RU2019104860A - Способ разделения солей баклофена - Google Patents

Claims (21)

1. Рацемическая соль гидромалеат баклофена (Bahma), характеризующаяся тем, что она имеет температуру плавления/разложения 164±1°C.

2. Применение соли гидромалеата баклофена по п. 1 для разделения (S) и (R) энантиомеров баклофена.

3. Способ разделения (S) и (R) энантиомеров баклофена, характеризующийся тем, что рацемический баклофен превращают в рацемическую соль гидромалеат баклофена в присутствии малеиновой кислоты, и указанную соль затем разделяют путем избирательной кристаллизации для разделения двух (S) и (R) энантиомеров.

4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что разделение рацемической соли осуществляют путем самозатравочной избирательной кристаллизации или избирательной кристаллизации с затравкой, предпочтительно путем самозатравочной избирательной кристаллизации.

5. Способ по п. 3 или 4, характеризующийся тем, что избирательную кристаллизацию проводят с использованием растворителя, выбранного из спиртового растворителя, водного раствора, кислого водного раствора и их смесей.

6. Способ по п. 3 или 4, характеризующийся тем, что избирательную кристаллизацию проводят с использованием кислого водного раствора, причем кислоту выбирают из соляной кислоты, уксусной кислоты и азотной кислоты, предпочтительно водного раствора соляной кислоты, более предпочтительно водного раствора соляной кислоты 2 моль/л.

7. Способ по любому из п.п. 3-6, характеризующийся тем, что избирательная кристаллизация является самозатравочной и состоит из следующих этапов:

а) объем V насыщенного раствора рацемической соли Bahma в растворителе готовят при температуре T_L;

b) добавляют по меньшей мере 5% мас. первого энантиомера Bahma, который необходимо извлечь, по отношению к массе рацемической соли Bahma;

с) смесь нагревают до температуры T_B = T_L + 3°C;

d) к смеси применяют запрограммированное охлаждение от Т_В до Т_F, при этом Т_F ниже Т_В, так что смесь сохраняет низкое перенасыщение, что способствует росту первого энантиомера Bahma, присутствующего в форме кристаллов, и в то же время препятствует самопроизвольному зародышеобразованию второго энантиомера Bahma, растворенного в растворе;

е) кристаллы первого энантиомера Bahma собирают при температуре T_F;

f) к смеси добавляют по существу ту же массу рацемической соли Bahma, что и масса собранных веществ, полученных на предыдущем этапе, разницу компенсируют растворителем до объема V, а новую объединенную смесь доводят до температуры T_B;

g) температуру T_B поддерживают в течение времени t, чтобы позволить системе вернуться в термодинамическое равновесие;

h) то же запрограммированное охлаждение, что и на этапе (d), применяют к смеси, полученной на этапе (g), содержащей второй энантиомер Bahma, так что смесь сохраняет низкое перенасыщение во время кристаллизации, чтобы способствовать росту второго энантиомера Bahma, присутствующего в форме кристаллов, в то же время препятствуя самопроизвольному зародышеобразованию первого энантиомера Bahma, присутствующего в растворе;

i) кристаллы второго энантиомера Bahma собирают при температуре T_F;

j) к смеси добавляют по существу ту же массу рацемической соли Bahma, что и масса собранных веществ, полученных на предыдущем этапе, разницу компенсируют растворителем до объема V, а новую объединенную смесь доводят до температуры T_B;

k) температуру T_B поддерживают в течение времени t, чтобы позволить системе вернуться в термодинамическое равновесие;

l) этапы (d)-(k) повторяют для последовательного получения одного, а затем другого из двух энантиомеров.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что температура T_L составляет от 30 до 70°С; предпочтительно T_L составляет от 40 до 60°C, и более предпочтительно T_L составляет 50°C.

9. Способ энантиомерной очистки солей Bahma, включающий перекристаллизацию солей Bahma в растворителе.