RU2018101077A

RU2018101077A - Регуляторы nrf2

Info

Publication number: RU2018101077A
Application number: RU2018101077A
Authority: RU
Inventors: Джеффри К. Кернс; Тинди Ли; Хунсин Янь; Томас Дэниел Хейтман; Элисон Джо-Энн Вулфорд; Шарлотт Мэри Гриффитс-Джоунз; Хендрика Мария Герарда Виллемс
Original assignee: Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед; Астекс Терапьютикс Лимитед
Priority date: 2015-06-15
Filing date: 2016-06-15
Publication date: 2019-07-15
Also published as: CN107709306A; KR20180017038A; EP3307719A1; CA2988373A1; JP2018517732A; AU2016280235A1; US20180179167A1; WO2016203400A1

Claims

1. Соединение формулы (I):

(I)

B представляет собой бензотриазолил, фенил, триазолопиридинил или -(CH₂)₂ триазолил, каждый из которых может быть незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из:

-C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, CN, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OR₄ и галогена;

D представляет собой -C(O)OH, -C(O)NHSO₂CH₃, -SO₂NHC(O)CH₃, 5-(трифторметил)-4H-1,2,4-триазол-2-ил или тетразолил;

R₁ независимо представляет собой водород, C_1-3 алкил, F, C_3-6спироциклоалкил, оксетан, или две группы R₁ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу;

R₂ представляет собой водород, метил, CF₃ или галоген;

Линкер представляет собой

, -O-C(O)-N(CH₃)-CH₂-,-C(O)-NH-CH₂- или -N(CH₃)-C(O)-CH₂-O-;

R₃ представляет собой CH₃, -(CH₂)₂-OH или NH₂;

R₄ представляет собой водород или C_1-3 алкил;

A представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил или фенил, каждый из которых может быть замещен одной или двумя из групп -C_1-3 алкил, CN, галоген, -OH или -O-C_1-3 алкил;

или A представляет собой C_1-5 алкил, который может быть замещен группой -OCH₃;

и фенил также может быть замещен группой -O-CH(CH₃)-C(O)-OH- или NO₂;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где:

B представляет собой бензотриазолил или -(CH₂)₂ триазолил, каждый из которых может быть незамещеным или замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из:

-C_1-3алкила и галогена;

D представляет собой -C(O)OH;

R₁ независимо представляет собой водород или метил, или две группы R₁ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу;

R₂ представляет собой метил или хлор;

Линкер представляет собой

, -O-C(O)-N(CH₃)-CH₂или -N(Me)-C(O)-CH₂-O-;

R₃ представляет собой CH₃, -(CH₂)₂-OH или NH₂;

A представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых может быть замещен независимо одной или двумя группами C_1-3 алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, где:

B представляет собой бензотриазолил, который может быть незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из:

-C_1-3алкила и/или -O-C_1-3алкила;

D представляет собой -C(O)OH;

R₁ представляет собой водород;

R₂ представляет собой метил или галоген;

Линкер представляет собой

, -O-C(O)-N(CH₃)-CH₂- или -N(CH₃)-C(O)-CH₂-O-;

R₃ представляет собой CH₃, -(CH₂)₂-OH или NH₂;

A представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил или фенил, каждый из которых может быть замещен независимо одной или двумя из групп -C_1-3 алкил, CN, галоген, -OH или -O-C_1-3 алкил;

или A представляет собой -C_1-5 алкил, который может быть замещен группой -OCH₃;

и, где A представляет собой фенил, он также может быть независимо замещен группами -O-CH(CH₃)-C(O)-OH- или NO₂;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение, которое представляет собой:

3-[3-({[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}метил)-4-хлорфенил]-3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-[4-хлор-3-({[(циклопентилокси)карбонил](метил)амино}метил)фенил]-3-(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-[3-({[(бутан-2-илокси)карбонил](метил)амино}метил)-4-хлорфенил]-3-(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-[3-({[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}метил)-4-метилфенил]-3-(7-метокси-1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-[4-хлор-3-({[(циклогексилокси)карбонил](метил)амино}метил)фенил]-3-(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-[3-({[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}метил)-4-хлорфенил]-3-(7-метокси-1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-{3-[(диметилкарбамоил)метокси]-4-метилфенил}-3-(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-3-(4-метил-3-{[метил(4-нитрофеноксикарбонил)амино]метил}фенил)пропанoвую кислоту;

3-[4-хлор-3-({[(циклопентилокси)карбонил](метил)амино}метил)фенил]-3-(7-метокси-1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-3-{3-[({[(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}(метил)амино)метил]-4-метилфенил}пропанoвую кислоту;

3-(3-{[N-(циклогексилметил)ацетамидо]метил}-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-{3-[(N-бензилацетамидо)метил]-4-метилфенил}-3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-3-[4-метил-3-({N-[(3-метилфенил)метил]ацетамидо}метил)фенил]пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-3-[3-({N-[(2,3-диметилфенил)метил]ацетамидо}метил)-4-метилфенил]пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-3-[3-({N-[(4-метоксифенил)метил]ацетамидо}метил)-4-метилфенил]пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-3-[3-({N-[(4-этилфенил)метил]ацетамидо}метил)-4-метилфенил]пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-3-[3-({N-[(4-этилциклогексил)метил]ацетамидо}метил)-4-метилфенил]пропанoвую кислоту;

3-(3-{[карбамоил(циклогексилметил)амино]метил}-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-[3-({карбамоил[(4-этилциклогексил)метил]амино}метил)-4-метилфенил]-3-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

3-(3-{[N-(циклогексилметил)ацетамидо]метил}-4-метилфенил)-3-(7-метокси-1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

2-{2-[({5-[2-карбокси-1-(1,4-диметил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)этил]-2-метилфенил}метил)карбамоил]фенокси}пропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((1-((4-этилциклогексил)метил)уреидо)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропанoвую кислоту;

(S)-3-(3-((1-(циклогептилметил)уреидо)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропанoвую кислоту;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((1-((4-этил-1-гидроксициклогексил)метил)уреидо)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропанoвую кислоту;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((1-((1-гидроксициклогептил)метил)уреидо)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропанoвую кислоту;

3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((N-((1-гидроксициклогексил)метил)ацетамидо)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропанoвую кислоту; или

3-(3-((N-(циклогептилметил)ацетамидо)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропанoвую кислоту;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

6. Способ лечения респираторных и не-респираторных заболеваний, включающих ХОБЛ, астму, фиброз, хроническую астму, острую астму, болезнь легких, вызванную воздействием факторов окружающей среды, острую легочную инфекцию, хроническую легочную инфекцию, дефицит альфа-1-антитрипсина, кистозный фиброз, аутоиммунные заболевания, диабетическую нефропатию, хроническую болезнь почек, вызванную сепсисом острую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность (AKI), болезнь почек или дисфункцию при трансплантации почек, легочную артериальную гипертензию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD), атаксию Фридрейха (FA), амиотрофический латеральный склероз (ALS), рассеянный склероз (МS), воспалительное заболевание кишечника, рак толстой кишки, неоваскулярную (сухую) AMD и неоваскулярную (влажную) AMD, повреждение глаз, эндотелиальную дистрофию роговицы Фукса (FECD), увеит или другие воспалительные заболевания глаз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), вызванное токсинами заболевание печени (например, вызванная ацетаминофеном болезнь печени), вирусный гепатит, цирроз печени, псориаз, дерматит/местные эффекты облучения, иммуносупрессию из-за радиационного облучения, преэклампсию и высотную болезнь, который включает введение нуждающемуся в этом человеку соединения по любому из пп. 1-5.

7. Способ по п. 6, в котором соединение вводят перорально.

8. Способ по п. 6, в котором соединение вводят внутривенно.

9. Способ по п. 6, в котором соединение вводят путем ингаляции.

10. Способ по п. 6, в котором заболевание представляет собой ХОБЛ.

11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 в получении лекарственного средства для лечения респираторных и не-респираторных заболеваний, включая ХОБЛ, астму, фиброз, хроническую астму, острую астму, болезнь легких, вызванную воздействием факторов окружающей среды, острую легочную инфекцию, хроническую легочную инфекцию, дефицит альфа-1-антитрипсина, кистозный фиброз, аутоиммунные заболевания, диабетическую нефропатию, хроническую болезнь почек, вызванную сепсисом острую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность (AKI), болезнь почек или дисфункцию при трансплантации почек, легочную артериальную гипертензию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD), атаксию Фридрейха (FA), амиотрофический латеральный склероз (ALS), рассеянный склероз (МS), воспалительное заболевание кишечника, рак толстой кишки, неоваскулярную (сухую) AMD и неоваскулярную (влажную) AMD, повреждение глаз, эндотелиальную дистрофию роговицы Фукса (FECD), увеит или другие воспалительные заболевания глаз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), вызванное токсинами заболевание печени (например, вызванная ацетаминофеном болезнь печени), вирусный гепатит, цирроз печени, псориаз, дерматит/местные эффекты облучения, иммуносупрессию из-за радиационного облучения, преэклампсию и высотную болезнь.

12. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 в получении лекарственного средства для лечения ХОБЛ.

13. Соединение по любому из пп. 1-5 для применения в терапии.