RU2021283C1 - Способ получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия - Google Patents
Способ получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021283C1 RU2021283C1 SU5044353A RU2021283C1 RU 2021283 C1 RU2021283 C1 RU 2021283C1 SU 5044353 A SU5044353 A SU 5044353A RU 2021283 C1 RU2021283 C1 RU 2021283C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- preparing
- starch
- mpa
- solution
- oec
- Prior art date
Links
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title claims abstract description 15
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 title claims abstract 4
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 title description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 11
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 2
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 chlorine ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- FXWALQSAZZPDOT-NMUGVGKYSA-N Arg-Thr-Cys-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N FXWALQSAZZPDOT-NMUGVGKYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Abstract
Использование: для приготовления лекарственных препаратов - кровезаменителей противошокового действия /гемодинамических плазмозаменителей/. Сущность изобретения: оксиэтилированный амилопектиновый крахмал подвергают гидролизу при концентрации соляной кислоты 0,07 - 0,10 н./pH раствора 1,0/ и температуре 88 - 72°С. Очистку гидролизата осуществляют ультрафильтрацией на мембранах с пределом отсечения по глобулярным белкам 5 - 30 тыс. Д, при давлении 0,06 - 0,10 МПа и температуре 35 - 50°С с последующим охлаждением до 20 - 30°С и концентрировании на тех же мембранах при давлении 0,1 - 0,15 МПа до содержания оксиэтилированного крахмала 6,0 6,0 ± 0,5 0,5 мас.%.
Description
Изобретение относится к получению лекарственных препаратов, а именно кровезаменителей противошокового действия - гемодинамических плазмозаменителей.
В последние годы исследовались и были разрешены к широкому клиническому применению в ряде стран кровезаменители на основе гидролитатов оксиэтилкрахмала (ОЭК). ОЭК получают оксиэтилированием амилопектинового крахмала, близкого по структуре гликогену животных тканей и способного расщепляться в кровеносном русле амилолитическими ферментами.
В настоящее время фармацевтическими фирмами различных стран выпускаются препараты на основе оксиэтилкрахмала со следующими физико-химическими характеристиками: Плазмотонин и Волекс (США) со среднемассовой мол.м. (Мw) 450000 и степенью замещения (ДS) 0,7-0,8. Плазмостерил (ФРГ) с Мw 450000, ДS 0,7-0,8, 6-НЕ (Япония) с Мw 200000 и DS 0,6-0,7.
В литературе описаны несколько способов получения оксиэтилкрахмала для целей плазмозамещения.
Описан способ получения ОЭК, заключающийся в желатинировании богатого амилопектином крахмала мол.м. 2-6 млн.Д с последующим кислотным гидролизом до необходимой молекулярной массы, который алкилируют окисью этилена до заданной степени замещения и дальнейшей очистки реакционной массы путем осаждения ацетоном от солей и этиленгликоля, токсичного для организма. Получают ОЭК с Мw 200000 Д и степенью ДS 0,6-0,7.
Согласно известным способам для выделения конечного продукта предлагается экстрагировать его диметилформамидом или 2-хлорэтаном из высушенного гидролизата ОЭК с последующим осаждением целевого продукта. Очищенный ОЭК имеет Мw 200000 Д и ДS 0,40-0,55 (1,2).
Наиболее близок к заявляемому способу получения фракции гидролизата ОЭК со степенью замещения (ДS) 0,50-0,55 и характеристической вязкостью (2) 0,09-0,14 дл/г, пригодного для приготовления кровезаменителя, заключающийся в том, что оксиэтилированный крахмал подвергают кислотному гидролизу соляной кислоты в течение 5 ч при 60оС и рН 0,4-0,6 до (2) гидролизата ОЭК 0,09-0,14 дл/г. Реакционную массу нейтрализуют водным раствором щелочи, обесцвечивают активированным углем и передают на стадию мембранной очистки. Очистка гидролизата ОЭК от солей, этиленгликоля и др. осуществляется на установке обратного осмоса с мембранами AS-215 (фирма Авсоч) площадью - 8 м2 или с мембранами DSR-20 (фирма Daicel) площадью - 100 м2 при 20-30оС и давлении 2,75 МПа в первом случае и 0,49 МПа во втором случае. Время проведения очистки составляет, соответственно, 18 и 30 ч. Процесс ведут с контролем содержания в растворе ОЭК хлор-ионов и прекращают при достижении концентрации их не более 0,05%. Выход готового продукта составляет 57-58,1% , Мw = 200000, полидисперсность Мw/Mn = 3,3. (3).
Целью изобретения является создание технологического способа получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала, пригодного для приготовления кровезаменителя противошокового действия. Эта задача решается способом получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия, включающим гидролиз оксиэтилированного амилопектинового крахмала соляной кислотой при нагревании, нейтрализацию гидролизата щелочью, осветление его активированным углем с последующей мембранной очисткой, в которой гидролиз проводят при концентрации соляной кислоты 0,07-0,1 н. и температуре 68-72оС, а очистку гидролизата осуществляют ультрафильтрацией на мембранах с пределом отсечения по глобулярным белкам 5-30 тыс. Д при давлении 0,06-0,10 МПа и температуре 35-50оС с последующим охлаждением до 20-30оС и концентрировании на тех же мембранах при давлении 0,1-0,15 МПа до содержания оксиэтилированного крахмала 6,0 ±0,5 мас.%.
П р и м е р 1. В реактор, снабженный мешалкой, загружают 38 л апирогенной воды и 3 кг сухого оксиэтилированного крахмала ОЭК полупродукта (содержание ОЭК не менее 75%, степень замещения ДS 0,52), (2) 0,25 дл/г. Раствор нагревают при перемешивании до 72оС и добавляют из мерника соляную кислоту из расчета 52,6 мл 2н. HCl на 1 л раствора, что обеспечивает концентрацию кислоты в растворе 0,1 н. Гидролиз ведут в течение 2 ч, после чего раствор охлаждают до 50оС и при работающей мешалке проводят нейтрализацию 2 М раствором едкого натра. Получают 44 л 5,23%-ного раствора гидролизата ОЭК с (2) 0,16 дл/г, который осветляют активированным углем и подвергают ультрафильтрации на установке УПВ-6 (ОКБ ТБМ г. Кириши) с волоконными мембранами ВПУ-5ПА из ароматического полиамида "Фенилон С-2" общей площадью 6 м2 (предел отсечения по глобулярным белкам 5 тыс. Д). Ультрафильтрационную очистку гидролизата ОЭК проводят апирогенной водой в режиме диафильтрации при температуре 50 ±1оС и давлении 0,06 МПа до концентрации хлор-ионов в целевом растворе менее 0,05% по АgNO3. На диафильтрацию расходуется 150 л апирогенной воды. Очищенный раствор охлаждают до 30оС, переводят ультрафильтрационную систему на режим концентрирования и при давлении 0,10-0,01 МПа доводят концентрацию ОЭК до 6±0,5%. Получают 30 л 6%-ного раствора ОЭК с (2) 0,18 дл/г и полидисперсностью 3,4. Время ультрафильтрации 2 ч, выход конечного продукта 78%. Готовый продукт поступает на стадию приготовления лекарственной формы кровезаменителя Волекам.
П р и м е р 2. Из 7 кг ОЭК с ДS 0,7 и (η) 0,20 дл/г готовят: раствор в апирогенной воде и проводят гидролиз 0,07 н. НСl в течение 2,5 ч при 68оС, далее нейтрализуют водным раствором едкого натра. Получают 95 л 5,55%-ного раствора ОЭК с [η] 0,14 дл/г. Осветленный активированным углем гидролизат подвергают ультрафильтрации на установке УПВ-6 с мембранами ВПУ-5ПА (предел отсечения по глобулярным белкам 5 тыс.Д). Диафильтрацию проводят при температуре 35оС, давлении 0,10-0,01 МПа. Получают 58 л 6% раствора ОЭК с 0,16 дл/г, содержащего хлор-ионов менее 0,05%. Время ультрафильтрации 4 ч, выход конечного продукта 66%.
П р и м е р 3. Гидролизу подвергают 1,3 кг ОЭК с ДS 0,55, [η ] 0,23 дл/г при концентрации ОЭК 5,7% соляной кислотой 0,09 н., при 70 ±0,5оС в течение 2 ч. После нейтрализации водным раствором едкого натра получают 22 л 4,68%-ного раствора ОЭК с (η) 0,15 дл/г. Осветленный активированным углем раствор ОЭК очищают в режиме диафильтрации на установке Пелликон (фирма Millipor США), заряженной кассетой РТТК из полисульфоновых мембран (предел отсечения по глобулярным белкам 30 тыс. Д) общей площадью 0,5 м2 при следующих условиях: температура 35 ±1оС, давление 0,10-0,01 МПа. По достижении нужной степени очистки (менее 0,05% хлор-ионов) раствор охлаждают до 20-1оС и концентрируют при давлении 0,15-0,01 МПа до 6%-ного раствора. Время ультрафильтрации 2 ч, выход конечного продукта с (η ) 0,174 дл/г 70%.
П р и м е р 4. 1,3 кг ОЭК с (η) 0,21 дл/г, ДS 0,65 подвергают гидролизу 0,08 н. раствором НСl при 72оС и концентрации ОЭК в растворе 6%. Через 2 ч раствор нейтрализуют едким натром, и полученные 22 л 4,68%-ного гидролизата ОЭК с (η) 0,12 дл/г передают на стадию ультрафильтрационной очистки. На установке Пелликон с кассетой из полисульфоновых мембран РТСК (предел отсечения 10 тыс. Д) с общей поверхностью фильтрации 0,5 м2 раствор подвергают диафильтрации апирогенной водой при температуре 40±1оС и давлении 0,10 МПа. По достижении концентрации хлор-ионов 0,05% раствор охлаждают до 25-1оС и концентрируют до 6% по ОЭК при давлении 0,15 МПа. Время ультрафильтрации 2,5 часа, выход продукта c (η) 0,14 дл/г и полидисперсностью 3-3,5 составляет 80%.
Таким образом, из приведенных примеров видно, что характеристическая вязкость (η) ОЭК после гидролиза при заявленных условиях составляет 0,12-0,16 дл/г, после проведения стадии ультрафильтрации 0,14-0,18 дл/г, что соответствует требованиям, предъявляемым к кровезаменителю.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФРАКЦИИ ГИДРОЛИЗАТА ОКСИЭТИЛИРОВАННОГО КРАХМАЛА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЯ ПРОТИВОШОКОВОГО ДЕЙСТВИЯ путем гидролиза оксиэтилированного амилопектинового крахмала соляной кислотой при нагревании, нейтрализации гидролизата щелочью, осветлением активированным углем с последующей мембранной очисткой, отличающийся тем, что гидролиз проводят при концентрации соляной кислоты 0,07 - 0,1 н и температуре 68 - 72oС, а очистку гидролизата осуществляют ультрафильтрацией на мембранах с пределом отсечения по глобулярным белкам 5 - 30 тыс. Д, при давлении 0,06 - 0,1 МПа и температуре 35 - 50oС с последующим охлаждением до 20 - 30oС и концентрированием на тех же мембранах при давлении 0,1 - 0,15 МПа до содержания оксиэтилированного крахмала 6±0,5 мас.%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5044353 RU2021283C1 (ru) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | Способ получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5044353 RU2021283C1 (ru) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | Способ получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021283C1 true RU2021283C1 (ru) | 1994-10-15 |
Family
ID=21605314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5044353 RU2021283C1 (ru) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | Способ получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2021283C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139294C1 (ru) * | 1998-12-23 | 1999-10-10 | Государственный научный центр РФ "НИОПИК" | Способ получения оксиэтилированного крахмала |
| RU2303984C2 (ru) * | 2001-08-22 | 2007-08-10 | Супрамол Парентерал Коллоидс Гмбх | Сверхразветвленный амилопектин для применения в способах хирургического или терапевтического лечения млекопитающих, или в диагностических методах, особенно для применения в качестве объемного плазмозаменителя |
-
1992
- 1992-05-27 RU SU5044353 patent/RU2021283C1/ru active
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Заявка ФРГ N 2814032, кл. C 08B 31/12, опублик. 1978. * |
| Заявка ФРГ N 2837067, кл. C 08B 31/08, опублик. 1975. * |
| Патент Австрии N 348548, кл. C 08B 31/12, опублик. 1979. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139294C1 (ru) * | 1998-12-23 | 1999-10-10 | Государственный научный центр РФ "НИОПИК" | Способ получения оксиэтилированного крахмала |
| RU2303984C2 (ru) * | 2001-08-22 | 2007-08-10 | Супрамол Парентерал Коллоидс Гмбх | Сверхразветвленный амилопектин для применения в способах хирургического или терапевтического лечения млекопитающих, или в диагностических методах, особенно для применения в качестве объемного плазмозаменителя |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0207676B1 (en) | Polymers for use in continuous peritoneal dialysis | |
| JPS624702A (ja) | 水溶性アシル化キトサンの製造方法 | |
| EP0474410B1 (en) | Method for production of sialic acid | |
| KR101250846B1 (ko) | 히알루론산 가교물의 제조방법 | |
| CN1232649C (zh) | 酶解与膜滤集成连续制取酪蛋白生物活性多肽的工艺 | |
| RU2021283C1 (ru) | Способ получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия | |
| FI63762B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som expanderingsmedel av bldplasma laemplig hydroxietylstaerkelse | |
| EP0245813B2 (en) | EDTA-free heparins, heparin fractions and fragments, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20200051688A (ko) | 폴리황산펜토산 및 폴리황산펜토산의 제조 방법 | |
| WO2019124363A1 (ja) | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬 | |
| US5064758A (en) | Method of preparing a mixture of ribonucleotides | |
| CN112500304A (zh) | 6-氨基己酸的制备方法 | |
| EP0195151B1 (en) | Manufacture of diethylaminoethyl dextrans | |
| RU2139294C1 (ru) | Способ получения оксиэтилированного крахмала | |
| RU2136293C1 (ru) | Способ получения заменителя плазмы крови | |
| KR100353396B1 (ko) | 시알산이결합된폴리펩타이드혼합물 | |
| JPH04117393A (ja) | シアル酸の製造法 | |
| RU2245714C1 (ru) | Лекарственное средство волемического действия и способ его получения | |
| JP2899844B2 (ja) | シアル酸の精製法 | |
| JP3741495B2 (ja) | 新規複合糖ペプチドおよびその製造法 | |
| PH26765A (en) | Process for preparing 5-C-hydroxymethyl aldohexose based compound | |
| KR840001359B1 (ko) | 다당류 rbs물질의 제조방법 | |
| CN117447541A (zh) | 一种高纯度地夸磷索钠的纯化方法 | |
| JPH08143587A (ja) | 水溶性クラフトリグニンの製造方法 | |
| CN118360359A (zh) | 一种构树叶活性肽定向增量酶解方法 |