Claims (67)
1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и конъюгирующую группу, при этом модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, полностью комплементарную равной по длине части азотистых оснований SEQ ID NO: 12, при этом последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотид а по меньшей мере на 80% комплементарна равной по длине части азотистых оснований SEQ ID NO: 2 по всей длине, и где конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом через линкер конъюгата, при этом конъюгирующая группа содержит:1. A compound containing a modified oligonucleotide and a conjugating group, wherein the modified oligonucleotide consists of 12-30 linked nucleosides and has a sequence of nitrogenous bases containing a portion of at least 8 adjacent nitrogenous bases, fully complementary to an equal-length portion of the nitrogenous bases SEQ ID NO : 12, wherein the sequence of the nitrogenous bases of the modified oligonucleotide is at least 80% complementary to an equal portion of the nitrogenous bases of SEQ ID NO: 2 along the entire length, and wherein the conjugating group is linked to the modified oligonucleotide through a conjugate linker, wherein the conjugating group contains :
где каждый n независимо равен от 1 до 20; иwhere each n is independently equal to 1 to 20; And
где линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:wherein the conjugate linker has a structure selected from:
где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу илиwhere each L independently represents a phosphorus linking group or
нейтральную связывающую группу; иa neutral linking group; And
каждый n независимо равен от 1 до 20; илиeach n is independently equal to 1 to 20; or
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и р равен от 1 до 6; илиwhere each n is independently equal to 1 to 20; and p is from 1 to 6; or
где каждый n независимо равен от 1 до 20; илиwhere each n is independently equal to 1 to 20; or
2. Соединение по п. 1, в котором последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарна SEQ ID NO: 2.2. The compound according to claim 1, in which the sequence of nitrogenous bases of the modified oligonucleotide is at least 85%, at least 90%, at least 95% or 100% complementary to SEQ ID NO: 2.
3. Соединение по п. 3, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.3. The compound according to claim 3, in which the modified oligonucleotide contains at least one modified internucleoside linkage.
4. Соединение по п. 3, в котором модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.4. The compound according to claim 3, wherein the modified internucleoside linkage is a thiophosphate internucleoside linkage.
5. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.5. A compound according to claim 1, wherein the modified oligonucleotide contains at least one modified sugar.
6. Соединение по п. 5, в котором по меньшей мере один модифицированный сахар выбран из бициклического сахара, 2'-О-метоксиэтилмодифондированного сахара, стерически затрудненного этил модифицированного сахара, 3'-фтор-HNA или 4'-(СН2)n-O-2' мостик, где n равен 1 или 2.6. A compound according to claim 5, wherein at least one modified sugar is selected from a bicyclic sugar, 2'-O-methoxyethyl modified sugar, sterically hindered ethyl modified sugar, 3'-fluoro-HNA or 4'-(CH2)n-O- 2' bridge, where n is 1 or 2.
7. Соединение по п. 1, в котором по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.7. A compound according to claim 1, wherein at least one nucleoside contains a modified nitrogenous base.
8. Соединение по п. 7, в котором модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.8. The compound according to claim 7, wherein the modified nitrogenous base is 5-methylcytosine.
9. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность азотистых оснований, состоящую из SEQ ID NO: 12, и при этом модифицированный олигонуклеотид содержит:9. The compound according to claim 1, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides having the nitrogen base sequence consisting of SEQ ID NO: 12, and wherein the modified oligonucleotide contains:
сегмент гэпа, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;a gap segment consisting of ten linked deoxynucleosides;
сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;a 5' wing segment consisting of five linked nucleosides;
сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;a 3' wing segment consisting of five linked nucleosides;
при этом сегмент гэпа расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, где каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтил- сахар, и при этом каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.wherein the gap segment is located between the 5'-wing segment and the 3'-wing segment, wherein each nucleoside of each wing segment contains a 2'-O-methoxyethyl sugar, and each cytosine residue is 5-methylcytosine.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь в сегменте гэп модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.10. The compound according to claim 1, characterized in that each internucleoside bond in the gap segment of the modified oligonucleotide is a thiophosphate bond.
11. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:11. A compound according to claim 1, wherein the conjugate linker has a structure selected from:
где каждый L независимо представляет собой фосфорную связьшаюшую группу или нейтральную связывающую группу; и каждый n независимо равен от 1 до 20.wherein each L independently represents a phosphorus linking group or a neutral linking group; and each n is independently equal to 1 to 20.
12. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:12. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
13. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру:13. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has the structure:
14. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру:14. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has the structure:
15. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:15. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
16. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:16. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
17. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:17. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
18. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:18. A compound according to claim 1, wherein the conjugate linker has a structure selected from:
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и р равен от 1 до 6.where each n is independently equal to 1 to 20; and p is from 1 to 6.
19. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:19. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
каждый n независимо равен от 1 до 20.each n is independently equal to 1 to 20.
20. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:20. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
21. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:21. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
22. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:22. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has a structure selected from:
где каждый n независимо равен 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 или 7.where each n is independently equal to 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 or 7.
23. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгата имеет структуру:23. The compound according to claim 1, in which the conjugate linker has the structure:
24. Соединение по п. 1, в котором конъюгирующая группа содержит:24. The compound according to claim 1, in which the conjugating group contains:
и линкер конъюгата имеет структуру:and the conjugate linker has the structure:
25. Соединение по п. 1, в котором конъюгирующая группа содержит расщепляемый фрагменты, выбранный из: фосфодиэфира, амида и сложного эфира.25. A compound according to claim 1, wherein the conjugating group contains cleavable moieties selected from phosphodiester, amide and ester.
26. Соединение по п. 1, в котором конъюгат содержит:26. The compound according to claim 1, in which the conjugate contains:
27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.27. A pharmaceutical composition containing a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.