[go: up one dir, main page]

RU2018118575A - Способы культивирования клеток и наборы и устройство для них - Google Patents

Способы культивирования клеток и наборы и устройство для них Download PDF

Info

Publication number
RU2018118575A
RU2018118575A RU2018118575A RU2018118575A RU2018118575A RU 2018118575 A RU2018118575 A RU 2018118575A RU 2018118575 A RU2018118575 A RU 2018118575A RU 2018118575 A RU2018118575 A RU 2018118575A RU 2018118575 A RU2018118575 A RU 2018118575A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
receptor
cells
binding agent
paragraphs
binding
Prior art date
Application number
RU2018118575A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2761557C2 (ru
RU2018118575A3 (ru
Inventor
Лотар ГЕРМЕРОТ
Кристиан ШТЕМБЕРГЕР
Патриция ГРЕФ
Кинан БАШУР
Original Assignee
Джуно Терапьютикс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джуно Терапьютикс Гмбх filed Critical Джуно Терапьютикс Гмбх
Publication of RU2018118575A publication Critical patent/RU2018118575A/ru
Publication of RU2018118575A3 publication Critical patent/RU2018118575A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2761557C2 publication Critical patent/RU2761557C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/30—Cellular immunotherapy characterised by the recombinant expression of specific molecules in the cells of the immune system
    • A61K40/31—Chimeric antigen receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4202—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K40/421—Immunoglobulin superfamily
    • A61K40/4211—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0635—B lymphocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
    • C12N2501/21—Chemokines, e.g. MIP-1, MIP-2, RANTES, MCP, PF-4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
    • C12N2501/23—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C12N2501/51—B7 molecules, e.g. CD80, CD86, CD28 (ligand), CD152 (ligand)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C12N2501/515—CD3, T-cell receptor complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C12N2501/52—CD40, CD40-ligand (CD154)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C12N2501/599—Cell markers; Cell surface determinants with CD designations not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/998—Proteins not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2523/00—Culture process characterised by temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/20—Small organic molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/50—Proteins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (477)

1. Способ культивирования T-клеток, причем способ включает
(a) инкубацию композиции, содержащей T-клетки, в присутствии рецептор-связывающего средства, где рецептор-связывающее средство i) обратимо связывают с реактивом, содержащим множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с рецептор-связывающим средством, и ii) специфически связывается с молекулой на поверхности T-клеток таким образом, который индуцирует или модулирует сигнал в T-клетках в композиции; и
(b) в пределах 5 суток после инициации указанной инкубации, разрушение обратимого связывания между рецептор-связывающим средством и реактивом, тем самым создавая культивируемые T-клетки.
2. Способ по п. 1, в котором инкубацию осуществляют в условиях, в которых рецептор-связывающее средство специфически связывается с молекулой, тем самым индуцируя или модулируя сигнал в одной или нескольких T-клетках в композиции.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанное разрушение осуществляют больше чем 30 минут после инициации указанной инкубации.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором указанное разрушение осуществляют между 1 часом и 4 сутками после инициации указанной инкубации, между 6 часами и 3 сутками после инициации указанной инкубации, между 12 часами и 2 сутками после инициации указанной инкубации или между 1 сутками и 3 сутками после инициации указанной инкубации; или
указанное разрушение осуществляют между приблизительно 1 часом и приблизительно 4 сутками после инициации указанной инкубации, между приблизительно 6 часами и приблизительно 3 сутками после инициации указанной инкубации, между приблизительно 12 часами и приблизительно 2 сутками после инициации указанной инкубации или между приблизительно 1 сутками и приблизительно 3 сутками после инициации указанной инкубации; или
указанное разрушение осуществляют больше чем или ровно приблизительно 1 час после инициации указанной инкубации и в пределах 1 суток, 2 суток, 3 суток или 4 суток после инициации указанной инкубации.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором
связывание рецептор-связывающего средства с молекулой инициирует ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал в T-клетках; и/или
рецептор-связывающее средство специфически связывается с элементом комплекса TCR/CD3; и/или
рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD3.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором молекула представляет собой компонент комплекса TCR/CD3 или представляет собой CD3.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором молекула представляет собой первую молекулу и рецептор-связывающее средство дополнительно способно к специфическому связыванию со второй молекулой на поверхности одной или нескольких T-клеток, эта вторая молекула необязательно способна к индукции или усилению, ослаблению или модификации сигнала, доставляемого через первую молекулу в T-клетки.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором
рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1; и
множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между рецептор-связывающим средством и реактивом.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором указанное разрушение включает введение в клетки композиции, содержащей вещество, способное к обращению связи между рецептор-связывающим средством и реактивом.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором рецептор-связывающее средство представляет собой первое рецептор-связывающее средство и инкубацию дополнительно осуществляют в присутствии второго рецептор-связывающего средства, которое способно к специфическому связыванию со второй молекулой на поверхности одной или нескольких T-клеток.
11. Способ по п. 10, в котором связывание второго рецептор-связывающего средства со второй молекулой усиливает, ослабляет или модифицирует сигнал, доставляемый через первую молекулу в T-клетки.
12. Способ по п. 10 или 11, в котором реактив содержит множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию со вторым рецептор-связывающим средством, в соответствии с чем второе рецептор-связывающее средство обратимо связывают с реактивом.
13. Способ по п. 12, в котором множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с первым рецептор-связывающим средством, и множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию со вторым рецептор-связывающим средством, может представлять собой одно и то же или различное.
14. Способ по п. 12 или 13, в котором
второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1 или C2, который способен к обратимому связыванию с двумя или больше сайтами связывания Z1, в соответствии с чем первое и второе рецептор-связывающие средства обратимо связывают с реактивом через два или больше сайтов связывания Z1; и/или
второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C2 и реактив дополнительно содержит множество сайтов связывания Z2, который способен к связыванию с партнером связывания C2 для того, чтобы формировать обратимую связь между вторым рецептор-связывающим средством и реактивом.
15. Способ по п. 14, в котором
C1 и C2 представляют собой одно и то же или по существу одно и то же или содержат один и тот же или по существу один и тот же фрагмент; и/или
Z1 и Z2 представляют собой одно и то же или по существу одно и то же или содержат один и тот же или по существу один и тот же фрагмент.
16. Способ по п. 10 или 11, в котором реактив представляет собой первый реактив и инкубацию осуществляют в присутствии по меньшей мере второго реактива, который обратимо связывают со вторым рецептор-связывающим средством.
17. Способ по любому из пп. 10-15, в котором инкубацию осуществляют в условиях, в которых второе рецептор-связывающее средство специфически связывается со второй молекулой, тем самым индуцируя или модулируя второй сигнал в T-клетках.
18. Способ по любому из пп. 10-17, в котором второй сигнал усиливает, ослабляет или модифицирует сигнал, доставляемый через первую молекулу в T-клетки.
19. Способ по любому из пп. 10-18, в котором указанное разрушение включает введение в клетки композиции, содержащей вещество, способное к обращению связи между первым рецептор-связывающим средством и реактивом и/или вторым рецептор-связывающим средством и реактивом.
20. Способ по любому из пп. 10-19, в котором указанное разрушение завершает или уменьшает сигнал, индуцируемый или модулируемый первым рецептор-связывающим средством, и завершает или уменьшает сигнал, индуцируемый или модулируемый вторым рецептор-связывающим средством.
21. Способ культивирования T-клеток, причем способ включает
(a) инкубацию композиции, содержащей T-клетки, в присутствии:
i) первого рецептор-связывающего средства, которое специфически связывается с первой молекулой, экспрессируемой на поверхности T-клеток таким образом, который индуцирует или модулирует ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал в T-клетке; и
ii) второго рецептор-связывающего средства, где второе рецептор-связывающее средство i) обратимо связывают с реактивом, содержащим множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию со вторым рецептор-связывающим средством, и ii) специфически связывается со второй молекулой на поверхности T-клеток таким образом, чтобы индуцировать или модулировать второй сигнал в T-клетках; и
(b) в пределах 5 суток после инициации указанной инкубации, разрушение обратимого связывания между вторым рецептор-связывающим средством и реактивом, тем самым создавая культивируемые T-клетки.
22. Способ по п. 21, в котором второй сигнал усиливает, ослабляет или модифицирует сигнал, доставляемый через первую молекулу в T-клетки.
23. Способ по п. 21 или 22, в котором инкубацию осуществляют в условиях, в которых первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с первой молекулой и/или второе рецептор-связывающее средство специфически связывается со второй молекулой, тем самым индуцируя или модулируя один или несколько сигналов в T-клетках.
24. Способ по любому из пп. 21-23, в котором указанное разрушение осуществляют больше чем 30 минут после инициации указанной инкубации.
25. Способ по любому из пп. 21-24, в котором
указанное разрушение осуществляют между 1 часом и 4 сутками после инициации указанной инкубации, между 6 часами и 3 сутками после инициации указанной инкубации, между 12 часами и 2 сутками после инициации указанной инкубации или между 1 сутками и 3 сутками после инициации указанной инкубации; или
указанное разрушение осуществляют между приблизительно 1 часом и приблизительно 4 сутками после инициации указанной инкубации, между приблизительно 6 часами и приблизительно 3 сутками после инициации указанной инкубации, между приблизительно 12 часами и приблизительно 2 сутками после инициации указанной инкубации или между приблизительно 1 сутками и приблизительно 3 сутками после инициации указанной инкубации; или
указанное разрушение осуществляют больше чем или ровно приблизительно 1 час после инициации указанной инкубации и в пределах 1 суток, 2 суток, 3 суток или 4 суток после инициации указанной инкубации.
26. Способ по любому из пп. 21-25, в котором
второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1; и
множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между вторым рецептор-связывающим средством и реактивом.
27. Способ по любому из пп. 7-26, в котором
второй сигнал представляет собой сигнал, отличный от ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала;
второй сигнал способен усиливать или потенцировать ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал; или
вторая молекула представляет собой костимулирующую молекулу, вспомогательную молекулу, цитокиновый рецептор, хемокиновый рецептор, молекулу иммунной контрольной точки или элемент семейства TNF или семейства рецепторов TNF.
28. Способ по любому из пп. 7-27, в котором вторую молекулу выбирают из CD28, CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 и HVEM.
29. Способ по любому из пп. 7-28, в котором вторая молекула представляет собой CD28.
30. Способ по любому из пп. 7-29, в котором вторая молекула представляет собой или содержит молекулу адгезии или представляет собой фактор, который индуцирует продуцирование цитокинов, продуцирование хемокинов и/или экспрессию молекулы адгезии.
31. Способ по п. 27 или 30, в котором второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2.
32. Способ по любому из пп. 27, 30 и 31, в котором
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2; и/или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-1, IL-15, IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17 и TNF, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
33. Способ по любому из пп. 27 и 30-32, в котором
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-12R, IFN-γR, IL-4R и IL-17R; или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-15 и IL-17, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
34. Способ по п. 27 или 30, в котором второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора).
35. Способ по любому из пп. 27, 30 и 34, в котором
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); и/или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
36. Способ по любому из пп. 27, 30, 34 и 35, в котором:
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
37. Способ по п. 27 или 30, в котором второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4.
38. Способ по любому из пп. 27, 30 и 37, в котором:
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4; или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
39. Способ по любому из пп. 27, 30, 37 и 38, в котором
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CXCR3, CCR7, CXCR1 и CXCR4; или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
40. Способ по п. 27 или 30, в котором молекулу адгезии выбирают из CD44, CD31, CD18/CD11a (LFA-1), CD29, CD54 (ICAM-1), CD62L (L-селектин) и CD29/CD49d (VLA-4), CD106 (VCAM-1), или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
41. Способ по любому из пп. 27, 30 и 40, в котором молекулу адгезии выбирают из LFA-1, L-селектина, VCAM-1 и VLA-4 или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
42. Способ по п. 27 или 30, в котором фактор представляет собой ядерный фактор.
43. Способ по любому из пп. 27, 30 и 42, в котором фактор представляет собой связанный с рецептором ретиноевой кислоты сиротский рецептор γ (RORγ) или RORα.
44. Способ по любому из пп. 7-43, в котором указанное разрушение включает введение в клетки композиции, содержащей вещество, способное к обращению связи между вторым рецептор-связывающим средством и реактивом.
45. Способ по п. 44, в котором указанное разрушение завершает или уменьшает сигнал, индуцируемый или модулируемый вторым рецептор-связывающим средством.
46. Способ по п. 44 или 45, в котором вторая молекула представляет собой CD28 и разрушение завершает или уменьшает CD28 костимулирующий сигнал в T-клетках.
47. Способ по любому из пп. 7-46, в котором инкубацию дополнительно осуществляют в присутствии третьего рецептор-связывающего средства, которое способно к специфическому связыванию с третьей молекулой на поверхности одной или нескольких T-клеток.
48. Способ по п. 47, в котором
первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с первой молекулой, экспрессируемой на поверхности T-клеток таким образом, который индуцирует или модулирует ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал в T-клетке;
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается со второй молекулой, тем самым индуцируя или модулируя второй сигнал в T-клетках; и
третье рецептор-связывающее средство специфически связывается с третьей молекулой на поверхности T-клеток, которая индуцирует или модулирует дополнительный сигнал в клетке.
49. Способ по п. 47 или 48, в котором первая молекула представляет собой CD3.
50. Способ по любому из пп. 47-49, в котором второй сигнал усиливает, ослабляет или модифицирует сигнал, доставляемый через первую молекулу.
51. Способ по любому из пп. 47-50, в котором вторая молекула представляет собой костимулирующую молекулу, вспомогательную молекулу, цитокиновый рецептор, хемокиновый рецептор, молекулу иммунной контрольной точки или элемент семейства TNF или семейства рецепторов TNF.
52. Способ по любому из пп. 47-51, в котором вторую молекулу выбирают из CD28, CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 и HVEM.
53. Способ по любому из пп. 47-52, в котором вторая молекула представляет собой CD28.
54. Способ по любому из пп. 47-53, в котором третья молекула представляет собой цитокиновый рецептор, хемокиновый рецептор или представляет собой или содержит молекулу адгезии или представляет собой фактор, который индуцирует продуцирование цитокинов, продуцирование хемокинов и/или экспрессию молекулы адгезии.
55. Способ по п. 54, в котором третье рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2.
56. Способ по п. 54 или 55, в котором
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2; и/или
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-1, IL-15, IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17 и TNF, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
57. Способ по любому из пп. 54-56, в котором:
третье рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-12R, IFN-γR, IL-4R и IL-17R; или
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-15 и IL-17, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
58. Способ по п. 54, в котором третье рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора).
59. Способ по п. 54 или 58, в котором:
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); и/или
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
60. Способ по любому из пп. 54, 58 и 59, в котором
третье рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); или
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
61. Способ по п. 54, в котором третье рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4.
62. Способ по п. 54 или 61, в котором
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4; или
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
63. Способ по любому из пп. 54, 61 и 62, в котором
третье рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CXCR3, CCR7, CXCR1 и CXCR4; или
третье рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
64. Способ по п. 54, в котором молекулу адгезии выбирают из CD44, CD31, CD18/CD11a (LFA-1), CD29, CD54 (ICAM-1), CD62L (L-селектин) и CD29/CD49d (VLA-4), CD106 (VCAM-1), или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
65. Способ по п. 54 или 64, в котором молекулу адгезии выбирают из LFA-1, L-селектина, VCAM-1 и VLA-4 или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
66. Способ по п. 54, в котором фактор представляет собой ядерный фактор.
67. Способ по п. 54 или 66, в котором фактор представляет собой связанный с рецептором ретиноевой кислоты сиротский рецептор γ (RORγ) или RORα.
68. Способ по любому из пп. 47-67, в котором
третье рецептор-связывающее средство обратимо связывают с первым реактивом или вторым реактивом; или
инкубацию осуществляют в присутствии дополнительного реактива, который обратимо связывают с третьим рецептор-связывающим средством.
69. Способ по любому из пп. 1-68, который включает, после указанного разрушения, дополнительную инкубацию композиции, содержащей T-клетки.
70. Способ по п. 69, в котором
инкубацию и дополнительную инкубацию осуществляют в одном и том же сосуде; и/или
дополнительную инкубацию осуществляют в присутствии вещества; и/или
способ не включает удаление вещества, рецептор-связывающего средства, второго рецептор-связывающего средства и/или реактива из композиции клеток перед дополнительной инкубацией.
71. Способ по любому из пп. 1-70, в котором
инкубацию и/или дополнительную инкубацию осуществляют при или приблизительно при 37°C±2°C; и/или
инкубацию и/или дополнительную инкубацию осуществляют в присутствии дополнительного средства, которое способно доставлять сигнал в T-клетки.
72. Способ по п. 71, в котором дополнительное средство способно усиливать или индуцировать пролиферацию T-клеток, CD4+ T-клеток и/или CD8+ T-клеток.
73. Способ по п. 72, в котором дополнительное средство представляет собой цитокин, выбранный из IL-2, IL-15 и IL-7.
74. Способ по любому из пп. 69-73, в котором дополнительную инкубацию осуществляют в течение времени, которое составляет не больше чем 14 суток, не больше чем 12 суток, не больше чем 10 суток, не больше чем 8 суток или не больше чем 6 суток.
75. Способ культивирования T-клеток, который включает
инкубацию композиции, содержащей T-клетки, в присутствии рецептор-связывающего средства, которое специфически связывается с молекулой CD28 на поверхности T-клеток, в условиях для того, чтобы вызывать передачу сигнала через CD28 в клетках; и
в пределах 5 суток после инициации указанной инкубации, устранение или уменьшение связывания рецептор-связывающего средства и молекулы CD28, в соответствии с чем передачу сигнала CD28 завершают или уменьшают в клетках, тем самым создавая культивируемые T-клетки.
76. Способ по п. 75, в котором устранение или уменьшение осуществляют в пределах 4 суток, в пределах 3 суток, в пределах 2 суток или в пределах 1 суток после инициации инкубации.
77. Способ по п. 75 или 76, в котором устранение или уменьшение включает:
промывание клеток, в соответствии с чем любое рецептор-связывающее средство, которое не связывают специфически с CD28, удаляют или уменьшают в композиции; или
обращение взаимодействия связывания между рецептор-связывающим средством и молекулой CD28, необязательно дополнительно включающее промывание клеток для того, чтобы удалять или уменьшать рецептор-связывающее средство в композиции.
78. Способ по любому из пп. 75-77, в котором во время по меньшей мере части инкубации и/или после инкубации, инкубация T-клеток в композиции в присутствии средства, которое специфически связывает молекулу комплекса TCR/CD3, в соответствии с чем ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал индуцируют или модулируют в клетках.
79. Способ культивирования клеток-мишеней, который включает инкубацию композиции, содержащей клетки-мишени, в присутствии рецептор-связывающего средства, где рецептор-связывающее средство i) обратимо связывают с реактивом, содержащим множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с рецептор-связывающим средством; и ii) специфически связывается с молекулой на поверхности клеток-мишеней, отличной от CD28, CD3 или CD40, таким образом, который индуцирует или модулирует сигнал в клетках-мишенях и/или изменяет функцию клеток-мишеней, тем самым создавая культивируемые клетки-мишени.
80. Способ по п. 79, в котором молекула не представляет собой CD137 и/или рецептор-связывающее средство не связывается специфически с CD137.
81. Способ по п. 79 или 80, в котором инкубацию осуществляют в условиях, в которых рецептор-связывающее средство специфически связывается с молекулой, тем самым индуцируя или модулируя сигнал в клетках-мишенях.
82. Способ по любому из пп. 79-81, в котором сигнал не представляет собой ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал.
83. Способ по любому из пп. 79-82, в котором рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между рецептор-связывающим средством и реактивом.
84. Способ по любому из пп. 79-83, в котором
молекулу выбирают из CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 и HVEM; и/или
рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 или HVEM.
85. Способ по любому из пп. 79-84, в котором рецептор-связывающее средство представляет собой второе рецептор-связывающее средство и молекула представляет собой вторую молекулу, и инкубацию дополнительно осуществляют в присутствии первого рецептор-связывающего средства, которое способно к специфическому связыванию с первой молекулой на поверхности одной или нескольких T-клеток, эта первая молекула необязательно способна к индукции или модулированию первого сигнала в одной или нескольких T-клетках в композиции.
86. Способ по п. 85, в котором
первое рецептор-связывающее средство обратимо связывают с реактивом, указанный реактив содержит множество сайтов связывания для первого рецептор-связывающего средства и второго рецептор-связывающего средства; или
первое рецептор-связывающее средство обратимо связывают со вторым реактивом, содержащим множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с первым рецептор-связывающим средством.
87. Способ по п. 85 или 86, в котором
первое рецептор-связывающее средство способно к инициации ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала в T-клетках; и/или
первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с элементом комплекса TCR/CD3; и/или
первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD3.
88. Способ по любому из пп. 85-87, в котором
специфическое связывание второго рецептор-связывающего средства со второй молекулой способно усиливать, ослаблять или модифицировать сигнал, доставляемый через первую молекулу; или
специфическое связывание второго рецептор-связывающего средства со второй молекулой способно усиливать или потенцировать ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал.
89. Способ культивирования T-клеток, который включает инкубацию композиции, содержащей T-клетки, в присутствии
i) первого рецептор-связывающего средства, где первое рецептор-связывающее средство i) обратимо связывают с реактивом, содержащим множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с первым рецептор-связывающим средством, и ii) специфически связывается с первой молекулой на поверхности T-клеток таким образом, чтобы индуцировать или модулировать ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал в T-клетках в композиции; и
ii) второго рецептор-связывающего средства, где второе рецептор-связывающее средство i) обратимо связывают (a) с реактивом, указанный реактив дополнительно содержит множество сайтов связывания для второго рецептор-связывающего средства, или (b) со вторым реактивом, содержащим множеством сайтов связывания, способных к обратимому связыванию со вторым рецептор-связывающим средством, и ii) специфически связывается со второй молекулой на поверхности T-клеток таким образом, чтобы индуцировать или модулировать второй сигнал в T-клетках в композиции, указанная вторая молекула отлична от CD28, и
где инкубацию осуществляют в условиях, в которых сигнал и/или второй сигнал индуцируют или модулируют в T-клетках в композиции, тем самым создавая культивируемые T-клетки.
90. Способ по п. 89, в котором первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с элементом комплекса TCR/CD3 и/или первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD3.
91. Способ по п. 89 или 90, в котором
специфическое связывание второго рецептор-связывающего средства со второй молекулой способно к индукции или модулированию сигнала, отличного от ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала; и/или
специфическое связывание второго рецептор-связывающего средства со второй молекулой способно усиливать, ослаблять или модифицировать сигнал, доставляемый через первую молекулу; или
специфическое связывание второго рецептор-связывающего средства со второй молекулой способно усиливать или потенцировать ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал.
92. Способ по любому из пп. 85-91, в котором
вторую молекулу выбирают из CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 и HVEM; и/или
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 или HVEM.
93. Способ по любому из пп. 85-92, в котором вторая молекула не представляет собой CD137 и/или второе рецептор-связывающее средство не связывается специфически с CD137.
94. Способ по любому из пп. 85-93, в котором:
первое рецептор-связывающее средство и второе рецептор-связывающее средство обратимо связываются с реактивом; и
любое из
i) каждое из первого рецептор-связывающего средства и второго рецептор-связывающего средства индивидуально содержит партнер связывания C1, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между первым и вторым рецептор-связывающим средством и реактивом; или
ii) первое рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1, второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C2, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 и партнером связывания C2 для того, чтобы формировать обратимую связь между первым и вторым рецептор-связывающим средством и реактивом; или
iii) первое рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1, второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C2, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между первым рецептор-связывающим средством и реактивом, и два или больше сайт связывания, Z2, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C2 для того, чтобы формировать обратимую связь между вторым рецептор-связывающим средством и реактивом.
95. Способ по любому из пп. 79-83, в котором рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2.
96. Способ по любому из пп. 79-83 и 95, в котором
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2; и/или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-1, IL-15, IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17 и TNF, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
97. Способ по любому из пп. 79-83, 95 и 96, в котором
рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-12R, IFN-γR, IL-4R и IL-17R; или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-15 и IL-17, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
98. Способ по любому из пп. 79-83, в котором рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора).
99. Способ по любому из пп. 79-83 и 98, в котором
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); и/или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
100. Способ по любому из пп. 79-83, 98 и 99, в котором
рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
101. Способ по любому из пп. 79-83, в котором рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4.
102. Способ по любому из пп. 79-83 и 101, в котором
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4; или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
103. Способ по любому из пп. 79-83, 101 и 102, в котором
рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CXCR3, CCR7, CXCR1 и CXCR4; или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
104. Способ по любому из пп. 79-83, в котором молекулу адгезии выбирают из CD44, CD31, CD18/CD11a (LFA-1), CD29, CD54 (ICAM-1), CD62L (L-селектин) и CD29/CD49d (VLA-4), CD106 (VCAM-1), или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
105. Способ по любому из пп. 79-83 и 104, в котором молекулу адгезии выбирают из LFA-1, L-селектина, VCAM-1 и VLA-4 или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
106. Способ по любому из пп. 79-83, в котором фактор представляет собой ядерный фактор.
107. Способ по любому из пп. 79-83 и 106, в котором фактор представляет собой связанный с рецептором ретиноевой кислоты сиротский рецептор γ (RORγ) или RORα.
108. Способ по любому из пп. 79-83 и 95-107, в котором инкубацию осуществляют в условиях, в которых рецептор-связывающее средство специфически связывается с молекулой, тем самым индуцируя или модулируя сигнал в клетках-мишенях и/или изменяя функцию в клетках-мишенях.
109. Способ по любому из пп. 79-83 и 95-108, в котором рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между рецептор-связывающим средством и реактивом.
110. Способ по любому из пп. 79-83 и 95-109, в котором рецептор-связывающее средство представляет собой дополнительное рецептор-связывающее средство и молекула представляет собой дополнительную молекулу, и инкубацию дополнительно осуществляют в присутствии первого рецептор-связывающего средства, которое способно к специфическому связыванию с первой молекулой на поверхности одной или нескольких T-клеток, эта первая молекула необязательно способна к индукции или модулированию первого сигнала в одной или нескольких T-клетках в композиции.
111. Способ по п. 110, в котором
первое рецептор-связывающее средство обратимо связывают с реактивом, указанный реактив содержит множество сайтов связывания для первого рецептор-связывающего средства и дополнительного рецептор-связывающего средства; или
первое рецептор-связывающее средство обратимо связывают со вторым реактивом, содержащим множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с первым рецептор-связывающим средством.
112. Способ по п. 110 или 111, в котором
первое рецептор-связывающее средство способно к инициации ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала в T-клетках; и/или
первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с элементом комплекса TCR/CD3; и/или
первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD3.
113. Способ по любому из пп. 110-112, в котором первое рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C2, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z2, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C2 для того, чтобы формировать обратимую связь между первым рецептор-связывающим средством и реактивом.
114. Способ по любому из пп. 110-113, в котором инкубацию дополнительно осуществляют в присутствии второго рецептор-связывающего средства, которое способно к специфическому связыванию со второй молекулой на поверхности одной или нескольких T-клеток, эта вторая молекула необязательно способна к индукции или модулированию сигнала в клетках-мишенях в композиции для того, чтобы усиливать, ослаблять или модифицировать сигнал, доставляемый через первую молекулу.
115. Способ по п. 114, в котором
второй сигнал представляет собой сигнал, отличный от ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала;
второй сигнал способен усиливать или потенцировать ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал; или
вторая молекула представляет собой костимулирующую молекулу, вспомогательную молекулу, цитокиновый рецептор, хемокиновый рецептор, молекулу иммунной контрольной точки или элемент семейства TNF или семейства рецепторов TNF.
116. Способ по п. 114 или 115, в котором
вторую молекулу выбирают из CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 и HVEM; и/или
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 или HVEM.
117. Способ по любому из 114-116, в котором вторую молекулу выбирают из CD28 и CD137.
118. Способ по любому из пп. 114-117, в котором вторая молекула представляет собой CD28.
119. Способ культивирования клеток-мишеней, который включает инкубацию композиции, содержащей клетки-мишени, в присутствии одного или нескольких рецептор-связывающих средств, где рецептор-связывающее средство i) обратимо связывают с реактивом, который представляет собой аналог или мутеин стрептавидина, содержащий множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с рецептор-связывающим средством; и ii) специфически связывается с молекулой на поверхности клеток-мишеней таким образом, который индуцирует или модулирует сигнал в клетках-мишенях в композиции, где мутеин стрептавидина имеет суммарный отрицательный заряд или демонстрирует изоэлектрическую точку меньше чем мутеин стрептавидина, приведенный в SEQ ID № 4 или 6, тем самым создавая культивируемые клетки-мишени.
120. Способ культивирования клеток-мишеней, который включает инкубацию композиции, содержащей клетки-мишени, в присутствии одного или нескольких рецептор-связывающих средств, где рецептор-связывающее средство i) обратимо связывают с реактивом, который представляет собой аналог или мутеин стрептавидина, содержащий множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с рецептор-связывающим средством; и ii) специфически связывается с молекулой на поверхности клеток-мишеней таким образом, который индуцирует или модулирует сигнал в клетках-мишенях в композиции, где аналог или мутеин стрептавидина демонстрирует более высокую аффинность к стрептавидин-связывающему пептиду, содержащему последовательность аминокислот Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 8), чем стрептавидин или мутеин, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в любой из SEQ ID №№ 1-6, тем самым создавая культивируемые клетки-мишени.
121. Способ по п. 119 или 120, в котором инкубацию осуществляют в условиях, в которых рецептор-связывающее средство специфически связывается с молекулой, тем самым индуцируя или модулируя сигнал в одной или нескольких клетках-мишенях в композиции.
122. Способ по любому из пп. 119-121, в котором
множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1; и
рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1, который способен к обратимому связыванию с сайтом связывания Z1, где обратимое связывание между C1 и Z1 вызывает обратимое связывание между рецептор-связывающим средством и реактивом.
123. Способ по п. 122, в котором аналог или мутеин стрептавидина содержит множество сайтов связывания Z1, где множество рецептор-связывающих средств обратимо связывают с реактивом.
124. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-123, в котором клетки-мишени содержат клетки иммунной системы.
125. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-124, в котором
клетки-мишени содержат клетки крови;
клетки-мишени содержат лейкоциты;
клетки-мишени содержат лимфоциты;
клетки-мишени содержат B-клетки;
клетки-мишени содержат популяцию B-клеток;
клетки-мишени содержат T-клетки;
клетки-мишени содержат популяцию T-клеток; и/или
клетки-мишени содержат естественные киллерные (NK) клетки.
126. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-125, в котором клетки-мишени содержат антиген-специфические T-клетки или их популяцию, T-хелперные клетки или их популяцию, цитотоксические T-клетки или их популяцию, T-клетки памяти или их популяцию, регуляторные T-клетки или их популяцию, NK клетки или их популяцию, антиген-специфические B-клетки или их популяцию, B-клетки памяти или их популяцию или регуляторные B-клетки или их популяцию.
127. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-126, в котором клетки-мишени представляют собой T-клетки.
128. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-127, в котором молекула присутствует на поверхности T-клеток, где рецептор-связывающее средство способно к индукции или модулированию сигнала в T-клетках в композиции.
129. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-128, в котором
рецептор-связывающее средство способно к инициации ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала в T-клетках; и/или
рецептор-связывающее средство специфически связывается с элементом комплекса TCR/CD3; и/или
рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD3.
130. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-129, в котором молекула представляет собой первую молекулу и рецептор-связывающее средство способно к специфическому связыванию с первой молекулой и второй молекулой на поверхности одной или нескольких клеток-мишеней, это связывание со второй молекулой индуцирует или модулирует сигнал в клетках-мишенях.
131. Способ по п. 130, в котором связывание со второй молекулой необязательно способно усиливать, ослаблять или модифицировать сигнал, доставляемый через первую молекулу.
132. Способ по любому из пп. 79-88 и 95-129, в котором рецептор-связывающее средство представляет собой первое рецептор-связывающее средство и инкубацию дополнительно осуществляют в присутствии второго рецептор-связывающего средства, которое способно к специфическому связыванию со второй молекулой на поверхности одной или нескольких клеток-мишеней, это связывание со второй молекулой необязательно способно к индукции или модулированию сигнала в клетках-мишенях.
133. Способ по п. 132, в котором связывание со второй молекулой усиливает, ослабляет или модифицирует сигнал, доставляемый через первую молекулу.
134. Способ по п. 132 или 133, в котором инкубацию осуществляют в условиях, в которых второе рецептор-связывающее средство специфически связывается со второй молекулой, тем самым индуцируя или модулируя сигнал в клетках-мишенях в композиции.
135. Способ по п. 134, в котором связывание со второй молекулой усиливает, ослабляет или модифицирует сигнал, доставляемый через первую молекулу.
136. Способ по любому из пп. 132-135, в котором мутеин или аналог стрептавидина содержит множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию со вторым рецептор-связывающим средством, в соответствии с чем второе рецептор-связывающее средство обратимо связывают с мутеином или аналогом стрептавидина.
137. Способ по п. 136, в котором второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1 или C2, который способен к обратимому связыванию с двумя или больше сайтами связывания Z2, присутствующими в аналоге или мутеине стрептавидина.
138. Способ по любому из пп. 130-137, в котором
вторую молекулу выбирают из CD28, CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 и HVEM; и/или
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD28, CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 или HVEM.
139. Способ по любому из пп. 130-138, в котором вторая молекула представляет собой CD28.
140. Способ по любому из пп. 130-138, в котором
вторую молекулу выбирают из CD40 и CD137; и/или
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD40 или CD137.
141. Способ по любому из пп. 130-137, в котором вторая молекула представляет собой или содержит молекулу адгезии или представляет собой фактор, который индуцирует продуцирование цитокинов, продуцирование хемокинов и/или экспрессию молекулы адгезии.
142. Способ по любому из пп. 130-137 и 141, в котором второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2.
143. Способ по любому из пп. 130-137, 141 и 142, в котором
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2; и/или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-1, IL-15, IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17 и TNF, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
144. Способ по любому из пп. 130-137, 141 и 142, в котором
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-12R, IFN-γR, IL-4R и IL-17R; или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-15 и IL-17, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
145. Способ по любому из пп. 130-137 и 141, в котором второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора).
146. Способ по любому из пп. 130-137 и 145, в котором
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); и/или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
147. Способ по любому из пп. 130-137, 145 и 146, в котором
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
148. Способ по любому из пп. 130-137 и 141, в котором второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4.
149. Способ по любому из пп. 130-137 и 148, в котором
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4; или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
150. Способ по любому из пп. 130-137, 145 и 146, в котором:
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CXCR3, CCR7, CXCR1 и CXCR4; или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
151. Способ по любому из пп. 130-137 и 141, в котором молекулу адгезии выбирают из CD44, CD31, CD18/CD11a (LFA-1), CD29, CD54 (ICAM-1), CD62L (L-селектин) и CD29/CD49d (VLA-4), CD106 (VCAM-1), или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
152. Способ по любому из пп. 130-137, 141 и 151, в котором молекулу адгезии выбирают из LFA-1, L-селектина, VCAM-1 и VLA-4 или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
153. Способ по любому из пп. 130-137 и 141, в котором фактор представляет собой ядерный фактор.
154. Способ по любому из пп. 130-137, 141 и 153, в котором фактор представляет собой связанный с рецептором ретиноевой кислоты сиротский рецептор γ (RORγ) или RORα.
155. Способ по любому из пп. 10-78, 85-94 и 116-154, в котором второе рецептор-связывающее средство содержит множество различных рецептор-связывающих средств, каждое из которых способно к индивидуальному связыванию с одной и той же или отличающейся второй молекулой на поверхности T-клеток в композиции для того, чтобы избирательно индуцировать или модулировать один или несколько сигналов в клетках.
156. Способ по любому из пп. 1-155, который дополнительно включает разрушение обратимого связывания между первым и/или вторым рецептор-связывающим средством и реактивом.
157. Способ по п. 156, в котором разрушение осуществляют в пределах 14 суток после инициации инкубации, в пределах 12 суток после инициации инкубации, в пределах 10 суток после инициации инкубации в пределах 8 суток после инициации инкубации или в пределах 6 суток после инициации инкубации.
158. Способ по любому из пп. 1-157, в котором по меньшей мере часть инкубации осуществляют в присутствии дополнительного средства, которое способно доставлять сигнал в T-клетки.
159. Способ п. 158, в котором дополнительное средство способно усиливать или индуцировать пролиферацию T-клеток, CD4+ T-клеток и/или CD8+ T-клеток.
160. Способ по п. 158 или 159, в котором дополнительное средство представляет собой цитокин, выбранный из IL-2, IL-15 и IL-7.
161. Способ по любому из пп. 158-160, в котором дополнительное средство не связывается специфически с CD28 и/или индуцирует передачу сигнала CD28.
162. Способ по любому из пп. 1-161, в котором T-клетки или клетки-мишени представляют собой эмбриональные клетки от субъекта
163. Способ по любому из пп. 1-162, в котором T-клетки или клетки-мишени выделяют непосредственно у субъекта.
164. Способ по любому из пп. 1-93 и 127-163, в котором T-клетки представляют собой не фракционированные T-клетки, представляют собой обогащенные или выделенные CD3+ T-клетки, представляют собой обогащенные или выделенные CD4+ T-клетки или представляют собой обогащенные или выделенные CD8+ T-клетки.
165. Способ по любому из пп. 1-93 и 127-164, в котором перед инкубацией T-клетки не обогащают по CD62L+ клеткам и/или не обогащают по наивным T-клеткам.
166. Способ по любому из пп. 1-165, в котором T-клетки или клетки-мишени представляют собой клетки человека.
167. Способ по любому из пп. 1-166, в котором
реактив имеет размер, который составляет меньше чем 20 нм, меньше чем 10 нм, меньше чем 5 нм или меньше чем 1 нм; или
реактив имеет плотность меньше чем 1,2 г/см3 или меньше чем 1,0 г/см3.
168. Способ по любому из пп. 1-167, в котором
реактив не является и не связан с или ассоциирован с твердым носителем, стационарной фазой, бусиной, микрочастицей, магнитной частицей и/или матрицей во время указанной инкубации; и/или
реактив является гибким, не содержит металлическую или магнитную сердцевину, полностью или в первую очередь состоит из органического мультимера, не является сферическим, по существу не является сферическим или однородным по геометрической форме и/или не является жестким;
169. Способ по любому из пп. 1-168, в котором реактив не связывают с основой или твердым носителем во время указанной инкубации.
170. Способ по любому из пп. 1-168, в котором реактив связывают с основой во время по меньшей мере части инкубации, в соответствии с чем множество T-клеток или клеток-мишеней обратимо иммобилизуют на основе во время по меньшей мере части инкубации.
171. Способ по п. 170, в котором
основа представляет собой или содержит стационарную фазу; и/или
основа представляет собой или содержит твердый носитель.
172. Способ по любому из пп. 1-171, в котором каждое рецептор-связывающее средство индивидуально выбирают из фрагмента антитела, одновалентного фрагмента антитела, белковой связывающей молекулы с антителоподобными связывающими свойствами, молекулы, содержащей домены Ig, цитокина, хемокина, аптамера и молекулы MHC и их связывающих фрагментов.
173. Способ по любому из пп. 1-172, в котором
рецептор-связывающее средство содержит фрагмент антитела;
рецептор-связывающее средство содержит Fab-фрагмент;
рецептор-связывающее средство представляет собой двухвалентный фрагмент антитела, выбранный из F(ab')2-фрагмента и двухвалентного одноцепочечного Fv (scFv) фрагмента;
рецептор-связывающее средство представляет собой одновалентный фрагмент антитела, выбранный из Fab-фрагмента, Fv-фрагмента и scFv-фрагмента; и/или
рецептор-связывающее средство представляет собой белковую связывающую молекулу с антителоподобными связывающими свойствами, выбранную из аптамеров, мутеинов, основанных на полипептиде семейства липокалина, глутел, белков, основанных на анкириновом каркасе, белков, основанных на кристаллиновом каркасе, аднектинов и авимеров.
174. Способ по любому из пп. 1-118 и 155-173, в котором реактив представляет собой или содержит стрептавидин, авидин, аналог или мутеин стрептавидина, который обратимо связывает биотин, аналог биотина или его биологически активный фрагмент; аналог или мутеин авидина или стрептавидина, который обратимо связывает стрептавидин-связывающий пептид; реактив, который содержит по меньшей мере две хелатирующие группы K, где по меньшей мере две хелатирующие группы способны к связыванию с ионом переходного металла; средство, способное к связыванию с олигогистидиновой аффинной меткой; средство, способное к связыванию с глутатион-S-трансферазой; кальмодулин или его аналог; средство, способное к связыванию с кальмодулин-связывающим пептидом (CBP); средство, способное к связыванию с FLAG-пептидом; средство, способное к связыванию с HA-меткой; средство, способное к связыванию с мальтоза-связывающим белком (MBP); средство, способное к связыванию с эпитопом HSV; средство, способное к связыванию с эпитопом myc; или средство, способное к связыванию с биотинилированным белком-переносчиком.
175. Способ по любому из пп. 1-118 и 155-174, в котором
реактив представляет собой или содержит аналог или мутеин стрептавидина или аналог или мутеин авидина, который обратимо связывается с биотином или биологически активным фрагментом;
реактив представляет собой или содержит аналог или мутеин стрептавидина или аналог или мутеин авидина, который обратимо связывается с аналогом биотина или биологически активным фрагментом; и/или
реактив представляет собой или содержит аналог или мутеин стрептавидина или аналог или мутеин авидина, который обратимо связывается со стрептавидин-связывающим пептидом.
176. Способ по любому из пп. 1-118 и 155-175, в котором реактив представляет собой олигомер или полимер стрептавидина, авидина, аналога или мутеина стрептавидина, который обратимо связывает биотин или биологически активный фрагмент; стрептавидин или аналог или мутеин авидина, который обратимо связывает стрептавидин-связывающий пептид; реактив, который содержит по меньшей мере две хелатирующие группы K, где по меньшей мере две хелатирующие группы способны к связыванию с ионом переходного металла; средство, способное к связыванию с олигогистидиновой аффинной меткой; средство, способное к связыванию с глутатион-S-трансферазой; кальмодулин или его аналог; средство, способное к связыванию с кальмодулин-связывающим пептидом (CBP); средство, способное к связыванию с FLAG-пептидом; средство, способное к связыванию с HA-меткой; средство, способное к связыванию с мальтоза-связывающим белком (MBP); средство, способное к связыванию с эпитопом HSV; средство, способное к связыванию с эпитопом myc; или средство, способное к связыванию с биотинилированным белком-переносчиком.
177. Способ по любому из пп. 1-118 и 155-176, в котором реактив содержит олигомер или полимер стрептавидина, авидина, аналога или мутеина стрептавидина или и аналога или мутеина авидина.
178. Способ по любому из пп. 1-177, в котором реактив содержит олигомер или полимер аналога или мутеина стрептавидина.
179. Способ по любому из пп. 176, 177 и 178, в котором индивидуальные молекулы олигомера или полимера сшивают с помощью полисахарида или бифункционального линкера.
180. Способ по любому из пп. 174-179, в котором стрептавидин-связывающий пептид выбирают из группы, состоящей из Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 8), Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)3-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 17), Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)2-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 18) и Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)2Gly-Gly-Ser-Ala-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 19).
181. Способ по любому из пп. 1-180, в котором
реактив содержит аналог или мутеин стрептавидина, содержащий аминокислотную последовательность Va144-Thr45-Ala46-Arg47 или lle44-Gly45-Ala46-Arg47 в положениях последовательности, соответствующих положениям с 44 до 47 относительно положений в стрептавидине в последовательности аминокислот, приведенной в SEQ ID № 1;или
аналог или мутеин стрептавидина содержит аминокислотную последовательность Va144-Thr45-Ala46-Arg47 в положениях последовательности, соответствующих положениям с 44 до 47 относительно положений в стрептавидине в последовательности аминокислот, приведенной в SEQ ID № 1.
182. Способ по любому из пп. 1-118 и 155-181, в котором аналог или мутеин стрептавидина содержит
a) последовательность аминокислот, приведенную в любой из SEQ ID №№ 3-6, 27 и 28;
b) последовательность аминокислот, которая проявляет по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более высокую идентичность последовательностей с любой из SEQ ID №№ 3-6, 27 и 28 и содержит аминокислотную последовательность, соответствующую Va144-Thr45-Ala46-Arg47 или lle44-Gly45-Ala46-Arg47, и которая обратимо связывается с биотином или его биологически активной формой, аналогом или мутеином биотина или его биологически активным фрагментом или стрептавидин-связывающим пептидом; или
c) функциональный фрагмент из a) или b), который обратимо связывается с биотином или его биологически активной формой, аналогом или мутеином биотина или его биологически активным фрагментом или стрептавидин-связывающим пептидом.
183. Способ по п. 181 или 182, в котором аналог или мутеин стрептавидина дополнительно содержит замену или замены аминокислот в положении, соответствующем 117, 120 и/или 121 относительно положений в стрептавидине в последовательности аминокислот, приведенной в SEQ ID № 1.
184. Способ по п. 183, в котором
замену или замены аминокислот выбирают из Glu117, Asp117, Arg117, Ser120, Ala120, Gly120, Trp121, Tyr121 или Phe121; или
замену или замены аминокислот выбирают из одной или нескольких из Glu117, Gly120 или Tyr121; или
замены аминокислот выбирают из Glu117, Gly120 или Tyr121.
185. Способ по любому из пп. 119-184, в котором аналог или мутеин стрептавидина содержит
a) последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID № 27 или 28;
b) последовательность аминокислот, которая проявляет по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более высокую идентичность последовательностей с SEQ ID №№ 28 и содержит аминокислотную последовательность, соответствующую Va144, Thr45, Ala46, Arg47, Glu117, Gly120 и Tyr121, и обратимо связывается с биотином или биологически активным фрагментом, аналогом или мутеином биотина или его биологически активным фрагментом или стрептавидин-связывающим пептидом; или
c) функциональный фрагмент из a) или b), который обратимо связывается с биотином или биологически активным фрагментом, аналогом или мутеином биотина или его биологически активным фрагментом или стрептавидин-связывающим пептидом.
186. Способ по любому из пп. 1-118 и 155-185, в котором
реактив представляет собой или содержит аналог или мутеин стрептавидина; и
партнер связывания C1 и/или партнер связывания C2, независимо, содержит стрептавидин-связывающий пептид, выбранный из группы, состоящей из Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 8), Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)3-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 17), Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)2-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 18) и Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)2Gly-Gly-Ser-Ala-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 19);
187. Способ по любому из пп. 1-78 и 156-186, в котором указанное разрушение включает введение в клетки композиции, содержащей вещество, способное к обращению связи между рецептор-связывающим средством и реактивом.
188. Способ по п. 187, в котором вещество представляет собой свободный партнер связывания и/или представляет собой конкурентное средство.
189. Способ по п. 187 или 188, в котором вещество в композиции не является вредоносным для T-клеток или для клеток-мишеней и/или в котором добавление указанного вещества не снижает процентную долю выживших T-клеток или клеток-мишеней до меньше чем 90%, 80%, 70%, 60% или 50%, по сравнению с инкубацией T-клеток или клеток-мишеней, соответственно, при сравнимых или тех же условиях, без вещества.
190. Способ по любому из пп. 1-78 и 156-189, в котором указанное разрушение завершает или уменьшает сигнал, индуцируемый или модулируемый одним или обоими из рецептор-связывающего средства или второго рецептор-связывающего средства, в T-клетках или клетках-мишенях.
191. Способ по любому из пп. 1-190, в котором
реактив представляет собой или содержит аналог или мутеин стрептавидина или их биологически активные фрагменты; и
вещество содержит стрептавидин-связывающий пептид, биотин или биологически активный фрагмент, необязательно D-биотин, или аналог биотина или биологически активный фрагмент.
192. Способ по п. 191, в котором
вещество представляет собой стрептавидин-связывающий пептид выбирают из группы, состоящей из Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 8), Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)3-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 17), Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)2-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 18) и Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys-(GlyGlyGlySer)2Gly-Gly-Ser-Ala-Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 19); и/или
вещество представляет собой C1 или его аналог или представляет собой C2 или его аналог.
193. Способ по любому из пп. 1-192, в котором
константа диссоциации (KD) для обратимого связывания между указанным сайтом связывания Z1 и указанным партнером связывания C1 и/или для обратимого связывания между указанным сайтом связывания Z2 и указанным партнером связывания C2 находится в диапазоне от 10-2 M до 10-13 M.
194. Способ по любому из пп. 1-193, в котором
перед инкубацией, приведение в контакт клеток со средством отбора, которое специфически связывается с маркером, который содержат T-клетки или клетки-мишени композиции, тем самым создавая или получая композицию, содержащую T-клетки или клетки-мишени; или
по меньшей мере часть инкубации осуществляют дополнительно в присутствии средства отбора, которое специфически связывается с маркером, который содержат T-клетки или клетки-мишени композиции, где культивируемые T-клетки обогащают по T-клеткам или клеткам-мишеням, содержащим маркер.
195. Способ по п. 194, в котором
средство отбора обратимо связывают с реактивом, указанный реактив дополнительно содержит множество сайтов связывания, способных к специфическому связыванию средства отбора; или
средство отбора обратимо связывают с дополнительным реактивом, содержащим множеством сайтов связывания, способных к специфическому связыванию со средством отбора.
196. Способ по любому из пп. 1-195, в котором индукция или модуляция сигнала вызывает увеличение размножения и/или активации культивируемых T-клеток по сравнению с инкубацией T-клеток в отсутствие индукции или модуляции сигнала.
197. Способ по п. 196, в котором увеличение является по меньшей мере 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8-кратным, 9-кратным, 10-кратным или более.
198. Способ по любому из пп. 7-197, в котором индукция или модуляция дополнительного или второго сигнала увеличивает размножение и/или активацию T-клеток по сравнению с инкубацией T-клеток в отсутствие индукции или модуляции дополнительного или второго сигнала.
199. Способ по п. 198, в котором увеличение является по меньшей мере 2-кратным, 3-кратным, 4-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 7-кратным, 8-кратным, 9-кратным, 10-кратным или более.
200. Способ по любому из пп. 1-199, в котором способ увеличивает размножение и/или пролиферацию T-клеток в композиции, изменяет метаболический профиль T-клеток в композиции, изменяет подмножество CD8+ T-клеток в композиции; и/или увеличивает процентную долю долгоживущих T-клеток памяти в композиции, каждое по сравнению с T-клетками в композиции перед инкубацией, после инкубации, но в отсутствие разрушения, или после инкубации, но в присутствии средства, которое специфически связывает CD28 и/или индуцирует или модулирует передачу сигнала CD28.
201. Способ по любому из пп. 1-200, где способы ведут к культивируемым T-клеткам, где
число или процентную долю CD3+ T-клеток, CD4+ T-клеток или CD8+ клеток увеличивают по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 4-кратно, 5-кратно, 6-кратно, 7-кратно, 8-кратно, 9-кратно или 10-кратно по сравнению с числом или процентной долей CD3+ T-клеток, CD4+ T-клеток или CD8+ T-клеток, соответственно, в композиции перед инкубацией, после инкубации, но в отсутствие разрушения, или после аналогичной инкубации, но выполняемой в присутствии средства, которое специфически связывает CD28 и/или индуцирует или модулирует передачу сигнала CD28;
соотношение CD8+ T-клеток или относительное или нормализованное соотношение CD8+ T-клеток в композиции увеличивают по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 4-кратно, 5-кратно, 6-кратно, 7-кратно, 8-кратно, 9-кратно или 10-кратно по сравнению с соотношением или относительным или нормализованным соотношением CD8+ T-клеток в композиции перед инкубацией, после инкубации, но в отсутствие разрушения, или после аналогичной инкубации, но в присутствии средства, которое специфически связывает CD28 и/или индуцирует или модулирует передачу сигнала CD28;
число или процентную долю CD62L+, необязательно долгоживущих T-клеток памяти или стволовых клеток памяти (TSCM), в композиции увеличивают по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 4-кратно, 5-кратно, 6-кратно, 7-кратно, 8-кратно, 9-кратно или 10-кратно по сравнению с числом или процентной долей соответствующей популяции клеток, любых CD62L+, долгоживущих T-клеток памяти или TSCM, в композиции перед инкубацией, после инкубации, но в отсутствие разрушения, или после аналогичной инкубации, но в присутствии средства, которое специфически связывает CD28 и/или индуцирует или модулирует передачу сигнала CD28.
202. Способ по любому из пп. 1-201, в котором культивируемые T-клетки содержат больше чем 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% подмножества T-клеток, содержащих фенотип, который представляет собой поверхность, положительную по CD62L (CD62L+), в виде процентной доли от всех T-клеток в композиции или всех клеток в композиции.
203. Способ по п. 202, в котором подмножество T-клеток дополнительно содержит фенотип, содержащий
a) CD127+; и/или
b) любое одно или несколько из CD45RA+, CD45RO-, CCR7+ и CD27+ и любое одно или несколько из t-betнизк., IL-7Ra+, CD95+, IL-2Rβ+, CXCR3+ и LFA-1+.
204. Способ по п. 202 или 203, в котором подмножество T-клеток:
a) содержит низкий уровень эксцизионных колец реаранжировки TCR (TREC); и/или
b) экспрессирует маркер пролиферации, который необязательно представляет собой Ki-67; и/или
c) демонстрирует способность пролиферировать в присутствии стимулирующего средства; и/или
d) демонстрирует способность продуцировать цитокин, выбранный из IFN-γ, TNF и IL-2, в присутствии стимулирующего средства.
205. Способ по п. 204, в котором стимулирующее средство представляет собой антиген, гомеостатический цитокин, необязательно IL-15 и/или IL-17, или представляет собой средство, которое способно к инициации ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала в T-клетках.
206. Способ по любому из пп. 202-205, в котором подмножество T-клеток представляет собой или содержит долгоживущие T-клетки памяти.
207. Способ по любому из пп. 202-206, в котором подмножество T-клеток представляет собой или содержит стволовые T-клетки памяти (TSCM).
208. Способ по любому из пп. 1-207, который дополнительно включает введение рекомбинантной молекулы нуклеиновой кислоты в T-клетки или клетки-мишени популяции, эта молекула нуклеиновой кислоты кодирует рекомбинантный белок, в соответствии с чем клетки экспрессируют рекомбинантный белок.
209. Способ по п. 208, в котором рекомбинантный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор или трансгенный T-клеточный рецептор (TCR).
210. Способ по любому из пп. 1-209, в котором способ осуществляют in vitro или ex vivo.
211. Способ по любому из пп. 1-210, который дополнительно включает введение культивируемых клеток субъекту, имеющему заболевание или состояние.
212. Композиция, которая содержит множество культивируемых T-клеток или клеток-мишеней, получаемых способом по любому из пп. 1-211, и необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент.
213. Композиция по п. 212, в которой после добавления вещества клетки не инкубируют in vitro или ex vivo при температуре больше чем 30°C в течение больше чем 24 часов, больше чем 48 часов, больше чем 72 часов или больше чем 96 часов.
214. Промышленное изделие, которое содержит
a) реактив, содержащий множество сайтов связывания, способных к связыванию с рецептор-связывающим средством; и
b) рецептор-связывающее средство, которое i) обратимо связывают с реактивом и ii) способно к специфическому связыванию с молекулой на поверхности T-клеток таким образом, который индуцирует или модулирует сигнал в T-клетках, где молекула не представляет собой CD28, CD3 или CD40.
215. Промышленное изделие по п. 214, в котором
связывающая молекула индуцирует или модулирует сигнал в T-клетке, отличный от ассоциированного с комплексом TCR/CD3 сигнала; и/или
связывающая молекула усиливает или потенцирует ассоциированный с комплексом TCR/CD3 сигнал.
216. Промышленное изделие по п. 214 или п. 215, в котором молекулу выбирают из CD90 (Thy-1), CD95 (Apo-/Fas), CD137 (4-1BB), CD154 (CD40L), ICOS, LAT, CD27, OX40 и HVEM.
217. Промышленное изделие по любому из пп. 214-216, в котором молекула не представляет собой CD137.
218. Промышленное изделие по п. 217, в котором рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, специфически связывается с хемокиновым рецептором, представляет собой или содержит молекулу адгезии или представляет собой фактор, который индуцирует продуцирование цитокинов, продуцирование хемокинов и/или экспрессию молекулы адгезии.
219. Промышленное изделие по п. 214 или 218, в котором рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2.
220. Промышленное изделие по любому из пп. 214, 218 и 219, в котором
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-2R, IL-1R, IL-15R, IFN-γR, TNF-αR, IL-4R, IL-10R, IFNR I типа, IL-12R, IL-15R, IL-17R, TNFR1 и TNFR2; и/или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-1, IL-15, IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17 и TNF, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
221. Промышленное изделие по любому из пп. 214 и 218-220, в котором
рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокином, выбранным из IL-12R, IFN-γR, IL-4R и IL-17R,; или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-15 и IL-17, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
222. Промышленное изделие по п. 214 или 218, в котором второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора).
223. Промышленное изделие по любому из пп. 214, 218 и 222, в котором
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); и/или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
224. Промышленное изделие по любому из пп. 214, 218, 222 и 223, в котором
второе рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из IL-7R, IL-21R и CD132 (общая γ цепь IL рецептора); или
второе рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из IL-7, IL-21, IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
225. Промышленное изделие по п. 214 или 218, в котором рецептор-связывающее средство специфически связывается с хемокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4.
226. Промышленное изделие по любому из пп. 214, 218 и 225, в котором
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, который специфически связывается с цитокиновым рецептором, выбранным из CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CXCR1, CXCR3 и CXCR4; или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
227. Промышленное изделие по любому из пп. 214, 218, 225 и 226, в котором
рецептор-связывающее средство специфически связывается с цитокином, выбранным из CXCR3, CCR7, CXCR1 и CXCR4; или
рецептор-связывающее средство представляет собой лиганд, выбранный из CXCL9, CXCL10, CCL19, CCL21 и CCL25, или представляет собой его биологически активный фрагмент.
228. Промышленное изделие по п. 214 или 218, в котором молекулу адгезии выбирают из CD44, CD31, CD18/CD11a (LFA-1), CD29, CD54 (ICAM-1), CD62L (L-селектин) и CD29/CD49d (VLA-4), CD106 (VCAM-1), или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
229. Промышленное изделие по любому из пп. 214, 218 и 228, в котором молекулу адгезии выбирают из LFA-1, L-селектина, VCAM-1 и VLA-4 или она представляет собой биологически активный фрагмент этого.
230. Промышленное изделие по п. 214 или 218, в котором фактор представляет собой ядерный фактор.
231. Промышленное изделие по любому из пп. 214, 218 и 230, в котором фактор представляет собой связанный с рецептором ретиноевой кислоты сиротский рецептор γ (RORγ) или RORα.
232. Промышленное изделие, которое содержит
a) реактив, который представляет собой аналог или мутеин стрептавидина, содержащий множество сайтов связывания, способных к связыванию со средством, где аналог или мутеин стрептавидина имеет суммарный отрицательный заряд или демонстрирует изоэлектрическую точку меньше чем изоэлектрическая точка мутеина стрептавидина, содержащего последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID № 4 или 6, и/или демонстрирует более высокую аффинность к стрептавидин-связывающему пептиду, содержащему последовательность аминокислот Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys (SEQ ID № 8), чем стрептавидин или мутеин, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в любой из SEQ ID №№ 4 или 6; и
b) средство, которое i) обратимо связывают с реактивом и ii) способно к специфическому связыванию с молекулой на поверхности клетки.
233. Промышленное изделие по любому из пп. 214-232, в котором
рецептор-связывающее средство или средство содержит партнер связывания C1; и
множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между рецептор-связывающим средством или средством и реактивом.
234. Промышленное изделие по любому из пп. 214-233, в котором средство представляет собой средство отбора или рецептор-связывающее средство.
235 Промышленное изделие по п. 234, в котором средство представляет собой рецептор-связывающее средство, которое специфически связывается с молекулой, которая представляет собой или содержит элемент комплекса TCR/CD3, CD3, костимулирующую молекулу, вспомогательную молекулу, цитокиновый рецептор, хемокиновый рецептор, молекулу иммунной контрольной точки или представляет собой элемент семейства TNF или семейства рецепторов TNF или представляет собой или содержит молекулу адгезии или представляет собой фактор, который индуцирует продуцирование цитокинов, продуцирование хемокинов и/или экспрессию молекулы адгезии.
236. Промышленное изделие по любому из пп. 214-235, в котором рецептор-связывающее средство представляет собой второе рецептор-связывающее средство и молекула представляет собой вторую молекулу, и реактив дополнительно содержит: c) множество сайтов связывания, способных к обратимому связыванию с первым рецептор-связывающим средством, и d) первое рецептор-связывающее средство, которое i) обратимо связывают с реактивом и ii) способно к специфическому связыванию с первой молекулой на поверхности T-клетки.
237. Промышленное изделие по п. 232 или 236, в котором средство или первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с элементом комплекса TCR/CD3 и/или первое рецептор-связывающее средство специфически связывается с CD3.
238. Промышленное изделие по п. 236 или 237, в котором
i) каждое из первого рецептор-связывающего средства и второго рецептор-связывающего средства индивидуально содержит партнер связывания C1, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между первым и вторым рецептор-связывающим средством и реактивом; или
ii) первое рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1, второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C2, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 и партнером связывания C2 для того, чтобы формировать обратимую связь между первым и вторым рецептор-связывающим средством и реактивом; или
iii) первое рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C1, второе рецептор-связывающее средство содержит партнер связывания C2, и множество сайтов связывания содержит два или больше сайтов связывания, Z1, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C1 для того, чтобы формировать обратимую связь между первым рецептор-связывающим средством и реактивом, и два или больше сайтов связывания, Z2, каждый из которых способен к связыванию с партнером связывания C2 для того, чтобы формировать обратимую связь между вторым рецептор-связывающим средством и реактивом.
239. Промышленное изделие по любому из пп. 214-238, в котором
реактив имеет размер, который меньше чем 20 нм, меньше чем 10 нм, меньше чем 5 нм или меньше чем 1 нм; или
реактив имеет плотность меньше чем 1,2 г/см3 или меньше чем 1,0 г/см3.
240. Промышленное изделие по любому из пп. 214-239, в котором реактив не связывают с основой или твердым носителем.
241. Промышленное изделие по любому из пп. 214-240, в котором реактив связывают или иммобилизуют на основе.
242. Промышленное изделие по п. 241, в котором основа представляет собой твердый носитель или стационарную фазу.
243. Промышленное изделие по п. 241 или 242, в котором основа содержит бусину, частицу, наночастицу или микросферу.
244. Промышленное изделие по любому из пп. 214-243, в котором средство индивидуально выбирают из фрагмента антитела, одновалентного фрагмента антитела, белковой связывающей молекулы с антителоподобными связывающими свойствами, молекулы, содержащей домены Ig, и их связывающих фрагментов.
245. Промышленное изделие по любому из пп. 214-244, в котором фрагмент антитела представляет собой двухвалентный фрагмент антитела, выбранный из F(ab')2-фрагмента и двухвалентного одноцепочечного Fv (scFv) фрагмента, или одновалентный фрагмент антитела, выбранный из Fab-фрагмента, Fv-фрагмента и scFv-фрагмента
246. Промышленное изделие по любому из пп. 214-245, в котором
реактив представляет собой или содержит стрептавидин, авидин, аналог или мутеин стрептавидина или и аналог или мутеин авидина; или
реактив содержит олигомер или полимер стрептавидина, авидина, аналога или мутеина стрептавидина или и аналога или мутеина авидина.
247. Набор, который содержит промышленное изделие по любому из пп. 214-246 и необязательно инструкции по использованию.
248. Набор по п. 247, который дополнительно содержит вещество, способное к обращению связи между рецептор-связывающим средством и реактивом
249. Композиция, которая содержит множество T-клеток, генетически сконструированных для того, чтобы экспрессировать рекомбинантный рецептор, который специфически связывается с антигеном-мишенью, в которой
больше чем 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% клеток содержат подмножество T-клеток, содержащих фенотип поверхности, который представляет собой CD3+, CD4+ или CD8+ и CD62L+ и одно или несколько из CD127+, CD45RA+, CD45RO-, CCR7+ и CD27+ и одно или несколько из t-betнизк., IL-7Ra+, CD95+, IL-2Rβ+, CXCR3+ и LFA-1+ в виде процентной доли от всех T-клеток в композиции или всех клеток в композиции; и любое или оба:
a) до или во время генетической инженерии, множество T-клеток, содержащее подмножество T-клеток:
i) не инкубировали в присутствии ингибитора GSK-P;
ii) не инкубировали в присутствии рекомбинантного гомеостатического цитокина, необязательно IL-7 или IL-15; или
iii) не обогащали по CD62L+ клеткам; или
b) композиция не содержит ингибитор GSK-P или рекомбинантный гомеостатический цитокин, необязательно IL-7 или IL-15.
250. Композиция по п. 249, в которой подмножество T-клеток содержит по меньшей мере 5×106, по меньшей мере 1×106 или по меньшей мере 2×106 клеток.
251. Композиция, которая содержит множество T-клеток, генетически сконструированных для того, чтобы экспрессировать рекомбинантный рецептор, который специфически связывается с антигеном-мишенью, где
генетически сконструированные T-клетки получают трансдукцией популяции T-клеток, содержащей подмножество T-клеток, содержащих фенотип поверхности, который представляет собой CD3+, CD4+ или CD8+ и CD62L+ и одно или несколько из CD127+, CD45RA+, CD45RO-, CCR7+ и CD27+ и одно или несколько из t-betнизк., IL-7Ra+, CD95+, IL-2Rβ+, CXCR3+ и LFA-1+, где подмножество T-клеток присутствует в большей процентной доле от всех T-клеток в популяции или большем числе от всех T-клеток в популяции по сравнению с любой из:
a) популяции, содержащей эмбриональные T-клетки, которые выделяли или обогащали у субъекта-человека на основании поверхностной экспрессии одного или маркеров, содержащих фенотип; или
b) популяции T-клеток, которую инкубировали в присутствии ингибитора GSK-P;
c) популяции T-клеток, которую инкубировали в присутствии рекомбинантного гомеостатического цитокина, необязательно IL-7 или IL-15; или
d) популяции T-клеток, которые стимулировали средством против CD3 и против CD8, но в которой стимуляция или активация протекала больше чем 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 4 суток или 5 суток и/или стимуляцию не разрушали в присутствии биотина или аналога биотина.
252. Композиция по п. 251, в которой
подмножество T-клеток присутствует в популяции в или приблизительно больше чем 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% в виде процентной доли от всех T-клеток в популяции; или
подмножество T-клеток содержит по меньшей мере 5×106 клеток, 1×106 клеток, 2×106 клеток или больше.
253. Композиция по любому из пп. 249-252, которая представляет собой фармацевтическую композицию.
254. Способ лечения, включающий введение субъекту, имеющему заболевание или состояние, композиции по любому из пп. 212, 213 и 249-253.
255. Способ лечения по п. 254, в котором клетки содержат рекомбинантный рецептор, химерный антигенный рецептор или TCR, и рекомбинантный рецептор, химерный антигенный рецептор или трансгенный TCR специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием.
256. Способ лечения по п. 254 или 255, в котором заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль, аутоиммунное заболевание или нарушение или инфекционное заболевание.
RU2018118575A 2015-10-22 2016-10-20 Способы культивирования клеток и наборы и устройство для них RU2761557C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562245261P 2015-10-22 2015-10-22
US201562245252P 2015-10-22 2015-10-22
US62/245,252 2015-10-22
US62/245,261 2015-10-22
PCT/IB2016/001618 WO2017068421A1 (en) 2015-10-22 2016-10-20 Methods for culturing cells and kits and apparatus for same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021134611A Division RU2021134611A (ru) 2015-10-22 2016-10-20 Способы культивирования клеток и наборы и устройство для них

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018118575A true RU2018118575A (ru) 2019-11-27
RU2018118575A3 RU2018118575A3 (ru) 2020-07-28
RU2761557C2 RU2761557C2 (ru) 2021-12-09

Family

ID=57394616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018118575A RU2761557C2 (ru) 2015-10-22 2016-10-20 Способы культивирования клеток и наборы и устройство для них

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11466253B2 (ru)
EP (1) EP3365434A1 (ru)
JP (3) JP6895959B2 (ru)
KR (1) KR20180100110A (ru)
CN (2) CN117106716A (ru)
AU (1) AU2016341529B2 (ru)
CA (1) CA3002745A1 (ru)
HK (1) HK1258931A1 (ru)
IL (2) IL307934A (ru)
MA (1) MA45488A (ru)
MX (3) MX2018004874A (ru)
PH (1) PH12018500860A1 (ru)
RU (1) RU2761557C2 (ru)
SG (1) SG11201803330WA (ru)
WO (1) WO2017068421A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263375B2 (en) 2002-12-20 2012-09-11 Acea Biosciences Dynamic monitoring of activation of G-protein coupled receptor (GPCR) and receptor tyrosine kinase (RTK) in living cells using real-time microelectronic cell sensing technology
US10215748B2 (en) 2002-12-20 2019-02-26 Acea Biosciences, Inc. Using impedance-based cell response profiling to identify putative inhibitors for oncogene addicted targets or pathways
US10551371B2 (en) 2003-11-10 2020-02-04 Acea Biosciences, Inc. System and method for monitoring cardiomyocyte beating, viability and morphology and for screening for pharmacological agents which may induce cardiotoxicity or modulate cardiomyocyte function
US11346797B2 (en) 2002-12-20 2022-05-31 Agilent Technologies, Inc. System and method for monitoring cardiomyocyte beating, viability, morphology and electrophysiological properties
US10539523B2 (en) 2002-12-20 2020-01-21 Acea Biosciences, Inc. System and method for monitoring cardiomyocyte beating, viability, morphology, and electrophysiological properties
CA2550274A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Acea Biosciences, Inc. Real time electronic cell sensing systems and applications for cell-based assays
EP2291645B1 (en) 2008-05-05 2015-09-09 Acea Biosciences, Inc. Label-free monitoring of excitation-contraction coupling and excitable cells using impedance based systems with millisecond time resolution
SG11201404991YA (en) 2012-02-23 2014-09-26 Stage Cell Therapeutics Gmbh Chromatographic isolation of cells and other complex biological materials
SG11201608557UA (en) 2014-04-16 2016-11-29 Juno Therapeutics Gmbh Methods, kits and apparatus for expanding a population of cells
US11400115B2 (en) 2014-04-23 2022-08-02 Juno Therapeutics, Inc. Methods for isolating, culturing, and genetically engineering immune cell populations for adoptive therapy
WO2016014565A2 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
KR20180108567A (ko) 2015-10-22 2018-10-04 주노 테라퓨틱스 게엠베하 형질도입을 위한 방법, 키트, 제제 및 장치
MA45489A (fr) 2015-10-22 2018-08-29 Juno Therapeutics Gmbh Procédés de culture de cellules, kits et appareil associés
US20190119636A1 (en) 2017-10-23 2019-04-25 Poseida Therapeutics, Inc. Modified stem cell memory t cells, methods of making and methods of using same
AU2017347851B2 (en) 2016-10-26 2024-03-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Restimulation of cryopreserved tumor infiltrating lymphocytes
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018094167A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Iovance Biotherapeutics, Inc. Remnant tumor infiltrating lymphocytes and methods of preparing and using the same
CA3049165A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
US11746328B2 (en) 2017-03-03 2023-09-05 Agilent Technologies, Inc. Methods and systems for functional maturation of iPSC and ESC derived cardiomyocytes
JP7165717B2 (ja) 2017-03-15 2022-11-04 パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド 標的免疫寛容
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
IL270142B2 (en) 2017-04-27 2025-05-01 Juno Therapeutics Gmbh Oligomeric particle reagents and methods of use thereof
MX2019013517A (es) 2017-05-24 2020-08-17 Pandion Operations Inc Inmunotolerancia dirigida.
US11566223B2 (en) * 2017-06-01 2023-01-31 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Chimeric antigen receptor cell preparation and uses thereof
US11235004B2 (en) 2017-06-30 2022-02-01 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Lymphocyte cell lines and uses thereof
US20210364494A1 (en) * 2017-08-01 2021-11-25 Acea Biosciences, Inc. Cell-substrate impedance monitoring of cancer cells of different lineage, origin, or stage
CA3070579A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods for producing genetically engineered cell compositions and related compositions
WO2019089855A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Process for generating therapeutic compositions of engineered cells
USRE50550E1 (en) 2017-12-06 2025-08-26 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10174091B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
JP2021509586A (ja) 2018-01-08 2021-04-01 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍抗原特異的ｔ細胞について濃縮されたｔｉｌ製品を生成するためのプロセス
US12473532B2 (en) 2018-05-10 2025-11-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
JP7584299B2 (ja) 2018-05-23 2024-11-15 ナショナル ユニバーシティ オブ シンガポール Ｔ細胞悪性腫瘍の免疫療法のためのｃｄ２表面発現の遮断およびキメラ抗原受容体の発現
AU2019284911A1 (en) 2018-06-13 2020-12-17 Novartis Ag BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof
CA3108865A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Medikine, Inc. Il-2 receptor binding compounds
EP3833742A2 (en) * 2018-08-09 2021-06-16 Juno Therapeutics, Inc. Processes for generating engineered cells and compositions thereof
WO2020047099A1 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for adoptive t cell therapy incorporating induced notch signaling
ES3042082T3 (en) * 2018-08-31 2025-11-18 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
CN113227358A (zh) * 2018-10-31 2021-08-06 朱诺治疗学有限公司 选择并刺激细胞的方法及用于所述方法的设备
AU2019372673A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. Compositions and methods for T cell engineering
WO2020096988A2 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of the same in immunotherapy
KR20210095157A (ko) 2018-11-08 2021-07-30 넥스이뮨, 인크. 개선된 표현형 속성을 갖는 t 세포 조성물
EP3908293A4 (en) * 2019-01-07 2023-01-11 Children's National Medical Center EX VIVO ACTIVATED T LYMPHOCYTE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
KR20200132147A (ko) * 2019-05-15 2020-11-25 의료법인 성광의료재단 자연 살해 세포의 배양용 조성물 및 이를 이용한 방법
EP3972992A4 (en) 2019-05-20 2023-07-19 Pandion Operations, Inc. MADCAM TARGETED IMMUNOTLERANCE
KR20220101641A (ko) 2019-10-30 2022-07-19 주노 테라퓨틱스 게엠베하 세포 선택 및/또는 자극 장치 및 사용 방법
JP7427286B2 (ja) 2019-11-05 2024-02-05 メディカイン、インコーポレイテッド ＩＬ－２ＲβγＣ結合化合物
JP7381750B2 (ja) * 2019-11-20 2023-11-15 ジーアイ・セル・インコーポレイテッド ナチュラルキラー細胞培養用組成物及びこれを用いたナチュラルキラー細胞の製造方法
US20230015408A1 (en) * 2019-11-20 2023-01-19 Gi Cell, Inc. Medium composition for culturing t cells and method for culturing t cells using same
CN114945382A (zh) 2019-11-26 2022-08-26 诺华股份有限公司 Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途
US11639383B2 (en) * 2019-11-27 2023-05-02 Gi Innovation, Inc. Pharmaceutical composition for treatment of cancer, comprising an immune checkpoint inhibitor antibody and a fusion protein comprising an IL-2 mutant and a CD80 extracellular domain
TW202140790A (zh) * 2020-01-22 2021-11-01 愛爾蘭商佧琺藥業有限公司 病毒載體轉導細胞的方法
KR20220139918A (ko) 2020-02-03 2022-10-17 메디카인 인코포레이티드 IL-7Rαγc 결합 화합물
WO2021168079A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Pandion Operations, Inc. Tissue targeted immunotolerance with a cd39 effector
US20210301245A1 (en) 2020-03-29 2021-09-30 Agilent Technologies, Inc. Systems and methods for electronically and optically monitoring biological samples
KR20230090367A (ko) 2020-11-04 2023-06-21 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 변형된 불변 cd3 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리 쇄 유전자좌로부터 키메라 수용체를 발현하는 세포 및 관련 폴리뉴클레오티드 및 방법
CN113125718A (zh) * 2021-04-16 2021-07-16 浙江普罗亭健康科技有限公司 一种用于监测人体免疫状态的45抗体试剂盒及应用
CN113125733A (zh) * 2021-04-16 2021-07-16 浙江普罗亭健康科技有限公司 一种用于监测人体免疫状态的42抗体试剂盒及应用
CN117916256A (zh) 2021-05-06 2024-04-19 朱诺治疗学有限公司 用于刺激和转导t细胞的方法
WO2022254337A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Novartis Ag Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof
CN114478726B (zh) * 2022-02-14 2023-09-05 西南大学 链霉亲和素第27位丝氨酸突变的突变蛋白及其应用
US11999771B2 (en) 2022-04-07 2024-06-04 Medikine, Inc. IL-7Rαγc ligand immunoglobulin fusion proteins
CA3248034A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics Inc METHODS FOR EXPANSION OF TIL CELLS BY MEANS OF SPECIFIC CYTOKINE COMBINATIONS AND/OR AKT INHIBITOR TREATMENT
US20250297282A1 (en) * 2022-05-05 2025-09-25 Juno Therapeutics Gmbh Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use
CN121100267A (zh) 2022-12-09 2025-12-09 朱诺治疗学股份有限公司 使用全息成像预测细胞表型的机器学习方法
WO2025109111A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Immudex Aps Immune cell activating multimers

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4361549A (en) 1979-04-26 1982-11-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells, and methods of preparing same
US4452773A (en) 1982-04-05 1984-06-05 Canadian Patents And Development Limited Magnetic iron-dextran microspheres
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
WO1986002077A1 (en) 1984-10-02 1986-04-10 Meade Harry M Production of streptavidin-like polypeptides
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4690915A (en) 1985-08-08 1987-09-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans
US4795698A (en) 1985-10-04 1989-01-03 Immunicon Corporation Magnetic-polymer particles
IN165717B (ru) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4851341A (en) 1986-12-19 1989-07-25 Immunex Corporation Immunoaffinity purification system
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5219740A (en) 1987-02-13 1993-06-15 Fred Hutchinson Cancer Research Center Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy
US6303121B1 (en) 1992-07-30 2001-10-16 Advanced Research And Technology Method of using human receptor protein 4-1BB
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
ATE114507T1 (de) 1988-12-28 1994-12-15 Stefan Miltenyi Verfahren sowie materialien zur hochgraduierten magnetischen abspaltung biologischer materialien.
US5200084A (en) 1990-09-26 1993-04-06 Immunicon Corporation Apparatus and methods for magnetic separation
EP0557459B1 (en) 1990-11-13 1997-10-22 Immunex Corporation Bifunctional selectable fusion genes
DE4237113B4 (de) 1992-11-03 2006-10-12 "Iba Gmbh" Peptide und deren Fusionsproteine, Expressionsvektor und Verfahren zur Herstellung eines Fusionsproteins
WO1994028143A1 (en) 1993-05-21 1994-12-08 Targeted Genetics Corporation Bifunctional selectable fusion genes based on the cytosine deaminase (cd) gene
DK0700430T3 (da) 1993-06-04 2005-08-15 Us Navy Fremgangsmåder til selektivt af stimulere proliferation af T-celler
EP0638644A1 (en) 1993-07-19 1995-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Receptors of interleukin-12 and antibodies
US5827642A (en) 1994-08-31 1998-10-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes
WO1996023879A1 (en) 1995-01-30 1996-08-08 Terrapin Technologies, Inc. Glubodies - multiplicities of proteins capable of binding a variety of small molecules
US5853721A (en) 1995-01-31 1998-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Antibody to interleukin-12 receptor
CA2211951A1 (en) 1995-02-09 1996-08-15 University Of Washington Modified-affinity streptavidin
US5795966A (en) 1995-02-22 1998-08-18 Immunex Corp Antagonists of interleukin-15
AU5917796A (en) 1995-04-11 1997-04-09 Trustees Of Boston University Streptavidin mutants
DE19608753C1 (de) 1996-03-06 1997-06-26 Medigene Gmbh Transduktionssystem und seine Verwendung
WO1997034634A1 (en) 1996-03-20 1997-09-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Single chain fv constructs of anti-ganglioside gd2 antibodies
US6140064A (en) 1996-09-10 2000-10-31 Theodor-Kocher Institute Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3
DE19641876B4 (de) 1996-10-10 2011-09-29 Iba Gmbh Streptavidinmuteine
CA2283716A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 Gabriel O. Reznik Multiflavor streptavidin
US5985658A (en) 1997-11-14 1999-11-16 Health Research Incorporated Calmodulin-based cell separation technique
US6153441A (en) 1998-02-17 2000-11-28 Smithkline Beecham Corporation Methods of screening for agonists and antagonists for human CCR7 receptor and CKβ-9 ligand and interaction thereof
US7198789B2 (en) 1998-03-17 2007-04-03 Genetics Institute, Llc Methods and compositions for modulating interleukin-21 receptor activity
DK1616579T3 (da) 1998-05-23 2009-09-14 Univ Leiden Medical Ct CD40 bindende molekyler og CTL peptider til behandling af tumorer
WO2000014257A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Fusion receptors specific for prostate-specific membrane antigen and uses thereof
AU2472400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
ES2338405T3 (es) 1999-02-04 2010-05-07 Pluristem Ltd. Metodo y aparato para mantenimiento y expasion de celulas madre hemopoyeticas y/o celulas progenitoras.
DE19932688B4 (de) 1999-07-13 2009-10-08 Scil Proteins Gmbh Design von Beta-Faltblatt-Proteinen des gamma-II-kristallins antikörperähnlichen
BR0108001A (pt) 2000-02-01 2004-01-06 Tanox Inc Moléculas ativadoras de apc com ligação para cd-40
US20030235908A1 (en) 2000-02-24 2003-12-25 Xcyte Therapies, Inc. Activation and expansion of cells
WO2001083755A2 (en) 2000-04-28 2001-11-08 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Human anti-cd40 antibodies and methods of making and using same
US7063845B2 (en) 2000-04-28 2006-06-20 Gemini Science, Inc. Human anti-CD40 antibodies
WO2001094944A2 (en) 2000-06-02 2001-12-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Artificial antigen presenting cells and methods of use thereof
CN1317301C (zh) 2000-09-14 2007-05-23 贝斯以色列护理医疗中心有限公司 Il－2－和il－15－介导的t细胞应答的调节
EP1334188B1 (en) 2000-11-07 2006-08-30 City of Hope Cd19-specific redirected immune cells
EP1227321A1 (en) * 2000-12-28 2002-07-31 Institut für Bioanalytik GmbH Reversible MHC multimer staining for functional purification of antigen-specific T cells
DE10113776B4 (de) 2001-03-21 2012-08-09 "Iba Gmbh" Isoliertes streptavidinbindendes, kompetitiv eluierbares Peptid, dieses umfassendes Fusionspeptid, dafür codierende Nukleinsäure, Expressionsvektor, Verfahren zur Herstellung eines rekombinanten Fusionsproteins und Verfahren zum Nachweis und/oder zur Gewinnung des Fusionsproteins
US7070995B2 (en) 2001-04-11 2006-07-04 City Of Hope CE7-specific redirected immune cells
EP2009027B1 (en) 2001-04-27 2014-05-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti-CD40 monoclonal antibody
US20090257994A1 (en) 2001-04-30 2009-10-15 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers
MXPA04002575A (es) 2001-09-20 2004-06-18 Schering Corp Quimiocinas como adyuventes de respuesta inmune.
WO2003029462A1 (en) 2001-09-27 2003-04-10 Pieris Proteolab Ag Muteins of human neutrophil gelatinase-associated lipocalin and related proteins
WO2003074546A2 (de) 2002-03-01 2003-09-12 Erdmann Volker A Streptavidin-bindungspeptid
US20030170238A1 (en) 2002-03-07 2003-09-11 Gruenberg Micheal L. Re-activated T-cells for adoptive immunotherapy
US7754155B2 (en) 2002-03-15 2010-07-13 Ross Amelia A Devices and methods for isolating target cells
EP1507557A4 (en) 2002-04-23 2006-06-14 Meir Strahilevitz METHODS AND DEVICES FOR TARGETING A SITE IN A MAMMAL AND DETERMINING CHEMICAL SPECIES FROM A MAMMAL
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
FR2841905B1 (fr) 2002-07-05 2004-09-03 Centre Nat Rech Scient Fragments fab mutants de l'anticorps anti-cd4 chimere 13b8.2 et leurs applications
RU2324704C2 (ru) 2002-07-17 2008-05-20 Цитос Байотекнолоджи Аг Молекулярные массивы антигенов
EP1447093A1 (en) 2003-02-14 2004-08-18 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Inhibition of the CD95 ligand/receptor system for the treatment of neurological disorders and injuries
US20050129671A1 (en) 2003-03-11 2005-06-16 City Of Hope Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells
MXPA05010035A (es) 2003-03-21 2005-11-17 Wyeth Corp Tratamiento de desordenes inmunologicos usando agonistas de interleucina-21/receptor de interleucina-21.
DK1623017T3 (da) 2003-05-08 2011-01-10 Life Technologies Corp Frembringelse og isolering af antigenspecifikke T-celler
US7943393B2 (en) 2003-07-14 2011-05-17 Phynexus, Inc. Method and device for extracting an analyte
WO2005047331A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Immunex Corporation Antibodies that bind interleukin-4 receptor
EP1690090A1 (en) 2003-11-20 2006-08-16 Biosensor Applications Sweden AB (Publ) Mixture of at least two different antibodies specific for predetermined antigens and use of the mixture
DK1711207T3 (da) 2003-12-10 2013-03-11 Medarex Inc Interferon-alpha-antistoffer og anvendelse heraf
SE0400181D0 (sv) 2004-01-29 2004-01-29 Gyros Ab Segmented porous and preloaded microscale devices
US7592431B2 (en) 2004-02-26 2009-09-22 Immunovative Therapies, Ltd. Biodegradable T-cell Activation device
US7678572B2 (en) 2004-02-26 2010-03-16 Immunovative Therapies, Ltd. Methods for preparing T-cells for cell therapy
EP1766400B1 (en) 2004-06-03 2009-04-15 Meso Scale Technologies, LLC Methods for conducting whole blood assays
EP1781705B1 (en) 2004-06-21 2014-10-08 Medarex, L.L.C. Interferon alpha receptor i antibodies and their uses
WO2006007486A2 (en) 2004-07-01 2006-01-19 New York University COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF RORϜt
US20060039902A1 (en) 2004-08-05 2006-02-23 Young Deborah A Antagonizing interleukin-21 receptor activity
DK1800136T3 (da) 2004-10-15 2012-03-26 Danisco Us Inc Kompetitiv differentiel screening
EP1812465B1 (en) 2004-11-12 2016-09-07 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
US8188232B1 (en) 2004-11-15 2012-05-29 Washington University In St. Louis Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
WO2006058226A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 The Trustees Of Boston University Modified dimeric streptavidins and uses thereof
US20060252087A1 (en) 2005-01-18 2006-11-09 Biocept, Inc. Recovery of rare cells using a microchannel apparatus with patterned posts
US7553932B1 (en) 2005-04-25 2009-06-30 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Methods of treating viral infection with IL-10 receptor antagonists
KR20080047564A (ko) 2005-09-28 2008-05-29 사이토스 바이오테크놀로지 아게 인터루킨-1 컨쥬게이트 및 그의 용도
US20100068192A1 (en) * 2005-09-30 2010-03-18 Takara Bio Inc. Method for Production of T Cell Population
TWI461436B (zh) 2005-11-25 2014-11-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 人類ｃｄ１３４（ｏｘ４０）之人類單株抗體及其製造及使用方法
US7704708B2 (en) 2006-02-13 2010-04-27 Uti Limited Partnership Monomeric streptavidin muteins
US7855057B2 (en) 2006-03-23 2010-12-21 Millipore Corporation Protein splice variant/isoform discrimination and quantitative measurements thereof
US7833527B2 (en) 2006-10-02 2010-11-16 Amgen Inc. Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies
ES2545457T3 (es) 2006-10-17 2015-09-11 Oncotherapy Science, Inc. Vacunas de péptidos para cánceres que expresan los polipéptidos DEPDC1
GB0620894D0 (en) 2006-10-20 2006-11-29 Univ Southampton Human immune therapies using a CD27 agonist alone or in combination with other immune modulators
US8043822B2 (en) 2006-11-02 2011-10-25 Kyowa Medex Co., Ltd. Method of immunoassaying a component to be measured
WO2008140573A2 (en) 2006-11-15 2008-11-20 Invitrogen Dynal As Methods for reversibly binding a biotin compound to a support
US20080131415A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Riddell Stanley R Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells
DK2101877T3 (da) 2006-12-28 2013-09-23 Deutsches Krebsforsch Neutralisering af virkningen af CD95 til blokering af invasion af glioblastomceller in vivo
CN101226118B (zh) 2007-01-19 2010-06-16 中国医学科学院肿瘤研究所 一种兼容免疫荧光分析的细胞化学染色方法及其用途
KR20080076622A (ko) 2007-02-16 2008-08-20 포항공과대학교 산학협력단 올리고머화된 단백질 전달체와 이를 이용한 세포내바이러스 벡터 전달 방법
WO2008118476A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Codon Devices, Inc. Cell surface display, screening and production of proteins of interest
PT2856876T (pt) 2007-03-30 2018-03-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Expressão constitutiva de ligantes co-estimulatórios em linfócitos t adotivamente transferidos
BRPI0811466A2 (pt) 2007-05-07 2014-10-14 Medimmune Llc Anticorpo anti-icos isolado, ácido nucleico, vetor, célula isolada, métodos para produzir um anticorpo, para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir a rejeição em um paciente de transplante humano, para tratar uma malignidade de célula t em um ser humano, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, para romper a arquitetura do centro germinal em um órgão linfóide secundário de um primata, para esgotar células b centrais germinais de órgão linfóide secundário de um primata, e para esgotar células b comutadas em classes circulantes em um primata, e, composição farmacêutica.
PL2193199T3 (pl) 2007-08-20 2014-04-30 Nextera As Ekspozycja fagowa pVII
EP3338895B1 (en) 2007-12-07 2022-08-10 Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG Sample processing systems and methods
US8479118B2 (en) 2007-12-10 2013-07-02 Microsoft Corporation Switching search providers within a browser search box
CA2878025C (en) 2008-01-18 2018-12-11 President And Fellows Of Harvard College Methods of detecting signatures of disease or conditions in bodily fluids
EP3363893B1 (en) 2008-01-29 2021-06-30 Fred Hutchinson Cancer Research Center Identification of cd8+ t cells that are cd161hi and/or il18ralphahi and have rapid drug efflux capacity
CA2713557C (en) 2008-01-30 2016-06-07 Pieris Ag Muteins of tear lipocalin having affinity to human c-met receptor tyrosine kinase and methods for obtaining the same
WO2009145831A1 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Geisinger Clinic Treatment of the idiopathic nephrotic syndrome spectrum diseases using basiliximab
US20120164718A1 (en) 2008-05-06 2012-06-28 Innovative Micro Technology Removable/disposable apparatus for MEMS particle sorting device
JP5173594B2 (ja) 2008-05-27 2013-04-03 キヤノン株式会社 管理装置、画像形成装置及びそれらの処理方法
CA2729567C (en) 2008-06-30 2018-04-24 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti-cd27 antibody
US8775327B2 (en) 2008-07-03 2014-07-08 Oracle International Corporation Combined directory of personal and enterprise application system data
US20100055098A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Facet Biotech Corporation Method for treating multiple sclerosis patients with anti-il2r antibodies
CN101446576B (zh) 2008-12-29 2011-06-22 江苏省苏微微生物研究有限公司 一种微囊藻毒素-lr单抗免疫亲和柱的制备和使用方法
WO2010080032A2 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Bead-assisted viral transduction
EP2419121B1 (en) 2009-04-17 2018-07-18 New York University Peptides targeting tnf family receptors and antagonizing tnf action, compositions, methods and uses thereof
CA2759231A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Facet Biotech Corporation Methods for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients
AU2010286427A1 (en) 2009-08-31 2012-03-08 Abbott Biotherapeutics Corp. Use of an immunoregulatory NK cell population for monitoring the efficacy of anti-IL-2R antibodies in multiple sclerosis patients
US20120214187A1 (en) 2009-11-02 2012-08-23 Ffina Biolutions, Llc Method for Enhancing the Sensitivity of Antibody Based Assays
US20120321665A1 (en) 2009-12-14 2012-12-20 Benaroya Research Institute At Virginia Mason Compositions and methods for treating airway inflammatory diseases
EP2363501A1 (en) 2010-03-02 2011-09-07 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Method for isolating target cells
KR101958753B1 (ko) 2010-04-13 2019-03-15 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 인간 ｃｄ27에 결합하는 항체 및 이의 용도
WO2012017081A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Ludwig-Maximilians-Universität München Identification of t cell target antigens
WO2012058627A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Miqin Zhang Pre-targeted nanoparticle system and method for labeling biological particles
PH12013501201A1 (en) 2010-12-09 2013-07-29 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
CA3167037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 The Rockefeller University Modulating agonistic tnfr antibodies
KR101976882B1 (ko) 2011-03-23 2019-05-09 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 세포 면역요법용 방법 및 조성물
US8398282B2 (en) 2011-05-12 2013-03-19 Delphi Technologies, Inc. Vehicle front lighting assembly and systems having a variable tint electrowetting element
US9023604B2 (en) * 2011-07-18 2015-05-05 Iba Gmbh Method of reversibly staining a target cell
GB201116092D0 (en) 2011-09-16 2011-11-02 Bioceros B V Antibodies and uses thereof
JP6368243B2 (ja) 2011-11-11 2018-08-08 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター がんのためのサイクリンａ１に標的化されたｔ細胞免疫療法
JP6850528B2 (ja) 2012-02-13 2021-03-31 シアトル チルドレンズ ホスピタル ドゥーイング ビジネス アズ シアトル チルドレンズ リサーチ インスティテュート 二重特異性キメラ抗原受容体およびその治療的使用
WO2013126726A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use
SG11201404991YA (en) 2012-02-23 2014-09-26 Stage Cell Therapeutics Gmbh Chromatographic isolation of cells and other complex biological materials
PE20142242A1 (es) 2012-03-15 2015-01-08 Janssen Biotech Inc Anticuerpos humanos anti-cd27, metodos, y usos
RU2665548C2 (ru) 2012-05-03 2018-08-30 Фред Хатчинсон Кансэр Рисёч Сентер Способ получения клеток, экспрессирующих т-клеточный рецептор
UA114108C2 (uk) 2012-07-10 2017-04-25 Борд Оф Ріджентс, Дзе Юніверсіті Оф Техас Сістем Моноклональне антитіло для застосування в діагностиці і терапії злоякісних пухлин і аутоімунного захворювання
PL2884999T3 (pl) 2012-08-20 2021-07-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Sposób i kompozycje do immunoterapii komórkowej
WO2014039044A1 (en) 2012-09-06 2014-03-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing t memory stem cell populations
EP2711418B1 (en) 2012-09-25 2017-08-23 Miltenyi Biotec GmbH Method for polyclonal stimulation of T cells by flexible nanomatrices
RU2729401C2 (ru) 2012-10-02 2020-08-06 Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер Композиции и способы для иммунотерапии
EP2920204B1 (en) * 2012-11-16 2019-09-18 IBA GmbH Streptavidin muteins and methods of using them
US9405601B2 (en) 2012-12-20 2016-08-02 Mitsubishi Electric Corporation In-vehicle apparatus and program
CN105682683A (zh) 2013-08-02 2016-06-15 阿杜罗生物科技控股有限公司 结合cd27激动剂以及免疫检查点抑制以用于免疫刺激
US9108442B2 (en) 2013-08-20 2015-08-18 Ricoh Company, Ltd. Image forming apparatus
HRP20201906T1 (hr) 2013-12-20 2021-04-02 Fred Hutchinson Cancer Research Center Označene kimerne efektorske molekule i njihovi receptori
EP3632934A1 (en) 2014-03-31 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-ox40 antibodies and methods of use
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
SG11201608557UA (en) 2014-04-16 2016-11-29 Juno Therapeutics Gmbh Methods, kits and apparatus for expanding a population of cells
US11400115B2 (en) 2014-04-23 2022-08-02 Juno Therapeutics, Inc. Methods for isolating, culturing, and genetically engineering immune cell populations for adoptive therapy
US10131876B2 (en) 2014-04-24 2018-11-20 Miltenyi Biotec Gmbh Method for automated generation of genetically modified T cells
WO2015166049A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Iba Gmbh Method of isolating a target cell
EP2955196A1 (en) 2014-06-10 2015-12-16 Effimune Antibodies directed against CD127
EP3161003A2 (en) 2014-06-27 2017-05-03 Apogenix GmbH Combination of cd95/cd95l inhibition and cancer immunotherapy
AU2015332151A1 (en) 2014-10-18 2017-04-27 Pfizer Inc. Anti-IL-7R antibody compositions
WO2016166568A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Juno Therapeutics Gmbh Methods, kits and apparatus for expanding a population of cells
MA45489A (fr) 2015-10-22 2018-08-29 Juno Therapeutics Gmbh Procédés de culture de cellules, kits et appareil associés
KR20180108567A (ko) 2015-10-22 2018-10-04 주노 테라퓨틱스 게엠베하 형질도입을 위한 방법, 키트, 제제 및 장치
WO2017096329A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Juno Therapeutics, Inc. Modified chimeric receptors and related compositions and methods
US11517627B2 (en) 2017-01-20 2022-12-06 Juno Therapeutics Gmbh Cell surface conjugates and related cell compositions and methods
IL270142B2 (en) 2017-04-27 2025-05-01 Juno Therapeutics Gmbh Oligomeric particle reagents and methods of use thereof
EP3833742A2 (en) 2018-08-09 2021-06-16 Juno Therapeutics, Inc. Processes for generating engineered cells and compositions thereof
CN113227358A (zh) 2018-10-31 2021-08-06 朱诺治疗学有限公司 选择并刺激细胞的方法及用于所述方法的设备

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022012148A (es) 2023-03-01
CN108431210A (zh) 2018-08-21
NZ741878A (en) 2024-03-22
IL258844B2 (en) 2024-03-01
MX2018004874A (es) 2018-12-12
CN117106716A (zh) 2023-11-24
US20190136186A1 (en) 2019-05-09
BR112018008081A2 (pt) 2018-11-13
JP2023138707A (ja) 2023-10-02
AU2016341529B2 (en) 2023-03-30
JP2018531035A (ja) 2018-10-25
JP2021137025A (ja) 2021-09-16
IL307934A (en) 2023-12-01
IL258844B1 (en) 2023-11-01
HK1258931A1 (zh) 2019-11-22
IL258844A (en) 2018-06-28
MA45488A (fr) 2018-08-29
KR20180100110A (ko) 2018-09-07
JP6895959B2 (ja) 2021-06-30
RU2761557C2 (ru) 2021-12-09
CA3002745A1 (en) 2017-04-27
JP7390334B2 (ja) 2023-12-01
US20230295567A1 (en) 2023-09-21
SG11201803330WA (en) 2018-05-30
MX2022012147A (es) 2023-03-01
AU2016341529A1 (en) 2018-05-10
CN108431210B (zh) 2023-05-23
PH12018500860A1 (en) 2018-11-05
EP3365434A1 (en) 2018-08-29
RU2018118575A3 (ru) 2020-07-28
WO2017068421A1 (en) 2017-04-27
US11466253B2 (en) 2022-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018118575A (ru) Способы культивирования клеток и наборы и устройство для них
JP2018531035A5 (ru)
Zhu T helper cell differentiation, heterogeneity, and plasticity
JP6022667B2 (ja) 炎症性ヒトＴｈ１７細胞の増殖および機能を決定的に調節するＩＣＯＳ
ES3038614T3 (en) Oligomeric particle reagents and methods of use thereof
Warren et al. Production of IL-5 by human NK cells and regulation of IL-5 secretion by IL-4, IL-10, and IL-12.
Lattime et al. Murine bladder carcinoma cells present antigen to BCG-specific CD4+ T-cells
Caruso et al. Cytokine production pathway in the elderly
DeBarros et al. CD70–CD27 interactions provide survival and proliferative signals that regulate T cell receptor‐driven activation of human γδ peripheral blood lymphocytes
JP2018531035A6 (ja) 細胞を培養するための方法ならびにそのためのキットおよび装置
AU2018277294A1 (en) Oncolytic virus and method
Roberts et al. TNF blockade maintains an IL-10+ phenotype in human effector CD4+ and CD8+ T cells
Kamiya et al. IL-27 suppresses RANKL expression in CD4+ T cells in part through STAT3
CN118900697A (zh) 使用白细胞介素减轻双特异性t细胞接合器或嵌合抗原受体t细胞介导的细胞因子释放综合征的方法
Teshima et al. Regulatory T cells and IL-17-producing cells in graft-versus-host disease
US20240115603A1 (en) Modified Extracellular Domain of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptor (G-CSFG) and Cytokines Binding Same
CN101126076A (zh) TGF-β诱导的调节T细胞及其形成方法和应用
JPWO2022165260A5 (ru)
JPWO2018211115A5 (ru)
Ueno et al. Immunological intervention in human diseases
Ju et al. Marked expansion of CD11c+ CD8+ T-cells in melanoma-bearing mice induced by anti-4-1BB monoclonal antibody
Weinstein-Marom et al. Combined expression of genetic adjuvants via mRNA electroporation exerts multiple immunostimulatory effects on antitumor T cells
Yokoi et al. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette–Guerin suppresses inflammatory Th2 responses by inducing functional alteration of TSLP-activated dendritic cells
EP4516311A1 (en) Nucleic acid sequence encoding a chimeric antigen natural killer cell receptor (nk-car), polypeptide of said nk-car, vector comprising said nucleic acid sequence, in vitro method of obtaining an nk cell, use of said nucleic acid sequence, polypeptide or vector, and pharmaceutical composition
Thimme et al. Rapid and stable mobilization of fully functional spike-specific CD8+ T cells preceding a mature humoral response after SARS-CoV-2 mRNA vaccination