[go: up one dir, main page]

RU2018146479A - Комбинация, содержащая антагонист ep4 и ингибитор иммунных контрольных точек - Google Patents

Комбинация, содержащая антагонист ep4 и ингибитор иммунных контрольных точек Download PDF

Info

Publication number
RU2018146479A
RU2018146479A RU2018146479A RU2018146479A RU2018146479A RU 2018146479 A RU2018146479 A RU 2018146479A RU 2018146479 A RU2018146479 A RU 2018146479A RU 2018146479 A RU2018146479 A RU 2018146479A RU 2018146479 A RU2018146479 A RU 2018146479A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
halogen
heterocyclic ring
substituted
haloalkyl
Prior art date
Application number
RU2018146479A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2748731C2 (ru
RU2018146479A3 (ru
Inventor
Такао ЙОСИДА
Акико СОЯМА
Хироцугу ТАКАНО
Original Assignee
Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2018146479A publication Critical patent/RU2018146479A/ru
Publication of RU2018146479A3 publication Critical patent/RU2018146479A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2748731C2 publication Critical patent/RU2748731C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (366)

1. Лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения, представленного формулой (I), его соли, его N-оксида, его сольвата или их пролекарства, и ингибитора иммунных контрольных точек,
[Формула 1]
Figure 00000001
(где R1 представляет собой COOR8, тетразол, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 или гидроксамовую кислоту,
где R8 представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и
R8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),
L1 представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,
R2 представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO2(C1-4 алкил), -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NR17R17, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и
(C1-4 алкил)2 в R2 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
X1 представляет собой CR6 или атом азота, где R6 представляет собой атом водорода или R2,
X2 представляет собой CR7 или атом азота, где R7 представляет собой атом водорода, R2, или -L3-R9, где L3 представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R9 представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
L2 представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- или -SO2NH-,
R3 представляет собой C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,
X3 представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR10, где R10 представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO2(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,
кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,
[Формула 2]
Figure 00000002
представляет собой простую связь или двойную связь,
R5 представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,
R11 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R13, где, когда существует множество R13, множество R13, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R13 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR20R21, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,
где R20 и R21 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,
R12 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,
R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R19, где, когда существует множество R19, множество R19, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R19 представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
где (C1-4 алкил)2 в R19 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
R15 представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,
R16 представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,
каждый R17 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и
R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO2-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)2N-,
где (C1-4 алкил)2 в R18 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
m представляет собой целое число от 1 до 4,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
p представляет собой целое число от 0 до 2,
q представляет собой целое число от 0 до 6,
r представляет собой целое число от 0 до 6,
s представляет собой целое число от 0 до 4,
t представляет собой целое число от 0 до 2, и
R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более).
2. Лекарственное средство по п. 1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-1),
[Формула 3]
Figure 00000003
(где na представляет собой целое число 0 или 1, qa представляет собой целое число от 0 до 3, ra представляет собой целое число от 0 до 4, X3a представляет собой метилен или атом кислорода, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в п. 1.)
3. Лекарственное средство по п. 1 или 2, где s представляет собой целое число от 1 до 4, и по меньшей мере один R5 представляет собой -CONHR11.
4. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, где L2 представляет собой -NHCO- или -CONH-.
5. Лекарственное средство по любому из пп. 1-4, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-2),
[Формула 4]
Figure 00000004
(где R2a представляет собой галоген, R6a представляет собой атом водорода или галоген, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в п.1 и п.2.)
6. Лекарственное средство по п.1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой
(1) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(2) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(циклопропилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(3) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(4) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метил-2-пропанил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(5) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-метокси-2-пропанил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(6) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(7) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(8) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(9) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопентилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(10) 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-бутанилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]-4-цианофенил}бутановую кислоту,
(11) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(12) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(цис-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(13) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пиридин-2-ил-карбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(14) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(15) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклобутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(16) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-метил-2-пропанил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(17) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(18) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(19) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-этоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(20) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(21) 4-[4-циано-2-({[(1R,2R)-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(22) 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(23) 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(24) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(25) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-фтор-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(26) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(27) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(28) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(29) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(30) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-метокси-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(31) 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(метилкарбамоил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(32) 4-{4-циано-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(33) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-3',3'-диметил-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, или
(34) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту.
7. Лекарственное средство по п. 1 или 2, где s представляет собой целое число от 1 до 4, и по меньшей мере один R5 представляет собой C4-10 углеродное кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R18 или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными.
8. Лекарственное средство по п. 7, где L2 представляет собой -NHCO- или -CONH-.
9. Лекарственное средство по любому из пп. 1, 2, 7 и 8, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-3),
[Формула 5]
Figure 00000005
(где R5a представляет собой C4-10 углеродное кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R18 или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в п.1, п. 2, и п. 5.)
10. Лекарственное средство по п.1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой
(1) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(3) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(4) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(5) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-1-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(6) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(7) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(8) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1-пирролидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(9) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метокси-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(10) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-пиразол-1-ил)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(11) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(12) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(13) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,
(14) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(15) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(16) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(17) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(18) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,
(19) 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(3-пиридинил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, или
(20) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(3-пиридинил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту.
11. Лекарственное средство, содержащее комбинацию 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.
12. Лекарственное средство, содержащее комбинацию 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.
13. Лекарственное средство по любому из пп.1-12, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранной из группы, состоящей из CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, аргиназы I, TIGIT и CD115.
14. Лекарственное средство по любому из пп. 1-13, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-PD-1 антитело.
15. Лекарственное средство по любому из пп. 1-13, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-CTLA-4 антитело.
16. Лекарственное средство по любому из пп.1-15 для лечения рака.
17. Лекарственное средство по п. 16, где рак представляет собой рак желудка, колоректальный рак, рак легкого, рак почки или злокачественную меланому.
18. Терапевтическое средство против рака, включающее комбинацию соединения, представленного формулой (I)
[Формула 1]
Figure 00000001
(где R1 представляет собой COOR8, тетразол, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 или гидроксамовую кислоту,
где R8 представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и
R8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),
L1 представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,
R2 представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO2(C1-4 алкил), -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NR17R17, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и
(C1-4 алкил)2 в R2 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
X1 представляет собой CR6 или атом азота, где R6 представляет собой атом водорода или R2,
X2 представляет собой CR7 или атом азота, где R7 представляет собой атом водорода, R2, или -L3-R9, где L3 представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R9 представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
L2 представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- или -SO2NH-,
R3 представляет собой C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,
X3 представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR10, где R10 представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO2(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,
кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,
[Формула 2]
Figure 00000002
представляет собой простую связь или двойную связь,
R5 представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,
R11 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R13, где, когда существует множество R13, множество R13, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R13 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR20R21, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,
где R20 и R21 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,
R12 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,
R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R19, где, когда существует множество R19, множество R19, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R19 представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
где (C1-4 алкил)2 в R19 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
R15 представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,
R16 представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,
каждый R17 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и
R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO2-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)2N-,
где (C1-4 алкил)2 в R18 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
m представляет собой целое число от 1 до 4,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
p представляет собой целое число от 0 до 2,
q представляет собой целое число от 0 до 6,
r представляет собой целое число от 0 до 6,
s представляет собой целое число от 0 до 4,
t представляет собой целое число от 0 до 2, и
R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более),
его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.
19. Способ лечения рака, отличающийся тем, что осуществляют введение эффективных количеств соединения, представленного формулой (I)
[Формула 1]
Figure 00000001
(где R1 представляет собой COOR8, тетразол, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 или гидроксамовую кислоту,
где R8 представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и
R8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),
L1 представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,
R2 представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO2(C1-4 алкил), -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NR17R17, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и
(C1-4 алкил)2 в R2 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
X1 представляет собой CR6 или атом азота, где R6 представляет собой атом водорода или R2,
X2 представляет собой CR7 или атом азота, где R7 представляет собой атом водорода, R2, или -L3-R9, где L3 представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R9 представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
L2 представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- или -SO2NH-,
R3 представляет собой C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,
X3 представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR10, где R10 представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO2(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,
кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,
[Формула 2]
Figure 00000002
представляет собой простую связь или двойную связь,
R5 представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,
R11 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R13, где, когда существует множество R13, множество R13, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R13 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR20R21, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,
где R20 и R21 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,
R12 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,
R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R19, где, когда существует множество R19, множество R19, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R19 представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
где (C1-4 алкил)2 в R19 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
R15 представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,
R16 представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,
каждый R17 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и
R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO2-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)2N-,
где (C1-4 алкил)2 в R18 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
m представляет собой целое число от 1 до 4,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
p представляет собой целое число от 0 до 2,
q представляет собой целое число от 0 до 6,
r представляет собой целое число от 0 до 6,
s представляет собой целое число от 0 до 4,
t представляет собой целое число от 0 до 2, и
R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более),
его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек млекопитающему.
20. Комбинация соединения, представленного формулой (I)
[Формула 1]
Figure 00000001
(где R1 представляет собой COOR8, тетразол, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 или гидроксамовую кислоту,
где R8 представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и
R8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),
L1 представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,
R2 представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO2(C1-4 алкил), -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NR17R17, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и
(C1-4 алкил)2 в R2 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
X1 представляет собой CR6 или атом азота, где R6 представляет собой атом водорода или R2,
X2 представляет собой CR7 или атом азота, где R7 представляет собой атом водорода, R2, или -L3-R9, где L3 представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R9 представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
L2 представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- или -SO2NH-,
R3 представляет собой C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,
X3 представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR10, где R10 представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO2(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,
кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,
[Формула 2]
Figure 00000002
представляет собой простую связь или двойную связь,
R5 представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,
R11 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R13, где, когда существует множество R13, множество R13, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R13 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR20R21, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,
где R20 и R21 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,
R12 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,
R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R19, где, когда существует множество R19, множество R19, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R19 представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
где (C1-4 алкил)2 в R19 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
R15 представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,
R16 представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,
каждый R17 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и
R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO2-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)2N-,
где (C1-4 алкил)2 в R18 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
m представляет собой целое число от 1 до 4,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
p представляет собой целое число от 0 до 2,
q представляет собой целое число от 0 до 6,
r представляет собой целое число от 0 до 6,
s представляет собой целое число от 0 до 4,
t представляет собой целое число от 0 до 2, и
R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более),
его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек для лечения рака.
21. Применение комбинации соединения, представленного формулой (I)
[Формула 1]
Figure 00000001
(где R1 представляет собой COOR8, тетразол, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 или гидроксамовую кислоту,
где R8 представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и
R8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),
L1 представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,
R2 представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO2(C1-4 алкил), -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NR17R17, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и
(C1-4 алкил)2 в R2 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
X1 представляет собой CR6 или атом азота, где R6 представляет собой атом водорода или R2,
X2 представляет собой CR7 или атом азота, где R7 представляет собой атом водорода, R2, или -L3-R9, где L3 представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R9 представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
L2 представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- или -SO2NH-,
R3 представляет собой C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,
X3 представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR10, где R10 представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO2(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,
кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,
[Формула 2]
Figure 00000002
представляет собой простую связь или двойную связь,
R5 представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,
R11 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R13, где, когда существует множество R13, множество R13, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R13 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR20R21, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,
где R20 и R21 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,
R12 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,
R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R19, где, когда существует множество R19, множество R19, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R19 представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
где (C1-4 алкил)2 в R19 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
R15 представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,
R16 представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,
каждый R17 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и
R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO2-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)2N-,
где (C1-4 алкил)2 в R18 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
m представляет собой целое число от 1 до 4,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
p представляет собой целое число от 0 до 2,
q представляет собой целое число от 0 до 6,
r представляет собой целое число от 0 до 6,
s представляет собой целое число от 0 до 4,
t представляет собой целое число от 0 до 2, и
R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более),
его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек для получения терапевтического средства против рака.
22. Лекарственное средство для лечения рака, отличающееся тем, что вводят комбинацию соединения, представленного формулой (I) по п. 1, его соли, его N-оксида, его сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.
23. Терапевтическое средство против рака, содержащее соединение, представленное формулой (I)
[Формула 1]
Figure 00000001
(где R1 представляет собой COOR8, тетразол, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 или гидроксамовую кислоту,
где R8 представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и
R8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),
L1 представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,
R2 представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO2(C1-4 алкил), -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NR17R17, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и
(C1-4 алкил)2 в R2 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
X1 представляет собой CR6 или атом азота, где R6 представляет собой атом водорода или R2,
X2 представляет собой CR7 или атом азота, где R7 представляет собой атом водорода, R2, или -L3-R9, где L3 представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R9 представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
L2 представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- или -SO2NH-,
R3 представляет собой C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,
X3 представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR10, где R10 представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO2(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,
кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,
[Формула 2]
Figure 00000002
представляет собой простую связь или двойную связь,
R5 представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,
R11 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R13, где, когда существует множество R13, множество R13, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R13 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR20R21, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,
где R20 и R21 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,
R12 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,
R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R19, где, когда существует множество R19, множество R19, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R19 представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
где (C1-4 алкил)2 в R19 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
R15 представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,
R16 представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,
каждый R17 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и
R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO2-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)2N-,
где (C1-4 алкил)2 в R18 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
m представляет собой целое число от 1 до 4,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
p представляет собой целое число от 0 до 2,
q представляет собой целое число от 0 до 6,
r представляет собой целое число от 0 до 6,
s представляет собой целое число от 0 до 4,
t представляет собой целое число от 0 до 2, и
R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более),
его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство в качестве активного ингредиента, отличающееся тем, что осуществляют введение в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек.
24. Терапевтическое средство против рака, содержащее ингибитор иммунных контрольных точек в качестве активного ингредиента, отличающееся тем, что его вводят в комбинации с соединением, представленным формулой (I)
[Формула 1]
Figure 00000001
(где R1 представляет собой COOR8, тетразол, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 или гидроксамовую кислоту,
где R8 представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и
R8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),
L1 представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,
R2 представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO2(C1-4 алкил), -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NR17R17, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и
(C1-4 алкил)2 в R2 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
X1 представляет собой CR6 или атом азота, где R6 представляет собой атом водорода или R2,
X2 представляет собой CR7 или атом азота, где R7 представляет собой атом водорода, R2, или -L3-R9, где L3 представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R9 представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
L2 представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- или -SO2NH-,
R3 представляет собой C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,
X3 представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR10, где R10 представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO2(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,
кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,
[Формула 2]
Figure 00000002
представляет собой простую связь или двойную связь,
R5 представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R18, где, когда существует множество R18, множество R18, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,
R11 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R13, где, когда существует множество R13, множество R13, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R13 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR20R21, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,
где R20 и R21 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,
R12 представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,
R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R19, где, когда существует множество R19, множество R19, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и
R19 представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
где (C1-4 алкил)2 в R19 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
R15 представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,
R16 представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,
каждый R17 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и
R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO2-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)2N-,
где (C1-4 алкил)2 в R18 представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,
m представляет собой целое число от 1 до 4,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
p представляет собой целое число от 0 до 2,
q представляет собой целое число от 0 до 6,
r представляет собой целое число от 0 до 6,
s представляет собой целое число от 0 до 4,
t представляет собой целое число от 0 до 2, и
R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более),
его солью, его N-оксидом, его сольватом или их пролекарством.
RU2018146479A 2016-07-07 2017-07-06 Комбинация, содержащая антагонист ep4 и ингибитор иммунных контрольных точек RU2748731C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662359504P 2016-07-07 2016-07-07
US62/359,504 2016-07-07
PCT/JP2017/024753 WO2018008711A1 (ja) 2016-07-07 2017-07-06 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018146479A true RU2018146479A (ru) 2020-08-07
RU2018146479A3 RU2018146479A3 (ru) 2020-11-23
RU2748731C2 RU2748731C2 (ru) 2021-05-31

Family

ID=60912958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018146479A RU2748731C2 (ru) 2016-07-07 2017-07-06 Комбинация, содержащая антагонист ep4 и ингибитор иммунных контрольных точек

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11065226B2 (ru)
EP (1) EP3482760B1 (ru)
JP (2) JP6323629B1 (ru)
KR (1) KR102473601B1 (ru)
CN (1) CN109475520B (ru)
AU (1) AU2017292522B2 (ru)
CA (1) CA3029611A1 (ru)
DK (1) DK3482760T3 (ru)
ES (1) ES2900306T3 (ru)
HU (1) HUE057799T2 (ru)
IL (1) IL264063B (ru)
MX (1) MX385428B (ru)
MY (1) MY197673A (ru)
PH (1) PH12019500002B1 (ru)
PL (1) PL3482760T3 (ru)
PT (1) PT3482760T (ru)
RU (1) RU2748731C2 (ru)
SG (1) SG11201811591UA (ru)
TW (2) TWI805255B (ru)
WO (1) WO2018008711A1 (ru)
ZA (1) ZA201900060B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3255624B2 (ja) 1998-07-03 2002-02-12 日本電信電話株式会社 コネクタプラグおよび光コネクタ
HUE052969T2 (hu) * 2015-01-09 2021-05-28 Ono Pharmaceutical Co Triciklusos spiro vegyület
JP7264060B2 (ja) * 2017-04-18 2023-04-25 テンペスト セラピューティクス，インク． 二環式化合物および癌の処置におけるそれらの使用
JP7159007B2 (ja) 2017-11-01 2022-10-24 小野薬品工業株式会社 脳腫瘍の治療のための医薬
CA3090485C (en) * 2018-02-05 2024-01-16 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heterobicyclic carboxylic acids for treating cancer or inflammatory diseases
CN110156674A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
US10973834B2 (en) * 2018-04-16 2021-04-13 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 inhibitors and use thereof
JP7361713B2 (ja) 2018-04-17 2023-10-16 テンペスト セラピューティクス，インク． 二環式カルボキサミドおよびその使用方法
WO2020014465A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP3722319A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-14 Rottapharm Biotech S.r.l. Pharmaceutical combination of an ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitors for the treatment of tumours
WO2020242773A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Clear Creek Bio, Inc. Methods of promoting differentiation of myeloid-derived suppressor cells using inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase
CN110386941A (zh) * 2019-08-15 2019-10-29 上海邦耀生物科技有限公司 Ep4受体拮抗剂和pd-1抑制剂联合用于癌症的治疗
IL294196A (en) * 2019-12-25 2022-08-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Antitumor drug for use in combination with immune checkpoint inhibitor
EP4117665A4 (en) * 2020-03-10 2024-04-17 Emory University METHODS OF TREATING CANCER WITH CHECKPOINT INHIBITORS IN COMBINATION WITH PURINE-CLIPPING ENZYMES
EP4245301A4 (en) * 2020-11-13 2024-08-21 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. TREATMENT OF CANCER BY COMBINED USE OF AN EP4 ANTAGONIST AND AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
CN114790186A (zh) * 2021-01-25 2022-07-26 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为ep4拮抗剂的稠环化合物及其制备方法和用途
CN117377656A (zh) * 2021-05-28 2024-01-09 南京明德新药研发有限公司 苯并螺杂环衍生物及其应用
US20250002448A1 (en) * 2021-09-21 2025-01-02 Merck Sharp & Dohme Llc Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2023198060A1 (zh) * 2022-04-12 2023-10-19 正大天晴药业集团股份有限公司 蛋白酶体抑制剂与抗pd-1抗体的药物组合

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1071648A2 (en) 1998-03-13 2001-01-31 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6211197B1 (en) 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
EP1312601A4 (en) 2000-08-22 2005-09-21 Ono Pharmaceutical Co CARBOXYLENE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE
US7491748B2 (en) 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
CN101622230B (zh) 2007-02-26 2012-08-22 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吲哚和二氢吲哚环丙基酰胺衍生物
US20150004175A1 (en) 2011-12-13 2015-01-01 Yale University Compositions and Methods for Reducing CTL Exhaustion
CN106572993B (zh) * 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
HUE052969T2 (hu) * 2015-01-09 2021-05-28 Ono Pharmaceutical Co Triciklusos spiro vegyület

Also Published As

Publication number Publication date
EP3482760B1 (en) 2021-11-10
IL264063A (en) 2019-01-31
US11065226B2 (en) 2021-07-20
US20190255013A1 (en) 2019-08-22
NZ749540A (en) 2024-09-27
DK3482760T3 (da) 2022-01-03
JP2018100297A (ja) 2018-06-28
RU2748731C2 (ru) 2021-05-31
IL264063B (en) 2022-02-01
PH12019500002B1 (en) 2024-06-28
KR20190026736A (ko) 2019-03-13
AU2017292522A1 (en) 2019-01-17
BR112019000243A2 (pt) 2019-04-16
PH12019500002A1 (en) 2019-10-21
CA3029611A1 (en) 2018-01-11
HUE057799T2 (hu) 2022-06-28
RU2018146479A3 (ru) 2020-11-23
CN109475520B (zh) 2021-05-14
PL3482760T3 (pl) 2022-02-07
TW202224675A (zh) 2022-07-01
WO2018008711A1 (ja) 2018-01-11
PT3482760T (pt) 2021-12-15
KR102473601B1 (ko) 2022-12-01
EP3482760A4 (en) 2019-07-10
SG11201811591UA (en) 2019-01-30
JP7020218B2 (ja) 2022-02-16
MX385428B (es) 2025-03-04
MX2018015567A (es) 2019-06-06
TW201806593A (zh) 2018-03-01
JPWO2018008711A1 (ja) 2018-07-05
EP3482760A1 (en) 2019-05-15
AU2017292522A9 (en) 2019-01-31
JP6323629B1 (ja) 2018-05-16
TWI805255B (zh) 2023-06-11
MY197673A (en) 2023-07-03
ZA201900060B (en) 2019-09-25
CN109475520A (zh) 2019-03-15
ES2900306T3 (es) 2022-03-16
TWI795362B (zh) 2023-03-11
AU2017292522B2 (en) 2022-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018146479A (ru) Комбинация, содержащая антагонист ep4 и ингибитор иммунных контрольных точек
JP2018100297A5 (ru)
RU2017124136A (ru) Трициклическое спиро-соединение
US20220389013A1 (en) Pyridopyrimidinone compounds and applications thereof
Wang et al. Inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) attachment. 5. An evolution from indole to azaindoles leading to the discovery of 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4, 7-dimethoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-3-yl) ethane-1, 2-dione (BMS-488043), a drug candidate that demonstrates antiviral activity in HIV-1-infected subjects
JP2018080173A5 (ru)
ES2974541T3 (es) Derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
JP2019528280A (ja) Ｈｉｖウイルス感染症の予防的または治療的処置に有用な治療用化合物
TR201802093T4 (tr) Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu.
SI3022192T1 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as inhibitors of complementary factor B
JP2014518882A5 (ru)
CN114026072A (zh) 治疗特发性肺纤维化的方法
US20170190675A1 (en) Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use
JP2017522273A5 (ru)
JP2014508804A5 (ru)
AU2011240003A1 (en) Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations
RU2018102087A (ru) Производное 1,4-дизамещенного имидазола
WO2017123568A2 (en) Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders
RU2015103151A (ru) Усилитель противоопухолевого эффекта, содержащий имидазооксазиновое соединение
RU2013136895A (ru) Новое бициклическое соединение или его соль
JP2018087189A5 (ru)
TW201625256A (zh) 泛素活化酶抑制劑及化療劑之投藥
EP2586441A1 (en) Combination of egcg or methylated egcg and a pde inhibitor
JP2019509316A (ja) ヒトライノウイルスの阻害剤としてのアルキニルヌクレオシド類似体
Yue et al. Riccardin D-26, a synthesized macrocyclic bisbibenzyl compound, inhibits human oral squamous carcinoma cells KB and KB/VCR: In vitro and in vivo studies