[go: up one dir, main page]

RU2018104098A - Системный синтез и регуляция l-дофа - Google Patents

Системный синтез и регуляция l-дофа Download PDF

Info

Publication number
RU2018104098A
RU2018104098A RU2018104098A RU2018104098A RU2018104098A RU 2018104098 A RU2018104098 A RU 2018104098A RU 2018104098 A RU2018104098 A RU 2018104098A RU 2018104098 A RU2018104098 A RU 2018104098A RU 2018104098 A RU2018104098 A RU 2018104098A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
expression system
preceding paragraphs
group
host cell
Prior art date
Application number
RU2018104098A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018104098A3 (ru
Inventor
Майкл МАКДОНАЛЬД
Original Assignee
Майодопа Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Майодопа Лимитед filed Critical Майодопа Лимитед
Publication of RU2018104098A publication Critical patent/RU2018104098A/ru
Publication of RU2018104098A3 publication Critical patent/RU2018104098A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
    • C12N9/0071—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/88—Lyases (4.)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y114/00—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14)
    • C12Y114/16—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14) with reduced pteridine as one donor, and incorporation of one atom of oxygen (1.14.16)
    • C12Y114/16002—Tyrosine 3-monooxygenase (1.14.16.2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
    • C12Y305/04—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in cyclic amidines (3.5.4)
    • C12Y305/04016—GTP cyclohydrolase I (3.5.4.16)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
    • C12Y402/03—Carbon-oxygen lyases (4.2) acting on phosphates (4.2.3)
    • C12Y402/03012—6-Pyruvoyltetrahydropterin synthase (4.2.3.12)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14171—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y114/00—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14)
    • C12Y114/13—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14) with NADH or NADPH as one donor, and incorporation of one atom of oxygen (1.14.13)
    • C12Y114/13162—2,5-Diketocamphane 1,2-monooxygenase (1.14.13.162), i.e. camphor 1,2-monooxygenase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (144)

1. Система экспрессии, содержащая:
первый полинуклеотид (N1), который при экспрессии кодирует полипептид GTP-циклогидролазы 1 (GCH1; ЕС 3.5.4.16) или его биологически активный фрагмент, или его вариант, причем указанный полинуклеотид функционально связан с первым промотором и при этом биологическая активность представляет собой ферментативную активность GCH1; и
второй полинуклеотид (N2), который при экспрессии кодирует полипептид тирозингидроксилазы (ТН; ЕС 1.14.16.2) или его биологически активный фрагмент, или его вариант, причем указанный полинуклеотид функционально связан со вторым промотором и при этом биологическая активность представляет собой ферментативную активность ТН; и
третий полинуклеотид (N3), который при экспрессии кодирует полипептид 6-пирувоилтетрагидроптерин-синтазы (PTPS, ЕС 4.2.3.12) или его биологически активный фрагмент, или его вариант, причем указанный полинуклеотид функционально связан с третьим промотором и при этом биологическая активность представляет собой ферментативную активность PTPS.
2. Система экспрессии по п. 1, отличающаяся тем, что система экспрессии содержит:
полинуклеотид (N'), функционально связанный по меньшей мере с одним первым промотором; при этом N' при экспрессии кодирует первый полипептид (Р1) и второй другой полипептид (Р2); и
второй полинуклеотид (N''), функционально связанный по меньшей мере с одним вторым промотором; при этом N'' при экспрессии кодирует третий полипептид (Р3); причем P1, Р2 и Р3 различны, и
при этом P1, Р2 и Р3 независимо выбирают из группы, состоящей из полипептидов GCH1, ТН и PTPS, или их биологически активных фрагментов, или их вариантов.
3. Система экспрессии по п. 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере один первый промотор представляет собой два промотора.
4. Система экспрессии по п. 3, отличающаяся тем, что два промотора являются идентичными.
5. Система экспрессии по п. 3, отличающаяся тем, что два промотора являются различными.
6. Система экспрессии по п. 2, дополнительно содержащая участок для внутренней посадки на рибосомы (IRES) между полинуклеотидными последовательностями, кодирующими Р1 и Р2.
7. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии содержит первый полинуклеотид, функционально связанный с первым промотором, при этом указанный первый полинуклеотид при экспрессии кодирует первый, второй и третий полипептид, при этом указанный первый, второй и третий полипептиды независимо выбирают из группы, состоящей из полипептида GCH1, полипептида ТН и полипептида PTPS или их биологически активных фрагментов, или их вариантов.
8. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что полипептид GTP-циклогидролазы 1 (GCH1) по меньшей мере на 70% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 75% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 80% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 85% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 90% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 96% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 97% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 98% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно по меньшей мере на 99% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, более предпочтительно на 100% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6.
9. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что полипептид тирозингидроксилазы (ТН) по меньшей мере на 70% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 14, более предпочтительно по меньшей мере на 75% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 80% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 85% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 90% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 96% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 97% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 98% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно по меньшей мере на 99% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, более предпочтительно на 100% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17.
10. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что 6-пирувоилтетрагидроптерин синтаза (PTPS) по меньшей мере на 70% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 75% идентична SEQ ID NO; 41, более предпочтительно по меньшей мере на 80% идентичен SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 85% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 96% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 97% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 98% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно по меньшей мере на 99% идентична SEQ ID NO: 41, более предпочтительно на 100% идентична SEQ ID NO: 41.
11. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что полипептид GTP-циклогидролазы 1 (GCH1) или его биологически активный фрагмент, или его вариант по меньшей мере на 70% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6.
12. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что полипептид тирозингидроксилазы (ТН) или его биологически активный фрагмент, или его вариант по меньшей мере на 70% идентичен полипептиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17.
13. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что полипептид 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы (PTPS) или его биологически активный фрагмент, или его вариант по меньшей мере на 70% идентичен SEQ ID NO: 41.
14. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что биологическая активность фрагмента или варианта представляет собой ферментативную активность соответствующего полноразмерного фермента, выбранного из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 и SEQ ID NO: 41.
15. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что биологически активный фрагмент представляет собой каталитический домен тирозингидроксилазы (SEQ ID NO: 12) и/или (SEQ ID NO: 40).
16. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный биологически активный вариант представляет собой мутированный полипептид тирозингидроксилазы, при этом один или более остатков S19, S31, S40 или S404 последовательности SEQ ID NO: 7 были заменены на другой аминокислотный остаток.
17. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид GTP-циклогидролазы 1 (GCH1) или его биологически активный фрагмент, или его вариант, содержит последовательность SEQ ID NO: 20.
18. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная вторая нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид тирозингидроксилазы (ТН) или его биологически активный фрагмент, или его вариант, содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23, 24, 25, 26 и 27.
19. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный первый, и указанный второй, и указанный третий промотор представляют собой различные промоторные последовательности.
20. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный первый, и указанный второй, и указанный третий промотор представляют собой идентичные промоторные последовательности.
21. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что промотор представляет собой промотор, селективный для клеток млекопитающих.
22. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что клетка млекопитающего представляет собой промотор, селективным к гепатоцитам, миоцитам и миобластам.
23. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный промотор представляет собой конститутивный промотор.
24. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный промотор представляет собой конститутивно активный промотор, выбранный из группы, состоящей из MCK, например, р-MCK1350, множественных копий энхансера гена медленного тропонина I человека, CAG, СВА, CMV, UbiC человека, RSV, EF-1α, SV40, Mt1, pGK, H1 и/или U3.
25. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный промотор представляет собой индуцибельный промотор.
26. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный промотор представляет собой индуцибельный промотор, выбранный из группы, состоящей из Tet-On, Tet-Off, Mo-MLV-LTR, Mx1, прогестерона, RU486 и/или рапамицин-индуцибельного промотора.
27. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный промотор представляет собой LP1, hAPO-HCR и/или hAAT.
28. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный промотор является специфическим для мышечных клеток.
29. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный промотор представляет собой мышечно-специфический промотор, выбранный из группы, состоящей из:
a. мышечно-специфического комбинированного или двойного промотора с использованием элементов промотора CMV и SPc5-12,
b. синтетического мышечно-специфического промотора SPc5-12,
c. мышечно-специфического промотора креатинкиназы или его сокращенных вариантов, таких как dMCK или tMCK, или р-MCK1350, или множественных копий энхансера гена медленного тропонина I человека,
d. промотора CMV,
e. промотора мышечной хлорамфеникол-ацетилтрансферазы (CAT),
f. промотора скелетного альфа-актина 448,
g. любые активные аналоги или фрагменты любого из всех от а до f.
30. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный полинуклеотид, который при экспрессии кодирует полипептид тирозингидроксилазы (ТН; ЕС 1.14.16.2) или его биологически активный фрагмент, или его вариант, функционально связан с печеночно-специфическим промотором.
31. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный полинуклеотид, который при экспрессии кодирует полинуклеотид, который при экспрессии кодирует полипептид GTP-циклогидролазы 1 (GCH1; ЕС 3.5.4.16) или его биологически активный фрагмент, или его вариант, функционально связан с печеночно-специфическим промотором.
32. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что промотор представляет собой печеночно-специфический промотор, выбранный из группы, состоящей из промотора/энхансера 1 печени (LP1) или его биологически активного фрагмента, или его варианта, и/или гибридного печеночно-специфического промотора (HLP) или его биологически активного фрагмента, или его варианта.
33. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что промотор представляет собой печеночно-специфический промотор, который по меньшей мере на 70% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 (HLP) и/или SEQ ID NO: 39 (LP1), более предпочтительно по меньшей мере на 75% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 80% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 85% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 90% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 96% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 97% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 98% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно по меньшей мере на 99% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39, более предпочтительно на 100% идентичен полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38 и/или SEQ ID NO: 39.
34. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что профиль экспрессии указанного промотора регулируется системно применяемым агентом.
35. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии представляет собой плазмиду.
36. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии представляет собой «голую» плазмидную ДНК.
37. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что система экспрессии представляет собой плазмидную ДНК, упакованную внутри вектора.
38. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии представляет собой вектор.
39. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный вектор представляет собой вирусный вектор.
40. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии представляет собой синтетический вектор.
41. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии представляет собой космидный вектор.
42. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии представляет собой искусственную хромосому.
43. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии не содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC).
44. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии имеет упаковочную емкость от 1 до 40 т.н., например, от 1 до 30 т.н., например, от 1 до 20 т.н., например, от 1 до 15 т.н., например, от 1 до 10, например, от 1 до 8 т.н., например, от 2 до 7 т.н., например, от 3 до 6 т.н., например, от 4 до 5 т.н.
45. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная система экспрессии имеет упаковочную емкость от 4,5 до 4,8 т.н.
46. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный вирусный вектор выбран из группы, состоящей из интегрирующих и неинтегрирующих вирусных векторов.
47. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный вирусный вектор выбран из группы, состоящей из аденоассоциированного вектора (AAV), лентивирусного вектора, аденовирусного вектора и ретровирусного вектора.
48. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный вирусный вектор выбран из группы, состоящей из аденоассоциированного вектора (AAV), аденовирусного вектора и ретровирусного вектора.
49. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный вирусный вектор представляет собой аденоассоциированный вектор (AAV).
50. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что AAV вектор представляет собой самокомплементарный AAV (scAAV) вектор.
51. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что нуклеотидная последовательность, кодирующая тирозингидроксилазу, представляет собой самокомплементарную последовательность.
52. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что аденоассоциированный вектор (AAV) выбран из группы, состоящей из векторов серотипов AAV5, AAV1, AAV6 и AAV2.
53. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что аденоассоциированный вектор (AAV) выбран из группы, состоящей из векторов серотипов AAV8, AAV5, AAV2, AAV9 и AAV7.
54. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что геном вектора AAV8 упаковывают в капсид AAV, отличный от капсида AAV8, такой как капсид AAV5, AAV9, AAV7, AAV6, AAV2 или AAV1.
55. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что геном вектора AAV7 упаковывают в капсид AAV, отличный от капсида AAV7, такой как капсид AAV8, AAV9, AAV5, AAV6, AAV2 или AAV1.
56. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что геном вектора AAV6 упаковывают в капсид AAV, отличный от капсида AAV6, такой как капсид AAV8, AAV9, AAV7, AAV5, AAV2 или AAV1.
57. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что геном вектора AAV5 упаковывают в капсид AAV, отличный от капсида AAV5, такой как капсид AAV8, AAV9, AAV7, AAV6, AAV2 или AAV1.
58. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что геном вектора AAV2 упаковывают в капсид AAV, отличный от капсида AAV2, такой как капсид AAV8, AAV9, AAV7, AAV6, AAV5 или AAV1.
59. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что геном вектора AAV1 упаковывают в капсид AAV, отличный от капсида AAV1, такой как капсид AAV8, AAV9, AAV7, AAV6, AAV2 или AAV5.
60. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что система экспрессии представляет собой вектор, способный инфицировать, трансфицировать или трансдуцировать клетку млекопитающего.
61. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная клетка млекопитающего представляет собой клетку печени, такую как гепатоцит.
62. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная клетка млекопитающего представляет собой мышечную клетку, такую как миоцит или предшественник мышечной клетки, такой как миобласт.
63. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный биологически активный фрагмент содержит по меньшей мере 100 смежных аминокислот, при этом любая аминокислота, указанная в выбранной последовательности, заменена на другую аминокислоту при условии, что не более 10 из аминокислотных остатков в последовательности также заменены.
64. Система экспрессии по п. 60, отличающаяся тем, что ферментативная активность фрагмента составляет по меньшей мере 10% от ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 20% от ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 30% от ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 40% от ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 50% от ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 60% от ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 70% ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 80% ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно по меньшей мере 95% ферментативной активности полноразмерного фермента, предпочтительно, по существу, такую же, как ферментативная активность полноразмерного фермента.
65. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что система экспрессии представляет собой вектор, выбранный из группы, включающей SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, и SEQ ID NO: 37.
66. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая одну или более последовательностей полиаденилирования.
67. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная одна или более последовательностей полиаденилирования представляют собой последовательность полиаденилирования SV40.
68. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная последовательность или последовательности полиаденилирования SV40 имеет/имеют последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 21 и 22.
69. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная последовательность полиаденилирования функционально связана с 3'-концом последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей указанную ТН и/или GCH-1.
70. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая посттранскрипционный регуляторный элемент.
71. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный посттранскрипционный регуляторный элемент представляет собой посттранскрипционный регуляторный элемент вируса гепатита лесного сурка (WPRE).
72. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный посттранскрипционный регуляторный элемент вируса гепатита лесного сурка содержит последовательность SEQ ID NO: 28 или 29.
73. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая интрон.
74. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая интрон, отличающаяся тем, что указанный интрон функционально связан с 5'-концом транскрипта ТН и/или GCH-1.
75. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение определяют путем измерения активности экспрессируемых ферментов ТН и GCH1 в образце из отобранного хозяина, трансфицированного или трансдуцированного системой экспрессии по любому из предшествующих пунктов.
76. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение TH:GCH1 определяют путем измерения количества тетрагидробиоптерина (BH4) в образце из отобранного хозяина, трансфицированного или трансдуцированного системой экспрессии по любому из предшествующих пунктов.
77. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение TH:GCH1 определяют путем измерения количества мРНК, транскрибируемой в образце из отобранного хозяина, трансфицированного или трансдуцированного системой экспрессии по любому из предшествующих пунктов.
78. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение TH:GCH1 определяют по количеству белка, экспрессируемого в образце из отобранного хозяина, трансфицированного или трансдуцированного системой экспрессии по любому из предшествующих пунктов.
79. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что система экспрессии представляет собой минимально интегрирующуюся систему экспрессии.
80. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что система экспрессии представляет собой вектор, способный инфицировать, трансфицировать или трансдуцировать клетку млекопитающего, такую как мышечная клетка, такую как миоцит или предшественник мышечной клетки, такой как миобласт.
81. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая четвертый полинуклеотид.
82. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что четвертый полинуклеотид при экспрессии кодирует репортер, способный выявлять экспрессию по меньшей мере одного из полинуклеотидов, кодирующих ТН, GCH1 или PTPS.
83. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что репортер представляет собой флуоресцентный белок, такой как зеленый флуоресцентный белок (GFP) или улучшенный зеленый флуоресцентный белок (eGFP).
84. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что четвертый полинуклеотид при экспрессии кодирует транспортный белок, такой как везикулярный моноаминный переносчик (VMAT).
85. Система экспрессии по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что четвертый полинуклеотид при экспрессии кодирует ингибитор VMAT.
86. Выделенная клетка-хозяин, трансдуцированная или трансфицированная системой экспрессии по любому из предшествующих пунктов.
87. Клетка-хозяин по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой эукариотическую клетку.
88. Клетка-хозяин по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой клетку млекопитающего.
89. Клетка-хозяин по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой клетку примата.
90. Клетка-хозяин по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой клетку человека.
91. Клетка-хозяин по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанную клетку выбирают из группы, состоящей из гепатоцитов, миоцитов и миобластов.
92. Фармацевтическая композиция, содержащая систему экспрессии или клетку-хозяина по любому из предшествующих пунктов.
93. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для медицинского применения.
94. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в способе лечения заболевания, связанного с дисфункцией катехоламиновой системы, причем указанную систему экспрессии вводят периферически.
95. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное применение включает получение и/или поддержание терапевтически эффективной концентрации L-ДОФА в крови.
96. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в способе поддержания терапевтически эффективной концентрации L-ДОФА в крови, причем указанный способ включает периферическое введение указанной системы экспрессии человеку, нуждающемуся в этом.
97. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающие дополнение введения системы экспрессии или клетки-хозяина системным введением терапевтически эффективного количества L-ДОФА.
98. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающие введение терапевтически эффективного количества тетрагидробиоптерина (BH4) или его аналога.
99. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающие введение терапевтически эффективного количества аналога тетрагидробиоптерина (BH4), отличающиеся тем, что аналог представляет собой сапроптерин.
100. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора периферической декарбоксилазы.
101. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора периферической декарбоксилазы, выбранного из группы, состоящей из бенсеразина и карбидопы.
102. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ).
103. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), выбранного из группы, состоящей из толкапона, энтакапона и нитекапона.
104. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное введение BH4, ингибиторов декарбоксилазы и/или ингибиторов СОМТ и их аналогов осуществляют путем системного введения.
105. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное введение BH4, ингибиторов декарбоксилазы и/или ингибиторов СОМТ и их аналогов осуществляют путем энтерального или парентерального введения.
106. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное введение ВН4, ингибиторов декарбоксилазы и/или ингибиторов СОМТ и их аналогов осуществляют путем перорального, внутривенного или внутримышечного введения.
107. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что периферическое введение системы экспрессии представляет собой парентеральное введение вне ЦНС.
108. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное введение ВН4, ингибиторов декарбоксилазы и/или ингибиторов СОМТ и их аналогов осуществляют путем изолированной перфузии конечностей.
109. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что периферическое введение системы экспрессии представляет собой внутримышечное введение.
110. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что периферическое введение системы экспрессии представляет собой внутривенное введение.
111. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что внутривенное введение системы экспрессии осуществляют в воротную вену.
112. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что периферическое введение системы экспрессии представляет собой внутрипеченочное введение.
113. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что периферическое введение системы экспрессии представляет собой подкожное введение.
114. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что дисфункция катехоламиновой системы представляет собой дефицит катехоламина.
115. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что дефицит катехоламина представляет собой дефицит дофамина.
116. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное заболевание, связанное с дисфункцией катехоламиновой системы, представляет собой заболевание, нарушение или поражение центральной и/или периферической нервной системы.
117. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное заболевание, нарушение или поражение центральной и/или периферической нервной системы представляет собой нейродегенеративное нарушение.
118. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное заболевание, связанное с дисфункцией катехоламиновой системы, представляет собой заболевание базальных ганглиев.
119. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, для применения в способе лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Паркинсона (PD); дискинезии, включая L-ДОФА-индуцированную дискинезию (LID); ДОФА-чувствительной дистонии; синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ); шизофрении; депрессии; сосудистого паркинсонизма; идиопатического тремора; хронического стресса; генетических аномалий дофаминовых рецепторов; хронического употребления препаратов опия, кокаина, алкоголя или марихуаны; недостаточности надпочечников, гипертензии; гипотензии; дефицита норадреналина; посттравматического стрессового расстройства; патологического влечения к азартным играм, слабоумия, болезни диффузных телец Леви и наследственного дефицита тирозингидроксилазы.
120. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, для применения в способе лечения болезни Паркинсона, атипичной болезни Паркинсона, включая такие патологические состояния, как множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, сосудистый или артериосклеротический паркинсонизм, лекарственный паркинсонизм, и дефицит GTP-циклогидролазы 1 и/или любые дистонические состояния, вызванные дефицитом дофамина.
121. Система экспрессии, клетка-хозяин или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанное нейродегенеративное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона (PD).
122. Способ поддержания терапевтически эффективной концентрации L-ДОФА в крови пациента, причем указанный способ включает введение указанному пациенту системы экспрессии, клетки-хозяина или фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов.
123. Способ снижения, замедления и/или предотвращения возникновения индуцированной L-ДОФА дискинезии (LID), причем указанный способ включает периферическое введение системы экспрессии, клетки-хозяина или фармацевтической композиции по любому из пунктов пациенту, нуждающемуся в этом.
124. Способ получения и/или поддержания терапевтически эффективной концентрации L-ДОФА в крови, причем указанный способ включает периферическое введение системы экспрессии, клетки-хозяина или фармацевтической композиции.
125. Способ получения и/или поддержания терапевтически эффективной концентрации L-ДОФА в крови, причем указанный способ включает периферическое введение вектора, содержащего нуклеотидную последовательность, которая при экспрессии кодирует по меньшей мере один терапевтический полипептид, при этом по меньшей мере один терапевтический полипептид представляет собой полипептид тирозингидроксилазы (ТН; ЕС 1.14.16.2) или его биологически активный фрагмент, или его вариант.
126. Способ лечения или профилактики дисфункции катехоламиновой системы, такой как болезнь Паркинсона или индуцированной L-ДОФА дискинезии, причем указанный способ включает периферическое введение системы экспрессии, клетки-хозяина или фармацевтической композиции системы экспрессии, как определено в любом из предшествующих пунктов.
127. Способ по п. 126, отличающийся тем, что систему экспрессии вводят посредством изолированной перфузии конечностей.
128. Способ по п. 127, отличающийся тем, что изолированная перфузия конечностей включает по меньшей мере один этап инъекции системы экспрессии в мышцу или в вену.
129. Способ по любому из пп. 125-128, отличающийся тем, что систему экспрессии, клетку-хозяина или фармацевтическую композицию вводят по меньшей мере дважды в мышцу.
130. Способ по любому из пп. 125-128, отличающийся тем, что систему экспрессии, клетку-хозяина или фармацевтическую композицию вводят по меньшей мере один раз в вену.
131. Набор, содержащий систему экспрессии, клетку-хозяина и/или фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов, и инструкции по применению.
RU2018104098A 2015-08-03 2016-08-01 Системный синтез и регуляция l-дофа RU2018104098A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562200151P 2015-08-03 2015-08-03
US62/200,151 2015-08-03
PCT/EP2016/068315 WO2017021359A1 (en) 2015-08-03 2016-08-01 Systemic synthesis and regulation of l-dopa

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018104098A true RU2018104098A (ru) 2019-09-06
RU2018104098A3 RU2018104098A3 (ru) 2020-08-10

Family

ID=56682101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018104098A RU2018104098A (ru) 2015-08-03 2016-08-01 Системный синтез и регуляция l-дофа

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20190032079A1 (ru)
EP (1) EP3331570A1 (ru)
JP (1) JP2018522595A (ru)
KR (1) KR20180034467A (ru)
CN (1) CN108136048A (ru)
CA (1) CA2992511A1 (ru)
RU (1) RU2018104098A (ru)
WO (1) WO2017021359A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2839698C1 (ru) * 2019-10-25 2025-05-12 Одентес Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения нарушений накопления гликогена

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201420139D0 (en) 2014-11-12 2014-12-24 Ucl Business Plc Factor IX gene therapy
US20210093735A1 (en) * 2018-04-26 2021-04-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for treatment of hemophilia
EP3830293B1 (en) * 2018-07-27 2025-01-15 The Regents of the University of California Tetrahydrobiopterin as biomarker for thoracic aortic aneurysm
GB201813528D0 (en) 2018-08-20 2018-10-03 Ucl Business Plc Factor IX encoding nucleotides
US10842885B2 (en) 2018-08-20 2020-11-24 Ucl Business Ltd Factor IX encoding nucleotides
BR112021017853A2 (pt) 2019-03-13 2021-11-30 Generation Bio Co Vetores de dna não virais e usos dos mesmos para expressar terapêuticas de fviii
KR20210148273A (ko) * 2019-04-08 2021-12-07 제네똥 근육 발현을 위한 하이브리드 프로모터
GB2587319A (en) * 2019-08-12 2021-03-31 Healing Genes Llc Genetic construct
JP2023509118A (ja) * 2019-12-24 2023-03-07 アスクレピオス バイオファーマシューティカル， インコーポレイテッド 調節性核酸配列
CN115298307A (zh) * 2020-02-18 2022-11-04 布鲁塞尔自由大学 核酸调节元件的新组合及其方法和用途
JP2023515692A (ja) * 2020-03-04 2023-04-13 ポセイダ セラピューティクス，インコーポレイティド 代謝性肝障害の治療のための組成物と方法
CA3175196A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Joseph J. HIGGINS Compositions and methods for treatment of familial hypercholesterolemia and elevated low-density lipoprotein cholesterol
CA3187002A1 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 Danmarks Tekniske Universitet Therapeutic microbes
GB2601752A (en) * 2020-12-08 2022-06-15 Maavrx Ltd Expression vector
WO2023012313A1 (en) * 2021-08-04 2023-02-09 Genethon Hybrid promoters for gene expression in muscles and in the cns
EP4405492A4 (en) * 2021-09-24 2025-07-09 Univ Duke COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND/OR PREVENTING GLUTARIC ACIDURIA TYPE I
CN117106825B (zh) * 2023-08-28 2024-11-01 康霖生物科技（杭州）有限公司 用于治疗帕金森病的基因治疗载体及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
WO1987000201A1 (en) 1985-07-05 1987-01-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Epithelial cells expressing foreign genetic material
JP3015383B2 (ja) 1987-09-11 2000-03-06 ホワイトヘツド・インスチチユート・フオー・バイオメデイカル・リサーチ 形質導入した線維芽およびそれらの使用
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
US5677158A (en) 1995-06-07 1997-10-14 Research Foundation Of State University Of New York In vitro packaging of adeno-associated virus DNA
US6451306B1 (en) 1998-04-15 2002-09-17 The Regents Of The University Of California Methods for therapy of neurodegenerative disease of the brain
ATE431418T1 (de) 1998-05-27 2009-05-15 Genzyme Corp Aav vektoren zur herstellung der medikamente zur konvektion-erhöhten verabreichung
GB0024550D0 (ru) * 2000-10-06 2000-11-22 Oxford Biomedica Ltd
KR100456062B1 (ko) * 2001-06-18 2004-11-08 박영식 재조합 대장균에 의한 테리딘 화합물의 제조방법
EP2498825B1 (en) * 2009-11-09 2017-03-29 Genepod Therapeutics Ab Novel viral vector construct for neuron specific continuous dopa synthesis in vivo
GB201118636D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Oxford Biomedica Ltd Nucleotide sequence

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2839698C1 (ru) * 2019-10-25 2025-05-12 Одентес Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения нарушений накопления гликогена

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017021359A1 (en) 2017-02-09
CA2992511A1 (en) 2017-02-09
KR20180034467A (ko) 2018-04-04
EP3331570A1 (en) 2018-06-13
CN108136048A (zh) 2018-06-08
RU2018104098A3 (ru) 2020-08-10
JP2018522595A (ja) 2018-08-16
US20190032079A1 (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018104098A (ru) Системный синтез и регуляция l-дофа
US20250011783A1 (en) Gene therapy for neurodegenerative disorders
JP6878433B2 (ja) ジストロフィンエクソン５３スキッピングのための効果的な遺伝子治療ツール
KR20220004681A (ko) 신규 aav 캡시드 및 이를 포함하는 조성물
WO2011154427A1 (en) MODIFIED snRNAs FOR USE IN THERAPY
JP2019513399A5 (ru)
FI3628334T3 (fi) Geenihoito verkkokalvon pigmenttirappeuma
IL300410A (en) Novel AAV capsids and compositions containing them
JP2020054367A (ja) 改変ｇ６ｐｃをコードするアデノ随伴ウイルスベクターおよびその使用
KR20240164824A (ko) 조작된 소형 핵 rna(snrna)를 포함하는 조성물 및 방법
JP2022541070A (ja) 調節可能な発現系
US20230233710A1 (en) Regulatory nucleic acid sequences
CN120641136A (zh) 用于额颞叶痴呆的基因疗法
US20240209354A1 (en) MULTIPLEX CRISPR/Cas9-MEDIATED TARGET GENE ACTIVATION SYSTEM
WO2024126762A2 (en) Recombinant adeno-associated virus gene therapy vectors with reduced liver tropism and enhanced transduction of cardiac cells for the therapy of heart diseases and diseases associated with heart dysfunction
JP2024524270A (ja) 調節性核酸配列
CN120752343A (zh) 调控核酸序列
HK40085441A (en) Redirection of tropism of aav capsids
JP2025513887A (ja) 肝臓における遺伝子発現を脱標的化するための要素
CN117957326A (zh) 调控核酸序列

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20201210