[go: up one dir, main page]

RU2018122452A - Молекулы антител против april и их применения - Google Patents

Молекулы антител против april и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2018122452A
RU2018122452A RU2018122452A RU2018122452A RU2018122452A RU 2018122452 A RU2018122452 A RU 2018122452A RU 2018122452 A RU2018122452 A RU 2018122452A RU 2018122452 A RU2018122452 A RU 2018122452A RU 2018122452 A RU2018122452 A RU 2018122452A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
less
amino acid
antibody molecule
acid sequence
april
Prior art date
Application number
RU2018122452A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2793755C2 (ru
RU2018122452A3 (ru
Inventor
Джеймс Р. МАЙЕТТ
Захари Холмс ШРАЙВЕР
Картхик Венкатакришнан
Эндрю М. УОЛЛЕКОТТ
Хеди АДАРИ-ХОЛЛ
Боопати РАМАКРИШНАН
Грегори БЭБКОК
Original Assignee
Вистерра, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вистерра, Инк. filed Critical Вистерра, Инк.
Publication of RU2018122452A publication Critical patent/RU2018122452A/ru
Publication of RU2018122452A3 publication Critical patent/RU2018122452A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2793755C2 publication Critical patent/RU2793755C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Claims (179)

1. Молекула антитела против APRIL, которая:
(i) связывается или по существу связывается с APRIL человека;
(ii) связывается или по существу связывается с APRIL мыши;
(iii) ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с TACI; и
(iv) ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с BCMA.
2. Молекула антитела по п.1, которая связывается или по существу связывается с APRIL человека при EC50, равном 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 9 нМ или менее, 8 нМ или менее, 7 нМ или менее, 6 нМ или менее, 5 нМ или менее, 4 нМ или менее, 3 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,8 нМ или менее, 0,6 нМ или менее, 0,4 нМ или менее, 0,2 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,05 нМ или менее, 0,02 нМ или менее, 0,01 нМ или менее, 0,005 нМ или менее, 0,002 нМ или менее, 0,001 нМ или менее, от 0,001 нМ до 20 нМ, от 0,01 нМ до 20 нМ, от 0,1 нМ до 20 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 0,5 нМ до 5 нМ, от 1 нМ до 5 нМ, от 0,001 нМ до 0,1 нМ, от 0,001 нМ до 0,01 нМ, от 0,001 нМ до 0,005 нМ, от 0,01 нМ до 0,05 нМ, или от 0,01 нМ до 0,1 нМ.
3. Молекула антитела по п.1 или 2, которая связывается или по существу связывается с APRIL мыши при EC50, равном 100 нМ или менее, 80 нМ или менее, 60 нМ или менее, 40 нМ или менее, 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 9 нМ или менее 9 нМ или менее, 8 нМ или менее, 7 нМ или менее, 6 нМ или менее, 5 нМ или менее, 4 нМ или менее, 3 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,8 нМ или менее, 0,6 нМ или менее, 0,4 нМ или менее, 0,2 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,05 нМ или менее, 0,02 нМ или менее, 0,01 нМ или менее, 0,005 нМ или менее, 0,002 нМ или менее, 0,001 нМ или менее, от 0,001 нМ до 100 нМ, от 0,001 нМ до 50 нМ, от 0,01 нМ до 20 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 0,5 нМ до 5 нМ или от 1 нМ до 5 нМ, от 0,001 нМ до 0,1 нМ, от 0,001 нМ до 0,01 нМ, от 0,001 нМ до 0,005 нМ, от 0,01 нМ до 0,05 нМ или от 0,01 нМ до 0,1 нМ.
4. Молекула антитела по любому из пп.1-3, которая ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с TACI при IC50, равном 50 нМ или менее, 40 нМ или менее, 30 нМ или менее, 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 9 нМ или менее, 8 нМ или менее, 7 нМ или менее, 6 нМ или менее, 5 нМ или менее, 4 нМ или менее, 3 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,8 нМ или менее 0,6 нМ или менее, 0,4 нМ или менее, 0,2 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,05 нМ или менее, 0,002 нМ или менее или 0,001 нМ или менее, от 0,001 нМ до 50 нМ, от 0,01 нМ до 50 нМ, от 0,1 нМ до 50 нМ, от 0,1 нМ до 25 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 0,5 нМ до 5 нМ, от 1 нМ до 5 нМ, от 0,001 нМ до 0,1 нМ, от 0,001 нМ до 0,01 нМ, от 0,001 нМ до 0,005 нМ, от 0,01 нМ до 0,05 нМ или от 0,01 нМ до 0,1 нМ,
где необязательно APRIL представляет собой APRIL человека, APRIL мыши или оба, и где TACI представляет собой TACI человека, TACI мыши или оба.
5. Молекула антитела по любому из пп.1-4, которая ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с BCMA при IC50, равном 200 нМ или менее, 150 нМ или менее, 100 нМ или менее, 50 нМ или менее, 40 нМ или менее, 30 нМ или менее, 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 9 нМ или менее, 8 нМ или менее, 7 нМ или менее, 6 нМ или менее, 5 нМ или менее, 4 нМ или менее, 3 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,8 нМ или менее, 0,6 нМ или менее, 0,4 нМ или менее, 0,2 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,05 нМ или менее, 0,02 нМ или менее, 0,01 нМ или менее, 0,005 нМ или менее, 0,002 нМ или менее, или 0,001 нМ или менее, от 0,001 нМ до 100 нМ, от 0,001 нМ до 50 нМ, от 0,01 нМ до 20 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 0,5 нМ до 5 нМ или от 1 нМ до 5 нМ, от 0,001 нМ до 0,1 нМ, от 0,001 нМ до 0,01 нМ, от 0,001 нМ до 0,005 нМ, от 0,01 нМ до 0,05 нМ или от 0,01 нМ до 0,1 нМ,
где необязательно APRIL представляет собой APRIL человека, APRIL мыши или оба, и где BCMA представляет собой BCMA человека, BCMA мыши или оба.
6. Молекула антитела по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что связывание молекулы антитела с APRIL ингибирует или по существу ингибирует связывание домена CRD2 TACI с APRIL,
где необязательно APRIL представляет собой APRIL человека, и где TACI представляет собой TACI человека.
7. Молекула антитела по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что связывание молекулы антитела с APRIL человека ингибирует или по существу ингибирует связывание TACI человека с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или более остатками APRIL человека из любой Таблицы 3-4 или 7-8.
8. Молекула антитела по любому из пп.1-7, которая содержит одну или обе следующих областей:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую одну, две или все следующие области:
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR1 моноклонального антитела, выбранного из антител 3525, 3530, 3833, 3631, 3732, 4540, 4540-063 или 4540-033;
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR2 указанного моноклонального антитела; или
HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR3 указанного моноклонального антитела; или
(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую одну, две или все следующие области:
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR1 указанного моноклонального антитела;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR2 указанного моноклонального антитела; или
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR3 указанного моноклонального антитела.
9. Молекула антитела по любому из пп.1-8, которая содержит одну или обе следующие области:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VH моноклонального антитела, выбранного из антител 3525, 3530, 3833, 3631, 3732, 4540, 4540-063 или 4540-033; или
(ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VL указанного моноклонального антитела.
10. Молекула антитела против APRIL, которая связывается или по существу связывается с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или более остатками в пределах области APRIL человека, как определено в любой таблице 3-4 или 7-8.
11. Молекула антитела по п.10, которая связывается или по существу связывается с эпитопом, который содержит остатки APRIL двух мономеров, необязательно, при этом эпитоп содержит один или более остатков мономера А и один или более остатков мономера В, как показано в таблицах 3 или 8.
12. Молекула антитела по п.10 или 11, которая связывается или по существу связывается с одним или более остатками APRIL петли C-D, петли G-H или обоих петель.
13. Молекула антитела по любому из пп.10-12, которая не связывается или связывается с низкой аффинностью с одним, двумя или всеми остатками Asp129, Arg233 или His203 APRIL человека.
14. Молекула антитела по любому из пп.10-13, которая связывается или по существу связывается с 1, 2, 3, 4, 5 или со всеми аминокислотными остатками APRIL человека, выбранными из V174, F176, Q190, R195, R206, или Y208; необязательно, не связывается или связывается с низкой аффинностью с 1, 2, 3 или со всеми аминокислотными остатками APRIL человека, выбранными из V181, S226, I228 или N237, необязательно,
при этом молекула антитела связывается или по существу связывается с 1, 2 или со всеми аминокислотными остатками APRIL человека, выбранными из V174, R206 или Y208; необязательно, не связывается или по существу не связывается с 1, 2, 3 или со всеми аминокислотными остатками APRIL человека, выбранными из F176, V181, Q190 или N237.
15. Молекула антитела по любому из пп.10-13, которая связывается или по существу связывается с 1, 2, 3 или со всеми аминокислотными остатками APRIL человека, выбранными из F176, V181, Q190 или I228; необязательно, не связывается или по существу не связывается с одним или с обоими из аминокислотных остатков APRIL человека, выбранными из Y208 или N237.
16. Молекула антитела по любому из пп.10 или 11, которая связывается или по существу связывается с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или со всеми аминокислотными остатками APRIL человека, выбранными из V133, V181, E185, Q187, G188, R189, Q190, E191, T192, R195, H218, L219, H220, S226, I228 или P230 мономера A, и V121, I123, Q139, P140, A141, L142, N237, S239, P240 или H241 мономера B, необязательно,
при этом молекула антитела связывается или по существу связывается с 1, 2, 3, 4, 5 или со всеми аминокислотными остатками APRIL человека, выбранными из V181, Q190, T192 или I228 мономера A, и A141 или H241 мономера B.
17. Молекула антитела по любому из пп.10-16, которая связывается или по существу связывается с конформационным эпитопом.
18. Молекула антитела по любому из пп. 10-17, которая содержит одну или обе следующие области:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит три области, определяющие комплементарность тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит одну, две или все следующие области:
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR1 моноклонального антитела, выбранного из 2218, 2419, 2419-0105, 2419-0205, 2419-0206, 2419-0406, 2419-0605, 2419-0805, 2419-0806, 2419-1204, 2419-1205, 2419-1210, 2419- 1305, 2419-1306, 2419-1310, 2419-1406, 2922, 3327, 3530, 3525, 3125, 2621, 4035, 4035-062, 3934, 3833, 3631, 3732, 4338, 4540, 4540-063, 4540-033, 4439 или 4237;
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR2 указанного моноклонального антитела; или
HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR3 указанного моноклонального антитела; или
(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит три области, определяющие комплементарность легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), при этом вариабельная область легкой цепи содержит одну, два или все следующие области:
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR1 указанного моноклонального антитела;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR2 указанного моноклонального антитела; или
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR3 указанного моноклонального антитела.
19. Молекула антитела по любому из пп. 10-18, которая содержит одну или обе следующие области:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VH моноклонального антитела, выбранного из 2218, 2419, 2419-0105, 2419-0205, 2419-0206, 2419-0406, 2419-0605, 2419-0805, 2419-0806, 2419-1204, 2419-1205, 2419-1210, 2419-1305, 2419-1306, 2419-1310, 2419-1406, 2922, 3327, 3530, 3525, 3125, 2621, 4035, 4035-062, 3934, 3833, 3631, 3732, 4338, 4540, 4540-063, 4540-033, 4439 или 4237;
(ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VL указанного моноклонального антитела.
20. Молекула антитела против APRIL, которая:
(i) связывается или по существу связывается с APRIL человека;
(ii) ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с TACI;
(iii) ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с BCMA; и
(iv) связывается или по существу связывается с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или более остатками в пределах области APRIL человека, как определено в любой таблице 3-4 или 7-8.
21. Молекула антитела по п.20, которая связывается или по существу связывается с APRIL человека при EC50, равном 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 9 нМ или менее, 8 нМ или менее, 7 нМ или менее, 6 нМ или менее, 5 нМ или менее, 4 нМ или менее, 3 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,8 нМ или менее, 0,6 нМ или менее, 0,4 нМ или менее, 0,2 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,05 нМ или менее, 0,02 нМ или менее, 0,01 нМ или менее, 0,005 нМ или менее, 0,002 нМ или менее, 0,001 нМ или менее, от 0,001 нМ до 20 нМ, от 0,01 нМ до 20 нМ, от 0,1 нМ до 20 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 0,5 нМ до 5 нМ, от 1 нМ до 5 нМ, от 0,001 нМ до 0,1 нМ, от 0,001 нМ до 0,01 нМ, от 0,001 нМ до 0,005 нМ, от 0,01 нМ до 0,05 нМ, или от 0,01 нМ до 0,1 нМ.
22. Молекула антитела по п.20 или 21, которая не связывается с APRIL мыши или связывается с APRIL мыши при EC50, равном 1000 нМ или более, 2000 нМ или более.
23. Молекула антитела по любому из пп.20-22, которая ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с TACI при IC50, равном 50 нМ или менее, 40 нМ или менее, 30 нМ или менее, 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 9 нМ или менее, 8 нМ или менее, 7 нМ или менее, 6 нМ или менее, 5 нМ или менее, 4 нМ или менее, 3 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,8 нМ или менее 0,6 нМ или менее, 0,4 нМ или менее, 0,2 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,05 нМ или менее, 0,002 нМ или менее, 0,001 нМ или менее, от 0,001 нМ до 50 нМ, от 0,01 нМ до 50 нМ, от 0,1 нМ до 50 нМ, от 0,1 нМ до 25 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 0,5 нМ до 5 нМ, от 1 нМ до 5 нМ, от 0,001 нМ до 0,1 нМ, от 0,001 нМ до 0,01 нМ, от 0,001 нМ до 0,005 нМ, от 0,01 нМ до 0,05 нМ или от 0,01 нМ до 0,1 нМ,
где необязательно APRIL представляет собой APRIL человека, APRIL мыши или их оба, и где TACI представляет собой TACI человека, TACI мыши или и их оба.
24. Молекула антитела по любому из пп. 20-23, которая ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с BCMA при IC50, равном 200 нМ или менее, 150 нМ или менее, 100 нМ или менее, 50 нМ или менее, 40 нМ или менее, 30 нМ или менее, 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 9 нМ или менее, 8 нМ или менее, 7 нМ или менее, 6 нМ или менее, 5 нМ или менее, 4 нМ или менее, 3 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,8 нМ или менее, 0,6 нМ или менее, 0,4 нМ или менее, 0,2 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,05 нМ или менее, 0,02 нМ или менее, 0,01 нМ или менее 0,005 нМ или менее, 0,002 нМ или менее, 0,001 нМ или менее, от 0,001 нМ до 100 нМ, от 0,001 нМ до 50 нМ, от 0,01 нМ до 20 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 0,5 нМ до 5 нМ или от 1 нМ до 5 нМ, от 0,001 нМ до 0,1 нМ, от 0,001 нМ до 0,01 нМ, от 0,001 нМ до 0,005 нМ, от 0,01 нМ до 0,05 нМ или от 0,01 нМ до 0,1 нМ, необязательно,
при этом APRIL представляет собой APRIL человека, APRIL мыши или их оба, и где BCMA представляет собой BCMA человека, BCMA мыши или их оба.
25. Молекула антитела по любому из пп. 20-24, которая связывается или по существу связывается с эпитопом, который содержит остатки APRIL двух мономеров, необязательно, при этом эпитоп содержит один или более остатков мономера А и один или более остатков мономера В, как показано в таблицах 3 или 8.
26. Молекула антитела по любому из пп.20-25, которая связывается или по существу связывается с одним или более остатками APRIL петли C-D, петли G-H или обеих петель.
27. Молекула антитела по любому из пп.20-26, которая не связывается или связывается с низкой аффинностью с одним, двумя или со всеми остатками Asp129, Arg233 или His203 APRIL человека.
28. Молекула антитела по любому из пп.20-27, которая содержит одну или обе следующих областей:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую одну, две или все следующие области:
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR1 моноклонального антитела, выбранного из антител 2218, 2419, 2419-0105, 2419-0205, 2419-0206, 2419-0406, 2419-0605, 2419-0805, 2419-0806, 2419-1204, 2419-1205, 2419-1210, 2419 -1305, 2419-1306, 2419-1310, 2419-1406, 2922, 3327, 3125, 2621, 4035, 4035-062, 3934, 4338, 4439 или 4237;
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR2 указанного моноклонального антитела; или
HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR2 указанного моноклонального антитела; или
(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую одну, две или все следующие области:
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR1 указанного моноклонального антитела;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR2 указанного моноклонального антитела; или
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR3 указанного моноклонального антитела.
29. Молекула антитела по любому из пп.20-28, которая содержит одну или обе следующие области:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VH моноклонального антитела, выбранного из антител 2218, 2419, 2419-0105, 2419-0205, 2419-0206, 2419-0406, 2419-0605, 2419-0805, 2419-0806, 2419-1204, 2419-1205, 2419-1210, 2419-1305, 2419-1306, 2419-1310, 2419-1406, 2922, 3327, 3125, 2621, 4035, 4035-062, 3934, 4338, 4439 или 4237; или
(ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VL указанного моноклонального антитела.
30. Молекула антитела против APRIL, которая конкурирует за связывание с APRIL с любым моноклональным антителом 2218, 2419, 2419-0105, 2419-0205, 2419-0206, 2419-0406, 2419-0605, 2419-0805, 2419-0806, 2419-1204, 2419-1205, 2419-1210, 2419-1305, 2419-1306, 2419-1310, 2419-1406, 2922, 3327, 3530, 3525, 3125, 2621, 4035, 4035-062, 3934, 3833, 3631, 3732, 4338, 4540, 4540-063, 4540-033, 4439 или 4237.
31. Молекула антитела против APRIL, которая связывается или по существу связывается с эпитопом, который полностью или частично перекрывается с эпитопом любого моноклонального антитела 2218, 2419, 2419-0105, 2419-0205, 2419-0206, 2419-0406, 2419-0605, 2419-0805, 2419-0806, 2419-1204, 2419-1205, 2419-1210, 2419-1305, 2419-1306, 2419-1310, 2419-1406, 2922, 3327, 3530, 3525, 3125, 2621, 4035, 4035-062, 3934, 3833, 3631, 3732, 4338, 4540, 4540-063, 4540-033, 4439 или 4237.
32. Молекула антитела по п.30 или 31, которая связывается или по существу связывается с APRIL человека и APRIL мыши.
33. Молекула антитела по п.30 или 31, которая не связывается или связывается с низкой аффинностью с APRIL мыши.
34. Молекула антитела по любому из пп.30-33, которая ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с TACI, где необязательно APRIL представляет собой APRIL человека, APRIL мыши или их оба, и где TACI представляет собой TACI человека, TACI мыши или их оба.
35. Молекула антитела по любому из пп.30-34, которая ингибирует или по существу ингибирует связывание APRIL с BCMA, где необязательно APRIL представляет собой APRIL человека, APRIL мыши или их оба, и где BCMA представляет собой BCMA человека, BCMA мыши или их оба.
36. Молекула антитела по любому из пп.30-35, которая связывается или по существу связывается с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или более остатками в пределах области APRIL человека, как определено в любой таблице 3-4 или 7-8.
37. Молекула антитела против APRIL, содержащая одну или обе следующие области:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит три области, определяющих комплементарность тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит одну, две или все следующие области:
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR1 моноклонального антитела, выбранного из 2218, 2419, 2419-0105, 2419-0205, 2419-0206, 2419-0406, 2419-0605, 2419-0805, 2419-0806, 2419-1204, 2419-1205, 2419-1210, 2419- 1305, 2419-1306, 2419-1310, 2419-1406, 2922, 3327, 3530, 3525, 3125, 2621, 4035, 4035-062, 3934, 3833, 3631, 3732, 4338, 4540, 4540-063, 4540- 033, 4439 или 4237;
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR2 указанного моноклонального антитела; или
HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности HCDR3 указанного моноклонального антитела, или
(ii) вариабельную область легкой цепи (VH), которая содержит три области, определяющих комплементарность легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), при этом вариабельная область легкой цепи содержит одну, две или все следующие области:
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR1 указанного моноклонального антитела;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR2 указанного моноклонального антитела; или
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2 или 3 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 99 или 100% аминокислотной последовательности LCDR3 указанного моноклонального антитела.
38. Молекула антитела по п.37, которая содержит одну или обе следующие области:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VH указанного моноклонального антитела; или
(ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность, которая отличается не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками или гомологична по меньшей мере на 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% аминокислотной последовательности VL указанного моноклонального антитела.
39. Молекула антитела против APRIL, содержащая одну или обе следующие области:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит три области, определяющих комплементарность тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит одну, две или все следующие области:
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность G-Y-T-F-T-D-Y (SEQ ID NO:11);
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность Y-P-L-R-G-S (SEQ ID NO:12); или
HCCDR3, содержащую аминокислотную последовательность H-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y (SEQ ID NO:13), или
(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит три области, определяющих комплементарность легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), при этом вариабельная область легкой цепи содержит одну, две или все следующие области:
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H (SEQ ID NO:327),
где X1 представляет собой R или K;
X2 представляет собой A или S;
X4 представляет собой E или Q; и
X14 представляет собой M или L;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность R-A-S-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO:328),
где X4 представляет собой N или T;
X5 представляет собой L или R;
X6 представляет собой E или A; и
X7 представляет собой S или T; или
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность Q-Q-S-N-K-D-P-Y-T (SEQ ID NO:16).
40. Молекула антитела против APRIL, содержащая одну или обле следующие области:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит три области, определяющих комплементарность тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит одну, две или все следующие области:
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность D-Y-T-I-H (SEQ ID NO:17);
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность W-I-Y-P-L-R-G-S-I-N-Y-X12-X13-X14-F-X16-X17 (SEQ ID NO:329),
где X12 представляет собой N, S или A,
X13 представляет собой E, P или Q;
X14 представляет собой K или S;
X16 представляет собой K или Q; и
X17 представляет собой D или G; или
HCCDR3, содержащую аминокислотную последовательность H-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y (SEQ ID NO:13) или
(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит три области, определяющих комплементарность легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), при этом вариабельная область легкой цепи содержит одну, две или все следующие области:
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H (SEQ ID NO:327),
где X1 представляет собой R или K;
X2 представляет собой A или S;
X4 представляет собой E или Q; и
X14 представляет собой M или L;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность R-A-S-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO:328),
где X4 представляет собой N или T;
X5 представляет собой L или R;
X6 представляет собой E или A; и
X7 представляет собой S или T; или
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность Q-Q-S-N-K-D-P-Y-T (SEQ ID NO:16).
41. Молекула антитела по любому из пп.1-40, которая представляет собой синтетическую или выделенную молекулу антитела.
42. Молекула антитела по любому из пп.1-41, которая содержит константную область тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, необязательно, при этом молекула антитела содержит константную область тяжелой цепи IgG2.
43. Молекула антитела по любому из пп.1-42, которая содержит константную область легкой цепи каппа или легкой цепи лямбда.
44. Молекула антитела по любому из пп.1-43, отличающаяся тем, что Fc-область молекулы антитела содержит одну или более мутаций, расположенных на границе доменов CH2 и CH3, необязательно, при этом одна или более мутаций увеличивают аффинность связывания с неонатальным рецептором FcRn, период полужизни молекулы антитела, или оба этих свойства.
45. Молекула антитела по любому из пп.1-44, отличающаяся тем, что Fc-область молекулы антитела содержит 1, 2, 3, 4, 6 или все мутации, выбранные из T250Q, M252Y, S254T, T256E, M428L, H433K или N434F в IgG1.
46. Молекула антитела по любому из пп.1-45, отличающаяся тем, что Fc-область молекулы антитела содержит одну или более мутаций в положениях 233-236 или 322 IgG1 или IgG2 человека, или одну или более замен в положениях 327, 330 или 331 IgG4 человека, необязательно, при этом одна или более мутаций уменьшают комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
47. Молекула антитела по любому из пп.1-46, отличающаяся тем, что Fc-область молекулы антитела содержит 1, 2, 3, 4, 6 7 или все мутации, выбранные из E233P, L234V, L235A, G236, K322A, A327G, A330S или P331S.
48. Молекула антитела по любому из пп.1-47, которая является молекулой гуманизированного антитела, необязательно, при этом молекула антитела содержит одну или более каркасных областей, полученных из каркасной последовательности зародышевой линии человека.
49. Молекула антитела по любому из пп.1-48, которая содержит две вариабельные области тяжелой цепи и две вариабельные области легкой цепи.
50. Молекула антитела по любому из пп.1-48, которая представляет собой Fab, F(ab')2, Fv, Fd или одноцепочечный Fv-фрагмент (scFv).
51. Композиция, содержащая молекулу антитела по любому из пп.1-50, необязательно, при этом композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
52. Композиция по п.51, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
53. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи (VH), вариабельную область легкой цепи (VL) или обе эти области, молекулы антитела по любому из пп.1-50.
54. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.53.
55. Клетка, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.53 или вектор по п.54, необязательно, при этом клетка представляет собой выделенную клетку.
56. Набор, содержащий молекулу антитела по любому из пп.1-50 и инструкции по применению этой молекулы антитела.
57. Контейнер, содержащий молекулу антитела по любому из пп.1-50 или композицию по п.51 или 52.
58. Способ получения молекулы антитела против APRIL, включающий культивирование клетки по п.55 при условиях, при которых возможно получение молекулы антитела, получая тем самым молекулу антитела.
59. Способ по п.58, дополнительно включающий выделение или очистку молекулы антитела.
60. Способ лечения IgA-нефропатии у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп.1-50 или композиции по п.51 или 52 указанному пациенту.
61. Способ по п.60, при котором молекулу антитела вводят пациенту внутривенно.
62. Способ по п.60 или 61, при котором молекулу антитела вводят пациенту в дозе от 0,1 до 50 мг/кг, от 0,2 мг/кг до 25 мг/кг, от 0,5 мг кг/кг до 10 мг/кг, от 0,5 мг/кг до 1,5 мг/кг, от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг, от 1 мг/кг до 1,5 мг/кг, от 1 мг/кг до 2 мг/кг, от 1 мг/кг до 2,5 мг/кг, от 1 мг/кг до 3 мг/кг, от 1 мг/кг до 2,5 мг/кг или от 1 мг/кг до 5 мг/кг, или
при фиксированной дозе от 10 мг до 1000 мг, от 10 мг до 500 мг, от 10 мг до 250 мг, от 10 мг до 150 мг, от 10 мг до 100 мг, от 10 мг до 50 мг, от 250 мг до 500 мг, от 150 мг до 500 мг, от 100 мг до 500 мг, от 50 мг до 500 мг, от 25 мг до 250 мг, от 50 мг до 150 мг, от 50 мг до 100 мг, от 100 мг до 150 мг, от 100 мг до 200 мг или от 150 мг до 250 мг, необязательно,
при этом молекулу антитела вводят один раз в неделю, два раза в неделю, один раз в две недели или один раз в четыре недели.
63. Способ по п.60-62, при котором введение молекулы антитела снижает уровень IgA в периферической ткани, необязательно, при этом периферическая ткань представляет собой сыворотку, ткань слизистой оболочки, костный мозг или любую их комбинацию.
64. Способ по любому из пп.60-63, при котором введение молекулы антитела снижает уровень варианта IgA, где необязательно вариант IgA представляет собой IgA1, IgA1 в полимерной форме (pIgA1), вариант IgA1 с O-связанным гликозилированием или любую их комбинацию.
65. Способ по любому из пп.60-64, дополнительно включающий определение уровня IgA в образце периферической ткани пациента, необязательно, при этом периферическая ткань представляет собой сыворотку, ткань слизистой оболочки или костный мозг.
66. Способ по любому из пп. 60-65, дополнительно включающий введение пациенту второго терапевтического средства против IgA-нефропатии.
67. Способ по любому из пп.60-66, при котором второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокатора рецепторов ангиотензина (ARB), жирных кислот омега-3, иммунодепрессанта, статина, микофенолата мофетила или любой их комбинации, необязательно, при этом иммунодепрессант представляет собой кортикостероид.
68. Способ лечения диабетической нефропатии у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп.1-50 или композиция по п.51 или 52 пациенту.
69. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп. 1-50 или композиция по п. 51 или 52 пациенту.
70. Способ по п. 69, при котором злокачественное новообразование представляет собой гематологическое онкологическое заболевание, которое необязательно выбрано из неходжкинской В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), лимфомы Ходжкина, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или лимфоплазматической лимфомы.
71. Способ лечения иммунопролиферативного расстройства у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп.1-50 или композиция по п.51 или 52 индивиду.
72. Способ по п. 71, при котором иммунопролиферативное расстройство представляет собой моноклональную гипергаммаглобулинемию IgA у пациента.
73. Способ лечения васкулита у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп. 1-50 или композиции по п.51 или 52 пациенту.
74. Способ по п. 73, при котором васкулит представляет собой васкулит почек.
75. Способ по п. 73 или 74, при котором васкулит представляет собой васкулит, ассоциированный с IgA, или пост-стрептококковый гломерулонефрит.
76. Способ лечения аутоиммунного расстройства у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп. 1-50 или композиции по п. 51 или 52 пациенту.
77. Способ по п. 76, при котором аутоиммунное расстройство выбрано из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, линейного IgA-зависимого буллезного заболевания или IgA-опосредованного приобретенного буллезного эпидермолиза, где необязательно линейное IgA-зависимое буллезное заболевание представляет собой линейный иммуноглобулин A (IgA) зависимый дерматоз.
78. Способ лечения IgA пемфигуса у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп.1-50 или композиции по п. 51 или 52 пациенту.
79. Способ лечения целиакии у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп. 1-50 или композиции по п. 51 или 52 пациенту.
80. Способ лечения алкогольного цирроза у пациента, включающий введение молекулы антитела по любому из пп. 1-50 или композиции по п. 51 или 52 пациенту.
81. Способ снижения уровня IgA в клетке или у пациента, включающий приведение клетки или пациента в контакт с молекулой антитела по любому из пп. 1-50 или композицией по п.51 или 52, снижая тем самым уровень IgA.
82. Способ лечения расстройства, включающий введение нуждающемуся пациенту, эффективного количества молекулы антитела по любому из пп.1-50 или композиции по п. 51 или 52, подвергая тем самым лечению расстройство, где необязательно расстройство представляет собой IgA-нефропатию.
83. Способ детектирования молекулы APRIL, включающий приведение клетки или образца пациента в контакте с молекулой антитела по любому из пп.1-50, детектируя тем самым молекулу APRIL.
84. Способ по п.83, отличающийся тем, что молекулу антитела соединяют с детектируемой меткой.
85. Способ по п.83 или 84, где молекулу APRIL детектируют in vitro, ex vivo или in vivo.
RU2018122452A 2015-11-25 2016-11-23 Молекулы антител против april и их применения RU2793755C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562259897P 2015-11-25 2015-11-25
US62/259,897 2015-11-25
US201662313684P 2016-03-25 2016-03-25
US62/313,684 2016-03-25
US201662399087P 2016-09-23 2016-09-23
US62/399,087 2016-09-23
US201662422848P 2016-11-16 2016-11-16
US62/422,848 2016-11-16
PCT/US2016/063518 WO2017091683A1 (en) 2015-11-25 2016-11-23 Antibody molecules to april and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018122452A true RU2018122452A (ru) 2019-12-25
RU2018122452A3 RU2018122452A3 (ru) 2020-05-13
RU2793755C2 RU2793755C2 (ru) 2023-04-05

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
NZ782617A (en) 2025-06-27
SI3380522T1 (sl) 2024-02-29
US20200299376A1 (en) 2020-09-24
CN118027201A (zh) 2024-05-14
BR112018010673A2 (pt) 2018-11-13
CL2024000276A1 (es) 2024-08-30
IL259585B2 (en) 2024-11-01
HUE064791T2 (hu) 2024-04-28
SG11201804309PA (en) 2018-06-28
US20220235124A1 (en) 2022-07-28
MX2018006385A (es) 2019-09-11
KR20180091849A (ko) 2018-08-16
SA518391659B1 (ar) 2022-12-13
US20200331995A1 (en) 2020-10-22
PT3380522T (pt) 2024-02-14
EP4285923A2 (en) 2023-12-06
IL259585B1 (en) 2024-07-01
JP2019506363A (ja) 2019-03-07
EP4285923A3 (en) 2024-03-06
ZA201803366B (en) 2025-09-25
US10968270B2 (en) 2021-04-06
MY197345A (en) 2023-06-14
US10954296B2 (en) 2021-03-23
JP2022068288A (ja) 2022-05-09
CN109089419B (zh) 2024-03-01
CO2018006461A2 (es) 2018-08-31
DK3380522T3 (da) 2024-01-22
JP2021184740A (ja) 2021-12-09
KR102747820B1 (ko) 2024-12-27
IL259585A (en) 2018-07-31
CN109089419A (zh) 2018-12-25
US20200317770A1 (en) 2020-10-08
AU2016361488B2 (en) 2022-12-22
MA43308A (fr) 2018-10-03
US10385123B2 (en) 2019-08-20
US20210032324A1 (en) 2021-02-04
US20190330326A1 (en) 2019-10-31
US12091451B2 (en) 2024-09-17
AU2016361488A1 (en) 2018-06-14
JP2024073611A (ja) 2024-05-29
BR112018010673A8 (pt) 2019-02-26
US11136385B2 (en) 2021-10-05
MX2024010175A (es) 2024-08-27
HK1254337A1 (zh) 2019-07-19
CN118420760A (zh) 2024-08-02
FI3380522T3 (fi) 2024-01-16
PL3380522T3 (pl) 2024-03-25
IL313508A (en) 2024-08-01
NZ742879A (en) 2025-06-27
LT3380522T (lt) 2024-02-26
JP7029018B2 (ja) 2022-03-02
HRP20231578T1 (hr) 2024-03-15
NZ782606A (en) 2025-06-27
RU2018122452A3 (ru) 2020-05-13
US20190092851A1 (en) 2019-03-28
EP3380522A1 (en) 2018-10-03
AU2023201698A1 (en) 2023-04-20
KR20250008787A (ko) 2025-01-15
CA3006058A1 (en) 2017-06-01
US20170145086A1 (en) 2017-05-25
ES2970864T3 (es) 2024-05-31
US20250066464A1 (en) 2025-02-27
US10981982B2 (en) 2021-04-20
CL2018001372A1 (es) 2018-11-23
DK3380522T5 (da) 2024-09-30
EP3380522B1 (en) 2023-11-08
WO2017091683A1 (en) 2017-06-01
WO2017091683A8 (en) 2022-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019506363A5 (ru)
US12060423B2 (en) Humanized, mouse or chimeric anti-CD47 monoclonal antibodies
ES2970864T3 (es) Moléculas de anticuerpos contra APRIL y usos de las mismas
CN103717263B (zh) 结合ox40的抗体及其用途
US20190048089A1 (en) Antagonistic Antibodies Specifically Binding Human CD40 and Methods of Use
CA2890455A1 (en) Blood-brain barrier (bbb) penetrating dual specific binding proteins
RU2013155029A (ru) Терапевтические антитела
AU2014248636B2 (en) Humanized anti-N2 antibodies
IL293065A (en) Anti-cd154 antibodies and methods of using them
US20190135912A1 (en) Interferon Alpha and Omega Antibody Antagonists
WO2022266539A9 (en) ANTIBODIES WHICH BIND HUMAN FIBRIN OR FIBRINOGEN γC DOMAIN AND METHODS OF USE
TW202315888A (zh) 抗vegfr1抗體及其用途
TW202210102A (zh) 用於預測與靜脈內投與治療抗體有關之耐受性問題的模型
EP4380971A1 (en) Antibody optimization
WO2023183898A1 (en) Formulations for anti-cd47 antibodies
EA040943B1 (ru) Антитела к cd154 и способы их применения
HK1196102A (en) Antibodies that bind to ox40 and their uses
HK1196102B (en) Antibodies that bind to ox40 and their uses