RU2022965C1 - Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью - Google Patents
Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2022965C1 RU2022965C1 SU904830599A SU4830599A RU2022965C1 RU 2022965 C1 RU2022965 C1 RU 2022965C1 SU 904830599 A SU904830599 A SU 904830599A SU 4830599 A SU4830599 A SU 4830599A RU 2022965 C1 RU2022965 C1 RU 2022965C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- methyl
- carboxylate
- reaction
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- MBOCEPWYDNXEKN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidine-2-thione Chemical class S=C1NCC=CN1 MBOCEPWYDNXEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- -1 4,5,6-trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinothione Chemical class 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNLVYSJQUMALEO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-chloro-2-nitrophenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ZNLVYSJQUMALEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- YPUZOECTETYPRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCC=CN1 YPUZOECTETYPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxohexanoic acid Chemical compound CCCC(=O)CC(O)=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XHARJEJRJQPEOG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n,6-diphenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxamide Chemical compound N12CCCSC2=NC(C)=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 XHARJEJRJQPEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DYRDKSSFIWVSNM-UHFFFAOYSA-N acetoacetanilide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 DYRDKSSFIWVSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- RGRBWIXENLWJQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,8-dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N=C2SCC(CN2C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)C RGRBWIXENLWJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBXFKDSXPXAOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=C(F)C=CC=C1Cl AXBXFKDSXPXAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAFDGFGURIOHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2SCCCN2C1C1=C(F)C=CC=C1Cl JEAFDGFGURIOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADCEMRLOIPJEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3,4-dichlorophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VADCEMRLOIPJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUSYPXASNXTKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-bromophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Br)C=C1 JFUSYPXASNXTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVSEOYRCJLIPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-chloro-3-nitrophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 MXVSEOYRCJLIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAESSWMGLCROQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(OC)C=C1 ZAESSWMGLCROQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRHPKDTRFXZGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-methoxyphenyl)-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(OC)C=C1 SVRHPKDTRFXZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXMDGKJIIZMRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-nitrophenyl)-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HQXMDGKJIIZMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJIWDNOVPOIQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 AYJIWDNOVPOIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOHJPYCUHYBME-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethyl-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound N1=C2SCCCN2C(CC)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1 RSOHJPYCUHYBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFYWGKTCISNLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 NTFYWGKTCISNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLXYTOISYKGDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-6-(3-nitrophenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZRLXYTOISYKGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNVENROKDQJHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-6-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC=C1 LGNVENROKDQJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VVQVNKKIAGFICS-UHFFFAOYSA-N methyl 3,8-dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N=C2SCC(CN2C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)C VVQVNKKIAGFICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXMVDAOQMQKSR-UHFFFAOYSA-N methyl 6,8-dimethyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound S1CCCN2C(C)C(C(=O)OC)=C(C)N=C21 HCXMVDAOQMQKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAFSNCSIRBUFDU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-methoxyphenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC=C1OC DAFSNCSIRBUFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMSMVNQTFIBAF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3,4-dichlorophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SAMSMVNQTFIBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDLRIKCUHAEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3,8-dimethyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N=C2SCC(CN2C1C1=CC(=C(C=C1)Cl)[N+](=O)[O-])C)C RTGDLRIKCUHAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAQMHROBONBDI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(OC)C=C1 YTAQMHROBONBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJYEKUETXLUHU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WMJYEKUETXLUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKFINHDESNDQR-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 VBKFINHDESNDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBCLZKYGAZALU-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-6-(3-nitrophenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBBCLZKYGAZALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUOHHSPONNXJU-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-6-(4-methylphenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(C)C=C1 WQUOHHSPONNXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOIJRIBVZWKRE-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-6-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC=C1 MKOIJRIBVZWKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, в качестве веществ, обладающих противоангинной и антивоспалительной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные дигидропиримидотиазина ф-лы I: где R1-C1-C6-алкокси или фениламиногруппа, R2-C1-C6-алкил или фенил, R3-водород или C1-C6-алкил, R4-C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, C1-C6-диалкиламиногруппы, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси или гидроксигруппы, или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Реагент 1: производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтиона ф-лы II. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно к производным дигидропиримидотиазина формулы I
где R1 - C1-C6-алкокси или фениламиногруппа,
R2 - C1-C6-алкил или фенил,
R3 - атом водорода или С1-С6-алкил,
R4 - C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, С1-С6-диалкиламиногруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидроксигруппы, или их терапевтически приемлемым солям присоединения кислоты, обладающим противоангинной и антивоспалительной активностью.
R2 - C1-C6-алкил или фенил,
R3 - атом водорода или С1-С6-алкил,
R4 - C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, С1-С6-диалкиламиногруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидроксигруппы, или их терапевтически приемлемым солям присоединения кислоты, обладающим противоангинной и антивоспалительной активностью.
Известны незамещенные в 7 положении производные дигидропиримидотиазина, уменьшающие интенсивность воспаления.
Цель изобретения - выявление в ряду производных дигидропиримидотиазина новых соединений с более широким спектром активности и обладающих более высокой антивоспалительной активностью.
Эта цель достигается производными дигидропиримидотиазина формулы I или их терапевтически приемлемыми солями присоединения кислоты, обладающими противоангинной и антивоспалительной активностью.
Предпочтительными представителями соединений формулы (I) являются те из них, у которых
R1 означает метокси или этокси,
R2 - метил или фенил,
R3 - атом водорода,
R4 - метил или фенил, имеющий один или несколько, одинаковых или различных заместителей из числа метокси-, нитрогрупп или галогена.
R1 означает метокси или этокси,
R2 - метил или фенил,
R3 - атом водорода,
R4 - метил или фенил, имеющий один или несколько, одинаковых или различных заместителей из числа метокси-, нитрогрупп или галогена.
Соединения общей формулы (I), будучи основаниями, способны образовывать соли присоединения кислоты как терапевтически приемлемые водорастворимые соли, которые могут быстро усваиваться.
Из терапевтически приемлемых солей предпочтительными являются соли галоидоводородных кислот, например, хлористоводородные или бромистоводородные соли, карбонаты, гидрокарбонаты и сульфаты, а также ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты и соли аскорбиновой кислоты.
Производные дигидропиримидотиазина общей формулы (I) получают взаимодействием 4,5,6-трехзамещенного 1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтиона общей формулы (II)
где R1, R2, R4 имеют указанные значения с дигалогенпроизводным общей формулы (III)
X-CH
H-CH2-Y где R3 имеет указанные значения, а X и Y - атом галогена, и затем при желании полученное соединение общей формулы (I) переводят в соль присоединения кислоты или выделяют из соли присоединения кислоты в виде свободного основания, или переводят в другую соль присоединения кислоты.
X-CH
Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного органического растворителя или смеси растворителей. В качестве растворителей можно использовать алифатические спирты, например, изопропиловый или этиловый спирты, диалкиламиды, предпочтительно диметилформамид, диалкилсульфоксиды, предпочтительно диметилсульфоксид, хлорированные алифатические углеводороды, например, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол или ксилол, алифатические или алициклические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, или диоксан, алифатические кетоны, например, ацетон или метилэтилкетон, или смеси указанных растворителей. Наиболее предпочтительно проводить реакцию в среде диметилформамида или смеси диметилформамида и метилэтилкетона, или диметилформамида и ацетона.
Реакцию проводят в присутствии кислотосвязывающего средства. Для этой цели предпочтительно использовать карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или калия, гидрокарбонаты щелочных металлов, например, гидрокарбонат калия или натрия, гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид калия или натрия, гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция, или третичные амины, например, пиридин, триэтиламин или другие триалкиламины. Предпочтительно в качестве кислотосвязывающего средства использовать карбонат калия или натрия.
Для ускорения реакции можно использовать катализатор. В качестве катализатора можно использовать галогениды щелочных или щелочноземельных металлов (например, йодид калия, фторид калия бромид натрия или хлорид кальция). Предпочтительно проводить реакцию в присутствии катализатора йодида калия.
В зависимости от реакционной способности реагентов реакцию можно проводить при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно проводить ее при 70-80оС.
Продолжительность реакции в зависимости от реакционной способности исходных реагентов и рабочей температуры составляет 5-36 ч.
Исходные соединения общих формул (II) и (III) можно брать в эквимолекулярных количествах или же к реакционной смеси можно добавлять не более 0,5 моля избытка дигалоидного производного общей формулы (III). Кислотосвязывающее средство можно брать в эквимолекулярном количестве или в избытке в 1 моль.
Катализатор берут в количестве 0,1-0,2 моля. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии 0,1 моля катализатора.
Дальнейшую переработку реакционной смеси проводят известными способами. Для выделения продукта предпочтительно отделяют раствор от выпадающего осадка неорганических солей путем фильтрации, растворитель затем отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из воды или органического растворителя. При необходимости продукт подвергают очистке известными способами, например, путем перекристаллизации или хроматографического разделения.
Соединения общей формулы (I) могут быть также выделены в виде упомянутых солей присоединения терапевтически приемлемых кислот. По другому варианту полученные в виде оснований соединения общей формулы (I) переводят в соли на последующей стадии, для чего их подвергают взаимодействию с соответствующей кислотой в среде инертного растворителя. Из полученных солей основания могут быть снова выделены в свободном состоянии и переведены в другую соль.
Исходные соединения общей формулы (III) являются известными и выпускаются промышленностью.
4,5,6-трехзамещенные производные общей формулы (II), в которых R4 означает незамещенный или замещенный фенил, являются известными. Они могут быть получены, например, с помощью способов, описанных в японской выложенной заявке N 59.190.974 или европейской заявке N ЕР 202654.
Соединения формулы (II), где R4 означает С1-С11-алкил, являются новыми.
Производные тетрагидропиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (III), где
R4 означает С1-С11-алкил,
R1 - С1-6-алкокси-, амино- или фениламиногруппа;
R2 - C1-6-алкил или фенил, являются новыми соединениями.
R4 означает С1-С11-алкил,
R1 - С1-6-алкокси-, амино- или фениламиногруппа;
R2 - C1-6-алкил или фенил, являются новыми соединениями.
Способ получения соединений общей формулы (II) заключается в том, что альдегид общей формулы (IV)
R4 - CHO, где R4 означает С1-11-алкил, подвергают взаимодействию с производным β-кетокарбоновой кислоты общей формулы (V) R2-
-CH2-COR1 где R1 и R2 имеют указанные значения, и тиокарбамидом.
R4 - CHO, где R4 означает С1-11-алкил, подвергают взаимодействию с производным β-кетокарбоновой кислоты общей формулы (V) R2-
Указанную реакцию можно проводить в среде инертного органического растворителя или смеси растворителей. Так, для этой цели можно использовать алифатические спирты, например, изопропиловый или этиловый спирты, диалкиламиды, диметилсульфоксид, хлорированные алифатические углеводороды, например, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол или ксилол, алифатические или алициклические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или смеси указанных растворителей.
Для ускорения реакции можно использовать катализатор, предпочтительно раствор газообразного хлористого водорода в безводном органическом растворителе, в частности, раствор хлористого водорода в изопропаноле.
Реакцию проводят при 10-50оС, предпочтительно при комнатной температуре. Продолжительность реакции в зависимости от реакционной способности исходных соединений находится в пределах 3-35 ч. Исходные соединения общих формулы (IV) и (V) и тиокарбамид предпочтительно брать в эквимолекулярных количествах. Можно однако брать тиокарбамид в избытке 0,1-1 моль. Катализатор можно брать в количестве 1-7, предпочтительно 1,3-1,35 моля, на моль соединения общей формулы (IV). Переработку реакционной смеси осуществляют известным образом. Образующийся целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси путем простой фильтрации. По другому варианту после отгонки растворителя остаток кристаллизуют из воды или органического растворителя и фильтруют образующуюся суспензию. Соединения общей формулы (IV) являются известными и выпускаются промышленностью.
П р и м е р 1. Получение этил-(6-фенил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата), а также его бромистоводородной и хлористоводородной солей.
27,6 г (0,1 моля) этил-(4-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в присутствии 27,6 г (0,2 моля) карбоната калия и 2,0 г (0,012 моля) кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником в смеси 500 мл метилэтилкетона и 50 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают фильтрат. Остаток кристаллизуют из этилацетата, кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 25,8 г (65%) бромистоводородной соли целевого соединения. Температура плавления 192-194оС.
Получение основания. Полученную бромистоводородную соль растворяют в 530 мл воды и с помощью гидрокарбоната натрия устанавливают нейтральный рН раствора. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 19,5 г (95%) основания целевого соединения. Темп. плавл. 110-112оС.
Получение хлористоводородной соли. Основание растворяют в 225 мл этилацетата и добавляют к приготовленному раствору по каплям этиловый спирт, содержащий эквимолекулярное количество хлористого водорода. После перемешивания в течение 1 ч суспензию охлаждают до 50оС, твердую фазу отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают. В результате получают 21,3 г целевого соединения.
Брутто-формула: C17H20N2O2S HCl; мол.м. : 352,879.
Вычислено, %: C 57,68; H 6,0; N 7,94; S 9,08; Cl- 10,05
Найдено, %: C 58,87; H 6,17; N 7,87; S 9,18; Cl- 10,25.
Найдено, %: C 58,87; H 6,17; N 7,87; S 9,18; Cl- 10,25.
П р и м е р 2. Получение этил-[6-(2-фтор-6-хлорфенил)8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 32,9 г (0,1 моля) этил-4-(2-фтор-6-хлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 2-пиримидинтион-5-карбоксилата и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 20 ч таким же образом, как это описано в примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получено 35 г (94,9%) целевого соединения.
Т.плав.: 129-131oC.
Брутто-формула: C17H18ClSN2O2, мол.м: 368,855
Вычислено, %: C 55,36; H 4,92; N 7,59; S 8,69; Cl 9,61.
Вычислено, %: C 55,36; H 4,92; N 7,59; S 8,69; Cl 9,61.
Найдено, %: C 55,82; H 5,00; N 7,57; S 8,76; Cl 9,57.
П р и м е р 3. Получение этил-[6-(3,4-дихлорфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 34,5 г (0,1 моля) этил-[4-(3,4-дихлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 2-пиримидинтио-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 26 ч в тех же условиях, что в случае примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 37 г (97,0%) целевого соединения.
Т.плавл.: 116-118oC.
Брутто-формула: C17H18Cl2N2O2S, мол.м: 385,315.
Вычислено, %: C 52,99; H 4,71; N 7,27; S 8,32; Cl 18,40.
Найдено, %: C 52,71; H 4,71; N 7,27; S 8,32; Cl 18,40.
П р и м е р 4. Получение метил-[6-(3-нитрофенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пири- мидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,7 г (0,1 моля) метил-[4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетра- гидро-2 -пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в случае примера 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 29,2 г (84%) целевого соединения.
Т.плав.: 178-180оС.
Брутто-формула: C16H17N3O4S, мол.м.: 347,391
Вычислено, %: C 55,32; H 4,93; N 12,09; S 9,23,
Найдено, %: C 55,27; H 4,86; N 12,03; S 9,11.
Вычислено, %: C 55,32; H 4,93; N 12,09; S 9,23,
Найдено, %: C 55,27; H 4,86; N 12,03; S 9,11.
П р и м е р 5. Получение анилида 6-фенил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоновой кислоты и его гидрохлорида.
Проводят реакцию между 32,3 г (0,1 моля) анилида 4-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетра гидро-2-пиримидинтион-5-карбоновой кислоты и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 6 ч в тех же условиях, что и в случае примера 1. Остаток кристаллизуют из этилового спирта, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 21,8 г (60%) целевого соединения в виде свободного основания. Получение хлористоводородной соли.
18,2 г (0,05 моля) полученного основания суспендируют в 170 мл этилацетата и затем добавляют к суспензии по каплям этиловый спирт, содержащий эквимолекулярное количество хлористого водорода. После перемешивания в течение 1 ч суспензию охлаждают до 5оС, фильтруют, остаток на фильтре промывают и высушивают. В результате получают 17,6 г (88%) целевого соединения.
Т.плав.: 206-209oC.
Брутто-формула: C21H21N3O5S˙HCl, мол.м.: 399,938.
Вычислено, %: C 63,07; H 5,54; N 10,51; S 8,02; Cl- 8,86.
Найдено, %: C 62,59; H 5,69; N 10,20; S 7,84; Cl- 8,75.
П р и м е р 6. Получение анилида 6-[3-фтор-6-хлорфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоновой кислоты.
37,6 г (0,1 моля) анилида 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2 -пиримидинтион-5-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в течение 7 ч при 70оС с 23,2 г (0,115 моля) 1,3-дибромпропана в присутствии 13,8 г (0,1 моля) карбоната калия в 200 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 40,3 г (97%) целевого соединения.
Температура плавления: 210-215oC.
Брутто-формула: C21H19ClFN2OS, мол.м.: 415,914.
Вычислено, %: C 60,65; H 4,60; N 10,10; S 7,71; Cl 8,52.
Найдено, %: C 59,68; H 4,59; N 9,94; S 7,71, Cl 8,49.
П р и м е р 7. Получение этил-[8-метил-6-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пи- римидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,6 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 6-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 18 г (52%) целевого соединения.
Т.плавл.: 148-150оС.
Брутто-формула: C18H22N2O3S, мол.м.: 346,447.
Вычислено, %: C 62,40; H 6,40; N 8,09; S 9,25.
Найдено, %: C 62,33; H 6,33; N 8,13; S 9,10.
П р и м е р 8. Получение метил-[6-(4-хлор-3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 34,2 г (0,1 моля) метил-[4-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион - 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 37,4 г (98%) целевого соединения.
Температура плавления: 146-148оС.
Брутто-формула: C16H16ClN3O4S, мол.м.: 381,834.
Вычислено, %: C 50,33; H 4,22; N 11,0; Cl 9,28; S 8,40.
Найдено, %: C 49,00; H 4,33; N 10,78; Cl 9,32; S 8,07.
П р и м е р 9. Получение метил-[3,8-диметил-6-(4-хлор-3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н-6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 34,2 г (0,1 моля) метил-[4-(4-хлор-3-нитрофелин)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 19,7 г (0,115 моля) 2-метил-1,3-хлорбромпропана в течение 16 ч, в тех же условиях, что и в примере 6. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 29,7 г (75%) целевого соединения.
Температура плавления: 139-142оС.
Брутто-формула: C17H18ClN3O4S, мол.м.: 395,861.
Вычислено, %: C 52,58; H 4,58; N 10,61; S 8,10; Cl 8,96.
Найдено, %: C 51,12; H 4,46; N 10,61; S 8,06; Cl 8,97.
П р и м е р 10. Получение метил-[3,8-диметил-6-(3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н пиримидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,7 г (0,1 моля) метил-[4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 19,7 г (0,115 моля) 2-метил-1,3-хлорбромпропана в течение 24 ч при100оС, в тех же условиях, что и в примере 6. Остаток кристаллизуют из воды. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 31,4 г (87,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 145-150oC.
Брутто-формула: C17H18N3O4S, мол.м.: 360,411.
Вычислено, %: C 56,65; H 5,03; N 11,66; S 8,89.
Найдено, %: C 56,78; H 5,34; N 11,54; S 9,06.
П р и м е р 11. Получение этил-[6-(4-бромфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 35,5 г (0,1 моля) этил-[4-(4-бромфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 28,2 г (71,3%) целевого соединения.
Температура плавления: 150-153oC.
Брутто-формула: C17H19BrN2O2S, мол.м.: 395,393.
Вычислено, %: C 15,65; H 4,84, N 7,09; Br 20,21; S 8,11
Найдено, %: C 52,00; H 4,93; N 7,42; Br 20,06; S 7,94
П р и м е р 12. Получение этил-[8-фенил-6-(2-фтор-6-хлорфенил)3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Найдено, %: C 52,00; H 4,93; N 7,42; Br 20,06; S 7,94
П р и м е р 12. Получение этил-[8-фенил-6-(2-фтор-6-хлорфенил)3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 39,1 г (0,1 моля) этил-[6-фенил-4-(2-фтор-6-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион -5-карбоксилата] и 23,2 г (0,115 моля) 1,3-дибромпропана в течение 5 ч в тех же условиях, что и в примере 6. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 39,6 г (92%) целевого соединения.
Температура плавления: 168-170оС.
Брутто-формула: C22H20ClFN2O2S, мол.м.: 430,926.
Вычислено, %: С 61,32; H 4,68; N 6,50; S 7,44; Cl 8,23.
Найдено, %: C 60,40; H 4,64; N 6,49; S 7,44; Cl 8,12.
П р и м е р 13. Получение этил-[8-фенил-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пири- мидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 38,3 г (0,1 моля) этил-[6-фенил-4-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 6 ч, в тех же условиях, что и в случае примера 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,1 г (45%) целевого соединения.
Температура плавления: 190-192oC.
Брутто-формула: C22H21N3O4S, мол.м.: 423,49.
Вычислено, %: C 62,40; H 5,0; N 9,92; S 7,54.
Найдено, %: C 62,77; H 5,06; N 9,73; S 7,47.
П р и м е р 14. Получение метил-[6,8-диметил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
20,0 г (0,1 моля) метил-(4,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата) подвергают воздействию с 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 32 ч при температуре кипения в присутствии 27,6 г (0,2 моля) карбоната калия и 2,0 г (0,012 моля) йодида калия в смеси 500 мл ацетона и 50 мл диметилформамида. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,2 г (80%) целевого соединения.
Температура плавления: 92-94оС.
Брутто-формула: C11H16N2O2S, мол.м.: 240,323.
Вычислено, %: C 54,98; H 6,71; N 11,66; S 13,34.
Найдено, %: C 55,37; H 6,78; N 11,35; S 13,22.
П р и м е р 15. Получение метил-[8-метил-6-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата]
Проводят реакцию между 29,2 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 36 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из изопропанола, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 27,9 г (83,9%) целевого соединения.
Проводят реакцию между 29,2 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 36 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из изопропанола, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 27,9 г (83,9%) целевого соединения.
Температура плавления: 185-186оС.
Брутто-формула: C17H20N2O3S, мол.м.: 332,42
Вычислено, %: C 61,42; H 6,06; N 8,43; S 9,64.
Вычислено, %: C 61,42; H 6,06; N 8,43; S 9,64.
Найдено, %: C 61,95; H 6,30; N 8,40; S 9,46.
П р и м е р 16. Получение метил-[6-(3,4-дихлорфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 33,1 г (0,1 моля) метил-[4-(3,4-дихлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата и 30,3 г (0,15 мол) 1,3-дибромпропана в течение 23 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 35,3 г (95%) целевого соединения.
Температура плавления: 151-152оС.
Брутто-формула: C16H16Cl2N2O2S, мол.м.: 371,288.
Вычислено, %: C 51,76, H 4,34, N 7,54, S 8,63, Cl 19,10.
Найдено, %: C 52,02; H 4,43; N 7,62; S 8,71; Cl 18,38.
П р и м е р 17. Получение этил-[8-метил-6-(3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 32,1 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 33,6 г (93%) целевого соединения.
Температура плавления: 163-165оС.
Брутто-формула: C17H19N3O4S, мол.м.: 361, 419.
Вычислено, %: C 56,49; H 5,30; N 11,63; S 8,86.
Найдено, %: C 56,89; H 5,05; N 11,48; S 8,76.
П р и м е р 18. Получение метил-[8-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 35,2 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(3,4,5-триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 32 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,6 г (50%) целевого соединения.
Температура плавления: 137-138оС.
Брутто-формула: C19H24N2O5S, мол.м.: 392,473.
Вычислено, %: C 58,15; H 6,16; N 7,14; S 8,17.
Найдено, %: C 57,28; H 5,96; N 7,02; S 8,01.
П р и м е р 19. Получение этил-[8-фенил-6-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пи- римидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата]
Проводят реакцию между 36,8 г (0,1 моля) этил-[6-фенил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион -5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 9 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Выпадающие в результате кристаллы отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и высушивают. В результате получают 32,7 г (80%) целевого соединения.
Проводят реакцию между 36,8 г (0,1 моля) этил-[6-фенил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион -5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 9 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Выпадающие в результате кристаллы отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и высушивают. В результате получают 32,7 г (80%) целевого соединения.
Температура плавления: 180-182oC.
Брутто-формула: C23H24N2O3S, мол.м.: 408,518.
Вычислено, %: C 67,62; H 5,92; N 6,86; S 7,85
Найдено, %: C 67,33; H 5,90; N 6,93; S 7,69.
Найдено, %: C 67,33; H 5,90; N 6,93; S 7,69.
П р и м е р 20. Получение метил-[8-метил-6-(4-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 27,6 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(4-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 25 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток промывают небольшим количеством ацетона, фильтруют и высушивают. В результате получают 24,7 г (78%) целевого соединения.
Температура плавления: 184-186оС.
Брутто-формула: C17H29N2O2S, мол.м.: 316,404.
Вычислено, %: C 64,53; H 6,37; N 8,85; S 10,13.
Найдено, %: C 64,67; H 6,46; N 8,89; S 10,11.
П р и м е р 21. Получение этил-[8-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 36,6 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 28 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 34 г (83,6%) целевого соединения.
Температура плавления: 104-105оС.
Брутто-формула: C20H26N2O5S, мол.м: 404,480.
Вычислено, %: C 59,09; H 6,45; N 6,89; S 7,88.
Найдено, %: C 58,94; H 6,50; N 6,82; S 7,76.
П р и м е р 22. Получение этил-[6-(4-диметиламинофенил)-8-метил-3,4-дигидро- 2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 31,9 г (0,1 моля) этил-[4(-диметиламинофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3 дибромпропана в течение 30 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 31,3 г (87,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 128-130oC.
Брутто-формула: C19H24N3O2S, мол.вес: 358,335.
Вычислено, %: С 63,48; H 7,01; N 11,69; S 8,92.
Найдено, %: C 63,91; H 6,97; N 11,69; S 8,80.
П р и м е р 23. Получение этил-[6-этил-8-фенил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 29 г (0,1 моля) этил-(4-этил-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата) и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 28 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 27 г (81,7%) целевого соединения.
Температура плавления: 74-76оС.
Брутто-формула: C18H22N2O2S, мол.м.: 330,448.
Вычислено, %: C 65,43; H 6,71; N 8,48; S 9,70.
Найдено, %: C 64,11; H 6,61; N 8,33; S 9,41.
П р и м е р 24. Получение метил-[6-фенил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 26,2 г (0,1 моля) метил-[4-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 17 ч, в тех же условиях что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19 г (62,8%) целевого соединения.
Температура плавления: 194-195oC.
Брутто-формула: C16H18N2O3S, мол.м.: 302,393.
Вычислено, %: C 62,55; H 6,00; N 9,26; S 10,60
Найдено, %: C 62,98; H 5,91; N 9,02; S 10,25.
Найдено, %: C 62,98; H 5,91; N 9,02; S 10,25.
П р и м е р 25. Получение метил-[8-метил-6-(2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 29,3 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(2-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5 -карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 15 ч в тех же условиях, что и в примере 1. После упаривания выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количество эфира и высушивают. В результате получают 20,9 г (62,9%) целевого соединения.
Температура плавления: 133-135оС.
Брутто-формула: C17H20N2O3S, мол.м.: 332,42.
Вычислено, %: C 61,42; H 6,06; N 8,43; S 9,64.
Найдено, %: C 62,12; H 6,20; N 8,34; S 9,48.
П р и м е р 26. Получение этил-[3,8-диметил-6-(3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 32,1 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 19,7 г (0,115 моля) 2-метил-1,3-хлорбромпропана в тех же условиях, что и в случае примера 6, в течение 15 ч. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,5 г (51,9%) целевого соединения.
Температура плавления: 124-126оС.
Брутто-формула: C 18H21N3O4S, мол.м.: 375,446.
Вычислено, %: C 57,58; H 5,64; N 11,19; S 8,54;
Найдено, %: C 56,48; H 5,73; N 11,18; S 8,73.
Найдено, %: C 56,48; H 5,73; N 11,18; S 8,73.
П р и м е р 27. Получение метил-[6-(4-диметиламинофенил)-8-метил-3,4-дигидро- 2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,5 г (0,1 моля) метил-[4-(4-диметиламинофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3, г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 32 ч. в тех же условиях, что и в случае примера 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 26,6 г (77%) целевого соединения.
Температура плавления: 128-130оС.
Брутто-формула: C18H23N3O2S, мол.м.: 345,463.
Вычислено, %: C 62,58; H 6,71; N 12,16; S 9,28.
Найдено, %: C 62,50; H 6,76; N 12,11; S 9,14.
П р и м е р 28. Получение этил-[6-(4-хлор-3-нитрофенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 35,6 г (0,1 моля) этил-[4-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 36,4 г (92%) целевого соединения.
Температура плавления: 126-128oC.
Брутто-формула:C17H18ClN3O4S, мол.м.: 395,861.
Вычислено, %: C 52,58; H 4,58; N 10,61; Cl 8,96; S 8,10.
Найдено, %: C 52,08; H 4,65; N 10,32; Cl 8,95; S 8,00.
П р и м е р 29. Получение метил-[6-(3-окси-4-метоксифенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1-3)тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,8 г (0,1 моля) метил-[4-(3-окси-4-метоксифенил)6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают, выпадающие кристаллы, промывают водой и высушивают. В результате получают 21,9 г (65,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 275-277оС.
Брутто-формула: C16H20N2O4S, мол.м.: 336,408.
Вычислено, %; C 57,13; H 5,99; N 8,33; S 9,53.
Найдено, %: C 56,98; H 6,05; N 8,28; S 9,45.
П р и м е р 30. Получение метил-(4,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- карбоксилата).
Проводят реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре между 13,2 г (0,3 моля) ацетальдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 34,8 г (0,3 моля) метилового эфира ацетоуксусной кислоты в среде 100 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте. После окончания реакции суспензию охлаждают, фильтруют, остаток на фильтре промывают изопропиловым спиртом и высушивают. В результате получают 30 г (50%) целевого соединения.
Температура плавления: 203-206oC.
Брутто-формуле: C8H12N2O2S, мол.м.: 200,257.
Вычислено, %: C 47,98; H 6,06; N 13,99; S 16,0
Найдено, %: C 48,05; H 5,98; N 13,87; S 15,59.
Найдено, %: C 48,05; H 5,98; N 13,87; S 15,59.
П р и м е р 31. Получение метил-[4-этил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинти- он-5-карбоксилата].
Проводят реакцию между 17,4 г (0,3 моля) пропионового альдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 34,8 г (0,3 моля) метилового эфира ацетоуксусной кислоты в течение 35 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 12,8 г целевого соединения.
Температура плавления: 180-182оС.
Брутто-формула: C9H14N2O2S, мол.м.: 214,284.
Вычислено, %: C 50,45; H 6,58; N 13,07; S 14,96.
Найдено, %: C 50,52; H 6,81; N 12,85; S 14,94.
П р и м е р 32. Получение этил-(4,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5- карбоксилата).
Проводят реакцию между 13,22 г (0,3 моля) ацетальдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 39 г (0,3 моля) этилового эфира ацетоуксусной кислоты в течение 15 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 30 г (46,7%) целевого соединения.
Температура плавления: 198-200oC.
Брутто-формула: C9H14N2O2S, мол.м.: 214,284.
Вычислено, %: C 50,45; H 6,54; N 13,07; S 14,96
Найдено, %: C 50,52; H 6,81; N 12,85; S 14,95.
Найдено, %: C 50,52; H 6,81; N 12,85; S 14,95.
П р и м е р 33. Получение этил-(4-этил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион - 5-карбоксилата).
Проводят реакцию в течение 35 ч между 17,4 г (0,3 моля) пропионового альдегида; 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 39 г (0,3 моля) этилового эфира ацетоуксусной кислоты в среде 400 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте. Раствор затем упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 20,5 г (30%) целевого соединения.
Температура плавления: 143-145oC.
Брутто-формула: C10H16N2O2S, мол.м.: 228,212.
Вычислено, %: C 50,45; H 6,58; N 13,07; S 14,98.
Найдено, %: C 50,45; H 6,58; N 13,10; S 14,80.
П р и м е р 34. Получение этил-(4-метил-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата).
Проводят реакцию между 13,2 г (0,3 моля) ацетальдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 57,7 г (0,3 моля) этилового эфира бензолуксусной кислоты в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 31,5 г (38%) целевого соединения.
Температура плавления: 220-235oC.
Брутто-формула: C14H16N2O2S мол.м.: 276,356.
Вычислено, %: C 52,9; H 7,07; N 12,50; S 14,37.
Найдено, %: C 52,61; H 7,06; N 12,27; S 14,04.
П р и м е р 35. Получение этил-[4-этил-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата].
Проводят реакцию между 17,4 г (0,3 моля) пропионового альдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 57,7 г (0,3 моля) этилового эфира бензилуксусной кислоты в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 30,5 г (35%) целевого соединения.
Температура плавления: 219-221оС.
Брутто-формула: C15H18N2O2S, мол.м.: 290,382.
Вычислено, %: C 60,85; H 5,83; N 10,14; S 11,60.
Найдено, %: C 60,47; H 5,76; N 10,11; S 11,72.
П р и м е р 36. Получение анилида 4-ундецил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пирим- идинтион-5-карбоновой кислоты.
Проводят реакцию между 55,3 г (0,3 моля) альдегида лауриловой кислоты, 228 г (0,3 моля) тиомочевины и 53,2 г (0,3 моля) анилида ацетоуксусной кислоты в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 29 г (24,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 158-160oC.
Брутто-формула: C23H35N3OS, мол.м.: 401,614.
Вычислено, %: C 68,79; H 8,78; N 10,46; S 7,98.
Найдено, %: C 67,46; H 8,94; N 10,12; S 7,82.
Соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением наряду со способностью уменьшать интенсивность воспаления обладают также ценным свойством оказывать противоангинное действие, дополняющееся мочегонным действием и действием на центральную нервную систему (транквилло-седативное и/или антидепрессивное, антисудорожное действие), а в случае некоторых соединений и слабым положительным инотропным и тормозящим секрецию соляной кислоты действием.
Соединения общей формулы (I) оказались наиболее эффективными в тестах на противоангинное действие и на уменьшение интенсивности воспаления. Это действие в случае соединений общей формулы (I) удачно дополняется действием на центральную нервную систему и мочегонным действием. Если учесть, что при ангинных заболеваниях часто при возникновении их играют роль факторы нервного происхождения или они возникают у пациентов, у которых уже развилась болезненная задержка мочи, то успокаивающее или поднимающее настроение действие в сочетании с мочегонным действием дают комплексный терапевтический эффект. Соединения общей формулы (II) также оказывают противоангинное действие, сопровождающееся болеутоляющим действием.
Фармакологические испытания предлагаемых соединений проводили известными методами.
Испытания соединений общей формулы (I) на острую токсичность на мышах.
Методика. Испытания проводили на белых мышах CFLP обоего пола массой 18-22 г. Каждую дозу испытывали на 10 животных. Испытуемые соединения вводили орально в количестве 20 мл/кг, после чего животных наблюдали в течение 14 дней. Для этого их помещали в пластиковый ящик с подстилкой из древесной стружки в помещении, в котором поддерживалась комнатная температура. Животным давали вдоволь водопроводной воды и стандартной пищи. Токсичность определяли по методу Lichtfield. - Wilcoxon. Результаты испытаний даны в табл. 1.
Испытание соединений общий формул (I) и (II) на противоангинное действие на крысах.
Методика. Испытания проводили на крысах массой 180-220 г. Животных наркотизировали хлоралозуретаном и с помощью игольчатых электродов снимали ЭКГ во втором стандартном отводе. Противоангинное действие определяли по модифицированному методу Ncesshultz. Коронарную недостаточность вызывали путем внутривенного введения вазопрессина (1 1Е/кг). Измеряли высоту зубца Т на ЭКГ перед и после введения вазопрессина у подопытных животных и животных контрольной группы. Исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 мин до введения вазопрессина. Результаты даны в табл. 2.
Наиболее активные соединения обладали в 3-5 раз более высокой активностью, чем прениламин.
Испытание производных дигидропиримидотиазина на снижение острого воспаления в опытах на крысах, у которых вызывали отек с помощью каррагина.
Методика. В подошву задней лапы крыс массой 150-180 г впрыскивали 0,1 мл 1%-ного раствора каррагина. Голодавших в течение 12 ч животных (в кормушках все время была вода) за 1 ч до введения лекарства гидратировали. Подопытным животным орально вводили испытуемое соединение, а контрольным - инертную основу в количестве 10 мл/кг, а через 1 ч давали им средство, вызывающее воспаление. Перед и через 3 ч после введения раздражающего средства измеряли объем лап с помощью плетизмометра, для чего считывали по миллиметровой шкале перемещение жидкости, характеризующее изменение объема. Сравнивали изменение объема лап у животных, которым вводили испытуемые соединения, и у животных контрольной группы. Дозу, вызывающую 30%-ное торможение (LD30) развития воспаления, определяли по регрессионной прямой. Результаты даны в табл. 3.
Исследованные соединения превосходят применяющиеся в терапии сравнительные средства и с точки зрения абсолютной дозы, и с точки зрения терапевтического индекса (ТИ).
Испытание соединений общей формулы (I) на усиление, вызываемого у мышей гексабарбиталом наркоза.
Испытания проводили на группах, состоящих из 6 мышей. Через 1 ч после орального введения лекарства животных как контрольной группы, так и тех, которым вводили соединения в соответствии с настоящим изобретением, усыпляли путем внутривенного введения 40 мг/кг гексабарбитала.
Животных, продолжительность сна которых в 2,5 раза превосходила среднюю продолжительность сна животных контрольной группы, принимали за животных, дающих положительную реакцию. С помощью трансформированных таким образом значений рассчитывали величины ЕД50 (модифицированная методика Kaergaard etal.) Результаты даны в табл. 4
Соединения формулы (I) превосходят по седативному действию сравнительное соединение как с точки зрения абсолютной дозы, так и с точки зрения терапевтического спектра. Помимо усиления наркоза они оказывают менее ярко выраженное тормозящее действие на подвижность.
Соединения формулы (I) превосходят по седативному действию сравнительное соединение как с точки зрения абсолютной дозы, так и с точки зрения терапевтического спектра. Помимо усиления наркоза они оказывают менее ярко выраженное тормозящее действие на подвижность.
Claims (2)
1. Производные дигидропиримидотиазина общей формулы
где R1-C1-C6-алкокси- или фениламиногруппа;
R2-C1-C6-алкил или фенил;
R3 - водород или C1 - C6-алкил;
R4-C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, C1-C6-диалкиламиногруппы, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси или гидроксигруппы,
или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью.
где R1-C1-C6-алкокси- или фениламиногруппа;
R2-C1-C6-алкил или фенил;
R3 - водород или C1 - C6-алкил;
R4-C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, C1-C6-диалкиламиногруппы, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси или гидроксигруппы,
или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью.
2. Производные дигидропиримидотиазина по п.1, где R1 - метокси или этокси; R2- метил или фенил; R3 - водород, R4 - метил или фенил, который может быть замещен галогеном, метокси или нитрогруппой.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU3658/89 | 1989-07-19 | ||
| HU365989A HU205123B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing dihydropyrimidino thiazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU3659/89 | 1989-07-19 | ||
| HU893658A HU203878B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022965C1 true RU2022965C1 (ru) | 1994-11-15 |
Family
ID=26317670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904830599A RU2022965C1 (ru) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5071849A (ru) |
| EP (1) | EP0409223A3 (ru) |
| JP (1) | JPH03148284A (ru) |
| KR (1) | KR940006637B1 (ru) |
| AT (1) | AT399879B (ru) |
| BE (1) | BE1004489A3 (ru) |
| BG (1) | BG60209B2 (ru) |
| CA (1) | CA2021556A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ280445B6 (ru) |
| DD (1) | DD296930A5 (ru) |
| ES (1) | ES2027492A6 (ru) |
| FR (1) | FR2649981B1 (ru) |
| GB (1) | GB2234508B (ru) |
| GR (1) | GR910300031T1 (ru) |
| HU (1) | HU203878B (ru) |
| IL (1) | IL95091A (ru) |
| IT (1) | IT1249212B (ru) |
| PL (1) | PL163653B1 (ru) |
| RU (1) | RU2022965C1 (ru) |
| YU (1) | YU47949B (ru) |
| ZA (1) | ZA905456B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998043982A1 (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Rimma Iliinichna Ashkinazi | Tetracyclical derivatives from pyrimidine |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5677300A (en) * | 1993-03-29 | 1997-10-14 | The Green Cross Corporation | Pyridothiazineacetic acid compound, production thereof and use thereof |
| RU2169732C1 (ru) * | 1997-04-02 | 2001-06-27 | Ашкинази Римма Ильинична | Производные 5-оксо-5н-[1]-бензопирано-[5,6-b]4-оксо-4н-[1,2]-пиримидо-1,4,5,6-тетрагид ро-1,3-тиазина |
| WO2002066443A2 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives |
| CN104844628B (zh) * | 2015-04-16 | 2017-01-18 | 石家庄学院 | 2H,6H‑嘧啶并[2,1‑b][1,3]噻嗪类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1275804A (en) * | 1969-07-03 | 1972-05-24 | Seperic | Improvements in or relating to new sulphur containing derivatives of pyrimidine, their preparation and their applications |
| US4753946A (en) * | 1987-04-08 | 1988-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinecarboxylic acid derivatives |
-
1989
- 1989-07-19 HU HU893658A patent/HU203878B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-12 ZA ZA905456A patent/ZA905456B/xx unknown
- 1990-07-12 BE BE9000710A patent/BE1004489A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 IL IL9509190A patent/IL95091A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 PL PL90286086A patent/PL163653B1/pl unknown
- 1990-07-18 KR KR1019900010863A patent/KR940006637B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-18 CZ CS903571A patent/CZ280445B6/cs unknown
- 1990-07-18 JP JP2188163A patent/JPH03148284A/ja active Pending
- 1990-07-18 YU YU141290A patent/YU47949B/sh unknown
- 1990-07-18 DD DD90342877A patent/DD296930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 US US07/555,943 patent/US5071849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 EP EP19900113841 patent/EP0409223A3/de not_active Ceased
- 1990-07-19 IT IT02098290A patent/IT1249212B/it active IP Right Grant
- 1990-07-19 RU SU904830599A patent/RU2022965C1/ru active
- 1990-07-19 ES ES9001960A patent/ES2027492A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 CA CA002021556A patent/CA2021556A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-19 FR FR9009223A patent/FR2649981B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 AT AT0152890A patent/AT399879B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 BG BG092478A patent/BG60209B2/bg unknown
- 1990-07-19 GB GB9015831A patent/GB2234508B/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300031T patent/GR910300031T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Бельгии N 752863, кл. C 07D, опублик. 1970. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998043982A1 (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Rimma Iliinichna Ashkinazi | Tetracyclical derivatives from pyrimidine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA905456B (en) | 1994-08-09 |
| CZ280445B6 (cs) | 1996-01-17 |
| IT9020982A1 (it) | 1992-01-19 |
| YU47949B (sh) | 1996-07-24 |
| GB9015831D0 (en) | 1990-09-05 |
| KR940006637B1 (ko) | 1994-07-23 |
| EP0409223A2 (de) | 1991-01-23 |
| CA2021556A1 (en) | 1991-01-20 |
| FR2649981B1 (fr) | 1993-07-30 |
| KR910002875A (ko) | 1991-02-26 |
| ATA152890A (de) | 1994-12-15 |
| PL286086A1 (en) | 1991-07-29 |
| DD296930A5 (de) | 1991-12-19 |
| IL95091A (en) | 1994-11-11 |
| BE1004489A3 (fr) | 1992-12-01 |
| HUT54352A (en) | 1991-02-28 |
| FR2649981A1 (fr) | 1991-01-25 |
| ES2027492A6 (es) | 1992-06-01 |
| IL95091A0 (en) | 1991-06-10 |
| GR910300031T1 (en) | 1991-11-15 |
| GB2234508A (en) | 1991-02-06 |
| AT399879B (de) | 1995-08-25 |
| IT1249212B (it) | 1995-02-20 |
| JPH03148284A (ja) | 1991-06-25 |
| US5071849A (en) | 1991-12-10 |
| PL163653B1 (pl) | 1994-04-29 |
| IT9020982A0 (it) | 1990-07-19 |
| EP0409223A3 (en) | 1991-11-21 |
| CZ357190A3 (en) | 1995-10-18 |
| HU203878B (en) | 1991-10-28 |
| YU141290A (sh) | 1992-12-21 |
| BG60209B2 (bg) | 1993-12-30 |
| GB2234508B (en) | 1993-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| CA2166203C (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| CA2101542A1 (en) | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity | |
| US4603204A (en) | Theophylline derivatives | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| CZ315198A3 (cs) | Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny | |
| CA1314881C (en) | Anti-anxiety agents | |
| RU2022965C1 (ru) | Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| JPS61178964A (ja) | イソインドリニル−アルキル−ピペラジン類の製造用中間体 | |
| JPH0434549B2 (ru) | ||
| EP0010398B1 (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| SU1402251A3 (ru) | Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей | |
| CA1094073A (en) | N-carbonylamino-tetrahydropyridyl derivatives | |
| SU1147251A3 (ru) | Способ получени производных бензоилфенилпиперидина | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
| SU795487A3 (ru) | Способ получени производных геллебри-гЕНиНА или иХ СОлЕй | |
| EP0146102B1 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| PL177811B1 (pl) | Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów | |
| US3632592A (en) | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives | |
| EP0393109B1 (en) | Novel 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| KR870001625B1 (ko) | N-피롤릴 피리다진아민 유도체의 제조방법 |