-1,4-naphthoquinonyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 7
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 5
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 150000000191 1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 3
- 231100000642 Histotoxic hypoxia Toxicity 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(C(C)=O)=C(C)NC(*)* Chemical compound CC(C(C)=O)=C(C)NC(*)* 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001959 cardiohemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- MOSCXNXKSOHVSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].CCC(O)C([O-])=O MOSCXNXKSOHVSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к биологически активным соединениям, проявляющим антигипоксическую, редуктазную, антиангинальную активность и противоишемическое действие. The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to biologically active compounds exhibiting antihypoxic, reductase, antianginal activity and anti-ischemic effect.
Предлагаемое биологически активное соединение является новым производным 1,4-нафтохинона. The proposed biologically active compound is a new derivative of 1,4-naphthoquinone.
В литературе описаны производные 1,4-нафтохинона, обладающие различной биологической активностью, например 2-метионино-3-хлоро-1,4-нафтохинон (1) [1] проявляющий фунгицидные свойства. Derivatives of 1,4-naphthoquinone possessing different biological activity are described in the literature, for example 2-methionino-3-chloro-1,4-naphthoquinone (1) [1] exhibiting fungicidal properties.
Наиболее близким аналогом по строению и по действию к заявляемому соединению является 2,3-диметокси-5- метил-6-нонапренил-1,4-бензохинон (убинон) (II) [2]
Цель получение нового производного 1,4-нафтохинона, проявляющего антигипоксическую, редуктазную, антиангинальную активность и противоишемическое действие.The closest analogue in structure and action to the claimed compound is 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-nonaprenyl-1,4-benzoquinone (ubinone) (II) [2]
The purpose of obtaining a new derivative of 1,4-naphthoquinone, exhibiting antihypoxic, reductase, antianginal activity and anti-ischemic effect.
Поставленная задача решается тем, что используется дикалиевая соль N-(3-хлоро-1,4-нафтохинонил)-2-глутаминовой кислоты III
Синтез предлагаемого соединения основан на взаимодействии 2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона с глутаминовой кислотой в присутствии гидроксида калия.The problem is solved in that the dipotassium salt of N- (3-chloro-1,4-naphthoquinonyl) -2-glutamic acid III is used
The synthesis of the proposed compound is based on the interaction of 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone with glutamic acid in the presence of potassium hydroxide.
Спектроскопическое исследование заявляемого соединения (II) подтверждает наличие карбонильных групп. Поглощение карбонилов хинона обнаружено в области 1680 см-1. В спектре проявляется также характеристическая полоса вторичной аминогруппы, сопряженной с хиноидным ядром в области 3288 см-1 и первичной аминогруппы в области 2580 см-1.
Spectroscopic examination of the claimed compound (II) confirms the presence of carbonyl groups. The absorption of quinone carbonyls was found in the region of 1680 cm -1 . The characteristic band of the secondary amino group conjugated to the quinoid nucleus in the region of 3288 cm -1 and the primary amino group in the region of 2580 cm -1 also appears in the spectrum.
П р и м е р 1. Синтез. PRI me R 1. Synthesis.
2,27 г 2,3-Дихлоро-1,4-нафтохинона, 100 мл этилового спирта нагревали при перемешивании до 70оС. К суспензии прибавляли предварительно приготовленный раствор 1,47 г глутаминовой кислоты, 1,68 г гидроксида калия, 5 мл этилового спирта и 10 мл воды. Перемешивали при 70оС, 2,5 ч. Красные кристаллы отфильтровали, промыли горячим хлороформом. Добавили 2 мл соляной кислоты. Смолу промыли холодной водой и переосадили гидроксидом калия. Красные кристаллы соединения (III) кристаллизовали из метанола. Т.пл. > 250оС, мол. м. 413,5. Выход 2,33 г (56%).2.27 g of 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone, 100 ml of ethanol was heated under stirring to 70 ° C. To the suspension was added the previously prepared solution of 1.47 g of glutamic acid, 1.68 g of potassium hydroxide, 5 ml ethyl alcohol and 10 ml of water. Stirred at 70 about C, 2.5 hours. Red crystals were filtered off, washed with hot chloroform. Added 2 ml of hydrochloric acid. The resin was washed with cold water and reprecipitated with potassium hydroxide. Red crystals of compound (III) were crystallized from methanol. Mp > 250 ° C, mol. m. 413.5. Yield 2.33 g (56%).
Найдено, С 43,48; Н 2,46; N 3,28; Cl 8,51; K 18,69. Found, C, 43.48; H 2.46; N, 3.28; Cl 8.51; K 18.69.
С15Н10NK2ClO6.C 15 H 10 NK 2 ClO 6 .
Вычислено, С 43,53; Н 2,42; N 3.39; Cl 8,59; K 18,86. Calculated, C 43.53; H 2.42; N, 3.39; Cl 8.59; K 18.86.
П р и м е р 2. Изучение токсичности. PRI me
Токсичность описываемого соединения изучали на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-20 г при внутрибрюшинном введении. Гибель животных изучали через 24 ч. Статистическую обработку проводили методом Литчфилда и Уилкоксона в модификации Рота. Результаты исследований показали, что токсичность (ЛД50) описываемого соединения составляет 406 мг/кг (267,1-616,2).The toxicity of the described compound was studied on white nonlinear mice of both sexes weighing 18-20 g with intraperitoneal administration. The death of animals was studied after 24 hours. Statistical processing was carried out by the Litchfield and Wilcoxon method in the modification of Roth. The results of the studies showed that the toxicity (LD 50 ) of the described compound is 406 mg / kg (267.1-616.2).
П р и м е р 3. Антигипоксическая активность. PRI me R 3. Antihypoxic activity.
Острую асфиксию у мышей вызывали перевязкой трахеи, а антигипоксическое действие после внутривенного введения препаратов оценивали по длительности сохранения биоэлектрической активности сердца, контролируемой при записи ЭКГ во втором стандартном отведении. Acute asphyxia in mice was caused by tracheal ligation, and the antihypoxic effect after intravenous administration of drugs was evaluated by the duration of preservation of the bioelectrical activity of the heart, controlled by ECG recording in the second standard lead.
Как видно из данных, представленных в табл. 1 испытуемые соединения в дозе 0,5% ЛД50 не уступают, а в дозе 2% ЛД50 превосходят по эффективности такой известный антигипоксант, как оксибутират натрия.As can be seen from the data presented in table. 1 test compounds at a dose of 0.5% LD 50 are not inferior, and at a dose of 2% LD 50 they are superior in effectiveness to such a well-known antihypoxant as sodium oxybutyrate.
П р и м е р 4. Гистотоксическая гипоксия. PRI me
Гистотоксическую гипоксию моделировали внутрибрюшинным введением азида натрия в дозе 20 мг/кг. В опытных сериях экспериментов за 45 мин до инъекции азида натрия энтерально вводили испытуемое соединение и препарат сравнения "Убинон", взятый в изомолярной дозе. Контрольной серии мышей препарат не вводили. Histotoxic hypoxia was modeled by intraperitoneal administration of sodium azide at a dose of 20 mg / kg. In the experimental series of experiments, 45 minutes before the injection of sodium azide, the test compound and the comparison drug “Ubinon” taken in an isomolar dose were enterally administered. A control series of mice was not administered.
Как видим из данных, приведенных в таблице 2, испытуемое соединение оказывает выраженное антигипоксическое действие на модели гистотоксической гипоксии, значительно превосходя по эффективности препарат сравнения "Убинон", основу которого составляет убихинон. As can be seen from the data shown in table 2, the test compound has a pronounced antihypoxic effect on the model of histotoxic hypoxia, significantly superior in effectiveness to the comparison drug "Ubinon", the basis of which is ubiquinone.
П р и м е р 5. Гипобарическая гипоксия. PRI me
Гипобарическую гипоксию моделировали при "подъеме" в барокамере мышей до высоты 10000 м со скоростью 20 м/с. Испытуемое соединение и препарат сравнения "Убинон", взятые в изомерных дозах, вводили энтерально за 45 мин до начала эксперимента. Hypobaric hypoxia was modeled when the mice were "raised" in a pressure chamber to a height of 10,000 m at a speed of 20 m / s. The test compound and the ubinon reference preparation, taken in isomeric doses, were administered enterally 45 minutes before the start of the experiment.
Как видно из данных, представленных в табл. 3, испытуемое соединение оказывает антигипоксическое действие на модели гипобарической гипоксии, не уступая по эффективности препарату сравнения "Убинону", основу которого составляет убихинон [2]
П р и м е р 6. Редуктазная активность [3]
Оценку редуктазной активности проводили на эритроцитах донорской крови человека по тесту изменения скорости восстановления феpицианида калия при добавлении в инкубационную среду (раствор Тироде) испытуемого соединения. Препаратом сравнения служил раствор метиленового синего. Скорость восстановления ферицианида калия на фоне действия веществ рассчитывали за вычетом спонтанной скорости восстановления ферицианида.As can be seen from the data presented in table. 3, the test compound has an antihypoxic effect on the model of hypobaric hypoxia, not inferior in effectiveness to the comparison drug Ubinone, which is based on ubiquinone [2]
PRI me
Evaluation of reductase activity was carried out on red blood cells of human donor blood according to the test of changes in the rate of restoration of potassium ferycyanide when added to the incubation medium (Tyrode solution) of the test compound. The reference preparation was a methylene blue solution. The recovery rate of potassium ferricyanide against the background of the action of substances was calculated minus the spontaneous recovery rate of fericyanide.
Как видно из данных, представленных в табл. 4, испытуемое соединение обладает редуктазной активностью. Достоинством испытуемого соединения по сравнению с метиленовым синим является то, что его редуктазная активность при закислении среды возрастает. Это обстоятельство может иметь важное значение, поскольку при ишемии и гипоксии наблюдается сдвиг кислотно-щелочного равновесия в сторону формирования метаболического ацидоза. As can be seen from the data presented in table. 4, the test compound has reductase activity. The advantage of the test compound in comparison with methylene blue is that its reductase activity increases with acidification of the medium. This circumstance may be important, since with ischemia and hypoxia, a shift in the acid-base balance is observed towards the formation of metabolic acidosis.
П р и м е р 7. Оценка профилактической антианиганальной активности [4]
Исследования проводили на бодрствующих кроликах породы Шиншилла массой 3,0-3,5 кг с предварительно (за 48 ч до начала эксперимента) вживленным приспособлением (окклюдером), позволяющим осуществлять медленное сужение нисходящей ветви огибающей коронарной артерии. Операцию по вживлению окклюдера проводили в условиях общей анестезии (тиопентал натрия 40 мг/кг). Регистрировали степень сужения коронарной артерии, при которой возникают электрокардиографические признаки ишемии миокарда (порог ишемии миокарда) на предкардиальной ЭКГ. Исследуемое вещество вводили внутривенно в дозе 5 мг/кг после установления стабильного порога ишемии миокарда. Всего было проведено 8 опытов на 4-х кроликах с 48-часовым промежутком времени между повторным введением вещества каждому кролику. Полученные данные показали, что вещество увеличивает порог ишемии миокарда во всех опытах. Эффект начинался сразу после введения исследуемого вещества и продолжался более 1,5 ч. Эти результаты свидетельствуют о наличии у испытуемого соединения профилактического антиангинального действия.PRI me
The studies were carried out on awake Chinchilla rabbits weighing 3.0-3.5 kg with a preliminary (48 hours before the start of the experiment) implanted device (occluder), allowing for slow narrowing of the descending branch of the envelope of the coronary artery. The occluder implantation operation was performed under general anesthesia (sodium thiopental 40 mg / kg). The degree of narrowing of the coronary artery was recorded, at which electrocardiographic signs of myocardial ischemia (threshold of myocardial ischemia) on a precardial ECG occur. The test substance was administered intravenously at a dose of 5 mg / kg after establishing a stable threshold for myocardial ischemia. A total of 8 experiments were carried out on 4 rabbits with a 48-hour time interval between repeated administration of the substance to each rabbit. The data obtained showed that the substance increases the threshold of myocardial ischemia in all experiments. The effect began immediately after administration of the test substance and lasted more than 1.5 hours. These results indicate the presence of the test compound with prophylactic antianginal action.
П р и м е р 8. Исследование противоишемического действия испытуемого соединения. PRI me
Эксперименты по изучению влияния испытуемого соединения на течение острой ишемии поставлены на собаках обоего пола массой 8-16 кг, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно). У собак, переведенных на управляемое дыхание, вскрывали грудную клетку, перикард. Выделяли нисходящую ветвь левой коронарной артерии и после инъекции гепарина (50 ЕД/кг), катетеризировали бедренную артерию, полость левого желудочка и регионарную коронарную вену. После регистрации исходных показателей кардиогемодинамики (ЧСС, САД, dp/dt) и получения исходных проб крови, легировали коронарную артерию и определяли исходный уровень коллатерального коронарного кровотока (ККК) и ретроградное давление (РД) в дистальном участке артерии. Испытуемое соединение вводили внутривенно в дозе 5 мг/кг через 5 мин после окклюзии коронарной артерии. Препаратом сравнения служил цитохром С. Experiments to study the effect of the test compound on the course of acute ischemia were performed on dogs of both sexes weighing 8-16 kg, anesthetized with sodium ethamine (40 mg / kg intraperitoneally). In dogs switched to controlled breathing, the chest and pericardium were opened. The descending branch of the left coronary artery was isolated after injection of heparin (50 U / kg), the femoral artery, the cavity of the left ventricle, and the regional coronary vein were catheterized. After registering the initial indicators of cardiohemodynamics (heart rate, SBP, dp / dt) and obtaining the initial blood samples, the coronary artery was doped and the initial level of collateral coronary blood flow (CCC) and retrograde pressure (RD) in the distal section of the artery were determined. The test compound was administered intravenously at a dose of 5 mg /
Как видно из данных, представленных в табл. 5, испытуемое соединение значительно уменьшало концентрацию лактата в крови, оттекающей из зоны ишемии в течение первых 30 мин от начала эксперимента, снижало употребление глюкозы ишемизированным миокардом. As can be seen from the data presented in table. 5, the test compound significantly reduced the concentration of lactate in the blood flowing from the ischemic zone during the first 30 minutes from the start of the experiment, and reduced glucose intake by ischemic myocardium.
На этом фоне наблюдалось повышение сократительной способности сердечной мышцы, стабилизация уровня артериального давления, повышалось ретроградное давление и коллатеральный коронарный кровоток. Частота сердечных сокращений по сравнению с контролем менялась не существенно (см. табл. 6). Against this background, an increase in the contractility of the heart muscle, stabilization of the level of blood pressure, an increase in retrograde pressure and collateral coronary blood flow were observed. The heart rate compared to the control did not change significantly (see table. 6).
Испытуемое соединение по выраженности и длительности кардиопротекторного эффекта существенно не отличалось от цитохрома С. The test compound in terms of severity and duration of the cardioprotective effect did not significantly differ from cytochrome C.
Изучение влияния испытуемого соединения на размеры зоны некроза оценивалось в экспериментах на крысах массой 250-350 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно). У крыс перевязывали нисходящую ветвь левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия по общепринятой методике. Через 4 ч подопытных животных забивали и определяли размеры зоны ишемии и зоны некроза дифференциальным индикаторным методом [5]
Испытуемое соединение вводили внутривенно в дозе 1 мг/кг сразу после окклюзии коронарной артерии. Препаратом сравнения служил цитохром С.A study of the effect of the test compound on the size of the necrosis zone was evaluated in experiments on rats weighing 250-350 g, anesthetized with sodium ethamine (40 mg / kg ip). In rats, the descending branch of the left coronary artery was ligated at the level of the lower edge of the ear of the left atrium according to the generally accepted method. After 4 hours, the experimental animals were killed and the sizes of the ischemic zone and the necrosis zone were determined by the differential indicator method [5]
The test compound was administered intravenously at a dose of 1 mg / kg immediately after coronary artery occlusion. The reference drug was cytochrome C.
Как видно из данных, представленных в табл. 7, испытуемое соединение в дозе 1 мг/кг достоверно (р < 0,05) уменьшало размеры зоны некроза и превосходило противоишемическое действие цитохрома С. As can be seen from the data presented in table. 7, the test compound at a dose of 1 mg / kg significantly (p <0.05) reduced the size of the necrosis zone and exceeded the anti-ischemic effect of cytochrome C.
Полученные данные свидетельствуют о том, что испытуемое соединение обладает большой широтой терапевтического действия: проявляет высокую антигипоксическую, редуктазную, антиангинальную активность и противоишемическое действие, причем по всем перечисленным видам активности превосходит эталонные препараты убинон, оксибутират натрия, цитохром С, и может быть использовано для лечения гипоксии различных органов ишемия сердца, инфаркт миокарда и др. The data obtained indicate that the test compound has a wide breadth of therapeutic effect: it exhibits high antihypoxic, reductase, antianginal activity and anti-ischemic effect, moreover, in all of the listed types of activity it exceeds the reference drugs ubinone, sodium hydroxybutyrate, cytochrome C, and can be used for treatment hypoxia of various organs ischemia of the heart, myocardial infarction, etc.
Claims (1)
проявляющая антигипоксическую, редуктазную, антиангинальную и противоишемическую активность.N- (3-chloro-1,4-naphthoquinonyl) -2-glutamic acid dipotassium salt of the formula
showing antihypoxic, reductase, antianginal and anti-ischemic activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5048454 RU2032661C1 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Dipotassium salt of n-(3-chloro-1,4-naphthoquinoline)-2-glutamic acid, showing anti-hypoxia, reductase, antianginal and anti-ischemia activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5048454 RU2032661C1 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Dipotassium salt of n-(3-chloro-1,4-naphthoquinoline)-2-glutamic acid, showing anti-hypoxia, reductase, antianginal and anti-ischemia activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2032661C1 true RU2032661C1 (en) | 1995-04-10 |
Family
ID=21607369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5048454 RU2032661C1 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Dipotassium salt of n-(3-chloro-1,4-naphthoquinoline)-2-glutamic acid, showing anti-hypoxia, reductase, antianginal and anti-ischemia activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2032661C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2257202C2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-07-27 | Соболев Дмитрий Владимирович | Poly-(para-dihydroxy-para-phenylene)-thiosulfoacid sodium salt as regulating agent of cell metabolism and anti-hypoxic agent, pharmaceutical composition based on thereof |
| EP2405906A4 (en) * | 2009-03-12 | 2012-10-17 | Viridis Biopharma Pvt Ltd | Method of use of vitamin k as energy enhancer in diverse disease states |
-
1992
- 1992-06-19 RU SU5048454 patent/RU2032661C1/en active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Розанов Ю.Б., Морозова Т.В. - Бюл.эксп.биол. и мед.1987, N 10, с.460. * |
| Самохвалов Г.И., Обольникова Е.А. - Успехи химии, 1967, т.36, N 6, с.1012-1041. * |
| Сернов Л.Н., Гапура В.В. - Бюлл,экспер.биол. и мед.1989, N 5, с.534-535. * |
| Цыбокиев В.П., Кузнецов А.Н. - Изв. АН СССР, Сер.биол., 1988, N 1, с.64-74. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2257202C2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-07-27 | Соболев Дмитрий Владимирович | Poly-(para-dihydroxy-para-phenylene)-thiosulfoacid sodium salt as regulating agent of cell metabolism and anti-hypoxic agent, pharmaceutical composition based on thereof |
| EP2405906A4 (en) * | 2009-03-12 | 2012-10-17 | Viridis Biopharma Pvt Ltd | Method of use of vitamin k as energy enhancer in diverse disease states |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2019090B1 (en) | Substituted beta-phenyl-alpha-hydroxy propanoic acid, synthesis method and use thereof | |
| US4397854A (en) | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents | |
| US3466325A (en) | 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof | |
| US4937248A (en) | 6-piperidyl carbostyril compounds and compositions containing them | |
| US4556662A (en) | Bispidine derivatives and antiarrhythmic compositions | |
| RU2032661C1 (en) | Dipotassium salt of n-(3-chloro-1,4-naphthoquinoline)-2-glutamic acid, showing anti-hypoxia, reductase, antianginal and anti-ischemia activity | |
| US4143149A (en) | Indazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds and therapeutic compositions | |
| US4451485A (en) | Treatment of cardio-vascular diseases with 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
| US4017636A (en) | Esters of γ-glutamyl amide of dopamine | |
| US3968129A (en) | Azidophenol amine compounds and therapeutic compositions | |
| JPS6352012B2 (en) | ||
| US3840539A (en) | Phthalazine derivatives | |
| US4175078A (en) | Cardenolide and bufadienolide derivatives of ajmaline and process for producing same | |
| US11180463B2 (en) | Thiazole inner salt compounds, and preparation methods and uses thereof | |
| US3947590A (en) | Compositions and methods of increasing renal blood flow with gamma-glutamyl amide of dopamine | |
| US3085940A (en) | Nu, nu'-methylene-bis-amides for the suppression of tumors | |
| US3499004A (en) | Thiophene-2-aldehyde-thiosemicarbazone | |
| US20040242676A1 (en) | Method of mitigating the adverse effects of IL-2 | |
| US3961064A (en) | Pharmaceutical composition for remedy of hyperammoniemia | |
| US5166160A (en) | Quinoline compound | |
| EP0019918B1 (en) | Derivatives of amino-propanol, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1185528A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of cardio-vascular diseases | |
| US3932647A (en) | Cyclic N-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide | |
| RU2183625C2 (en) | Citraconic acid isonicotinoylhydrazide eliciting hypoglycaemic activity | |
| US3984409A (en) | Cyclic n-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide |